LU85272A1 - Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von loesung und spray - Google Patents

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Description

D.52 225
8' C Ο 1 ftiRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
3 t,....../ £ du 2.8.....ίΠ3Χs.....1984.............. Monsieur le Ministre , de l’Économie et des Classes Moyennes itre délivré......................................... Service de la Propriété Intellectuelle
©g/ LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
La société dite: BAYER Aktiengesellschaft, . ^
Bayerwerk, D-5o9o LEVEPKUSEIi, République Fédérale d'Allemagne, représentée par Monsieur Jacques de ’éuysar, agissant en ^2) oualité de mandataire .....„.R.,..,,.,....,.........................................................................................................................._....._.......... .......................................................... ,, , ............................................
déposent) ce vingt-huit mars 19oo guatre-vinat cruatre ............ (3) à.....!:*?...................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d'un brevet d’invention concernant : ......"Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung in_________ (4)
Form von Lösung und Spray".
2. la délégation de pouvoir, datée de l-SVerkusen....................... le 15 mars 19 S 4............
3. la description en langue................... ........ de l’invention en deux exemplaires; 4.......././................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le............2 S....mars 1984 déelare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur® est (sont) : ......-Karlheinz ADAMS, Kaferkamp 6, D-5ooo KÖLK 8o#.....République............ (5) ..........Fédérale d* Allemagne revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (ces) demande® de (6).........brevet........................................................déposée® en (7)... Allemagne. Fédérale.............................................
le...........acLjmass.....19S..3......ÎKq.»..........E.....33....!1.....7qcu4}............................................................................................................ (8) au nom de la .......................................................... ..................................................................................................... ... (9) éIit(élièênt)'poür lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg.................. ............
. “ ..................35 boulevaré Royal............................................................... .............................................................................(îo) sollicitent) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les Π· annexes ^usmeniionnékes, ~ avjïc ajournement de cette délivrance à R .......... ...........................mois. (11) f \.......T ' ^ \ / ............w..........··-·' -/ " .J'-' II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : 'S j
/ç·^ \T
/ 5- x Pr. le Ministre w I ^ ''f"'-"- | g 15 heures I I v·"’ ’ τ |e l’Économie et 'des Classes Moyennes.
\ £ -Ί if rÎ d.
\% JJ
h ' ' ' \*r ,
BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄT
der Patent/Gbm. - Anmeldung IN : DER BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Vom: 30. MÄRZ 1983_
PATENTANMELDUNG
in
Luxemburg
Anmelder: BAYER Aktiengesellschaft
Betr.: "Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung in
Form von Lösung und Spray".
« t - 1 - <
Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung in Form von Lösung und Spray
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Formulierungen des bekannten antimykotischen Bifonazols der Formel
Q-O^-O
N
ü 5 die eine Depot-Wirkung und eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aufweisen und dadurch eine Kurzzeittherapie ermöglichen.
Für die Behandlung von Mykosen beim Menschen, vor al-lern der Mykosen der Haut sind bereits Zubereitungen ; IO von antimykotischen Derivaten bekannt geworden. Mit diesen Zubereitungen wurden für eine vollständige Sanierung > 21 Tage Therapiezeit benötigt.
Um zu einer Verkürzung der Therapiedauer zu kommen, benötigt man, besonders zur Eliminierung der Keime, bzw.
Le A 22 265-Ausland ί 4 i % - 2 - k « um eine mykologische Sanierung zu erzielen, eine gewisse Depot-Wirkung und eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Dafür sind die bekannten Formulierungen nur begrenzt geeignet, weil sich von dem vorhandenen Wirk-5 stoffangebot nur ein kleiner Anteil im Flüssigvolumen am Ort der Infektion löst. Wenn man nun ohne weitere Erhöhung der Wirkstoffkonzentration eine Verkürzung der Theraphiedauer, z.B. auf einige Tage bei täglich einmaliger Applikation, erreichen will, muß man für eine 10 optimale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Sorge tragen.
Es wurde nun gefunden, daß solche Formulierungen des Bifonazols, die 10-60 % Spreitmittel und 20-80 % Lösungsmittel sowie übliche Formulierungshilfstoffe enthalten, eine optimale Freisetzung des Wirkstoffes und damit eine 15 auf einige Tage verkürzte Therapiedauer durch das Erreichen von hohen Konzentrationen des Wirkstoffes ermöglichen. Dieser Effekt wird dadurch erreicht, daß die Wirkung des in den Formulierungen enthaltenen Bifonazols durch Spreitmittel und Lösungsmittel erhöht wird und 20 dadurch die Wirkstoff-Freisetzung bis ins Zehnfache gesteigert werden kann. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen stellen somit ein neues Applikationsprinzip von Bifonazol zur dermalen Behandlung von Mykosen dar.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können sowohl 25 Lösungen als auch Sprays sein. Sie werden hergestellt, indem man
Le A 22 265 « « - 3 - * f in an sich bekannter Weise entweder (a) das Carbinol der Formel X—^CH ^
OH
mit Thionyl-bis-imidazol gegebenenfalls in Gegen-5 wart eines Verdünnungsmittels, umsetzt oder (b) das Halogen-methan -der Formel O-ο- -h Ό
Hai entweder 1) mit Imidazol gegebenenfalls in Gegenwart eines 10 Säurebindemittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder 2) mit Silber- oder Alkalisalzen des Imidazols, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnugsmittels umsetzt, oder 15 3) mit Trimethylsilylimidazols der Formel
Le A 22 265 t 4 .
- 4 - ?i(CH3>3
N
π
ü-N
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, und das dabei erhaltene Azolyl-(1)-methan gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren 5 umsetzt, das dabei erhaltene Produkt mit 10 - 60 % Spreitmittel und 20 - 80 % Lösungsmittel vermischt und die so erhaltene Lösung gegebenenfalls mit einem Treibmittel vermischt.
10 Bifonazol ist in den erfipdungsgemäßen Mitteln in Mengen von 0,05 - 1,5 %, vorzugsweise 1 %, vorhanden.
Unter Spreitmitteln werden ölige Flüssigkeiten verstanden, die sich auf der Haut besonders gut verteilen. (R. Keymer, Pharm. Ind. 32 (1970), S. 77 - S. 81). 15 Für die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich als Spreitmittel insbesondere folgende Verbindungen:
Silikonöle verschiedener Viskosität.
*
Fettsäureester, wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, 20 Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen C^g-C^g, Iso-propylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäure-
Le Ά 22 265 - 5 - « ester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12""C18' Isopropylstearat, ölsäureoleylester, öl-säuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Enten-5 bürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediiso-propylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cg—2 oder anderen speziell ausgewählten 10 natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl, auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monoglyceride der Cq/C^q-Fettsäuren u.a.
Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, Cetylstearyl-15 Alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren, wie z.B. ölsäure.
Besonders gut geeignete spreitende öle sind die folgenden: Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen 20 der Kettenlänge C12-C18' wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Silikonöle, Isopropylmyristat-Isopropylpalmitat-Isopropylstearat-Gemisch und Kokosfettsäureisopropylester.
Als Lösungsmittel kommen Alkanole, wie Ethanol und Iso-25 propylalkohol, Methyl-Cellosolve, Cellosolve, Ester,
Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Le A 22 265 * - 6 - i
Tetrahydrofuran, Cyclohexanon, etc. in Betracht.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen können ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden.
Als Formulierungshilfsstoffe kommen in Frage: 5 a) Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z.B.
1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate , Mono/Dialkylpolyglykoletherortho-phosphorsäureester-Monoethanolaminsalz; 2. kationaktive, wie Cetyltrimethylammoniumchlorid; 10 3. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-ß-ininodi- propionat oder Lecithin; 4. nicht ionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Glycerin-15 monostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkyl phenolpolyglykolether .
b) Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigen
Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaues, wie
Antioxydantien, z.B. Tocopherole, Butylhydroxy-20 anisol.
Le A 22 265 » - 7 - i
Wirksamkeits-Testung der erfindungsgemäßen Mittel am Trichophyton-infizierten Meerschweinchen.
Als Testmodell zur vergleichenden Wirksamkeitsprüfung der erfindungsgemäßen Mittel verwendeten wir Trichophyton 5 infizierte Pirbright-white-Meerschweinchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 600 g. Die Tiere wurden auf dem Rücken mit einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, daß ca. 1/10 mm lange Haarstümpfe stehen blieben.
10 Die Infektion mit Trichophyton mentagrophytes erfolgte durch leichtes Verreiben einer 24 Stunden in Sabouroud-Nährlösung angekeimten Sporensuspension des Erregers auf einer ca. 2 x 2 cm großen Fläche des geschorenen Rückens der Tiere. Aufgetragen wurden pro Tier 0,5 ml 15 Keimsuspension, die 1-3x10^ infektiöse Pilzpartikel enthielten.
Bei diesem Infektionsmodus zeigen sich 2-3 Tage post infectionem die ersten Symptome der Dermatophytose als Rötung und Schuppung der Haut. Bei unbehandelten 20 Tieren ist ca. 14 Tage p.i. die Dermatophytose maximal ausgeprägt. Flächiger Haarausfall und blutige Integument-Defekte innerhalb einer entzündlich veränderten, schuppigen Randzone.
Die zu prüfenden Formulierungen wurden 1-mal, am 2.
25 Tag post infektionem, lokal auf die gerötete Infektionsstelle der Tiere appliziert. Es wurden jeweils 0,5 ml
Le A 22 265 » - 8 - der Formulierungen = 5 mg Wirkstoff (1 %ige Formulierung) aufgetragen. Die Bewertung des Infektionsablaufs erfolgte täglich bis zum 20 Tag p.i.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Formulie-5 rungen eine sehr gute Wirkung.
Verwendet man zum Vergleich solche Formulierungen, die neben Bifonazol weder Spreitmittel noch Lösungsmittel enthalten, so erzielt man nur eine schwache Wirkung.
In den nachstehenden Beispielen sind Rezepturen für 10 erfindungsgemäße Mittel angegeben. Die einzelnen
Komponenten werden bei Zimmertemperatur miteinander vermischt und gehen dabei in Lösung.
Le A 22 265 - 9 - , »
Herstellung des Wirkstoffs Bifonazol
Q-Q-çn-Q
N
Q
Verfahrensvariante (a) 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol werden in 150 ml Acetonitril 5 gelöst und bei 10°C mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt.
Zu der so erhaltenen Lösung von Thionyl-bis-imidazol gibt man 13g (0,05 Mol) Diphenyl-phenyl-carbinol. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Der Rück-stand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und durch Filtration von unlöslichen, harzigen Bestandteilen befreit. Das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Man erhält 8,7 g (56 % der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(1)-phenyl-methan (Bifonazol) vom Schmelzpunkt 142°c.
Le A 22 265 » λ
4 I
- 10 -I
Ausgangsprodukt οο^-ο ΟΗ 38,8 g (0,15 Mol) 4-Phenyl-benzophenon werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 3 g (0,075 Mol) Natriumborhydrid 5 versetzt. Nach 15-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das erkaltete Reaktionsgemisch mit schwach salzsaurem Wasser hydrolysiert. Der dabei entstehende Feststoff wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.
Man erhält 36 g (89 % der Theorie) Diphenyl-phenyl-carbi-10 nol vom Schmelzpunkt 72-73°C.
Verfahrensvariante (b/3.) 167 g (0,6 Mol) Diphenyl-phenyl-chlor-methan und 92 g (0,66 Mol) Trimethylsilylimidazol, gelöst in 500 ml Acetonitril, werden 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
15 Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand durch Umkristallisation aus Essigester gereinigt. Man erhält 97 g (52 % der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(1)-phenyl-methan (Bifonazol) vom Schmelzpunkt 142°C.
*
Le A 22 265 4 î - 11 - « ♦ *
Beispiel 1
Bifonazol 1,0 g > v Isopropylmyristat 52,6 g
Ethanol 30,0 g c 100 ml = -qT-Z— 5 83,6g
Wirkung im Meerschweinchen Test: sehr gute Wirkung
Beispiel 2
Bifonazol 0,5 - 1,5 g
Isopropylmyristat 10 - 60 g 10 Ethanol 20 - 80 g
Wirkung im Meerschweinchen-Test: sehr gute Wirkung.
Sprays
Die gemäß Beispiel 1 und 2 hergestellten Bifonazol-lösungen können auch zu Sprays verarbeitet werden. Zu 15 diesem Zweck vermischt man z.B. 60 - 90 % Lösung mit 20 - 40 % der gebräuchlichen Treibmittel, z.B.
N20, C02, Propan, Butan, Halogenkohlenwasserstoff usw..
«
Le A 22 265

Claims (6)

1. Antimykotische Mittel mit höherer Freisetzung der Wirkstoffe, enthaltend Bifonazol und übliche Formulierungshilf sstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß 5 sie 10 - 60 % Spreitmittel und 20 - 80 % Lösungs mittel enthalten.
2. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Bifonazol in Mengen von 0,05 - 1,5 %, vorzugsweise von 1 %, enthalten.
3. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß es eine Lösung ist.
4. Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Spray ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen des
15 Bifonazols, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder (a) das Carbinol der Formel * ~ch~ OH mit Thionyl-bis-imidazol gegebenenfalls in 20 Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder Le A 22 265 * - 13 - -........... (b) das Halogen-raethan der Formel Ö-Q-?h-Ö • ._ ! · Hai .— entweder 1. mit Imidazol gegebenenfalls in Gegenwart eines 5 Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegen- ‘ wart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder ......2) mit Silber- oder Alkalisalzen des Imidazols, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder 10 3) mit Trimethylsilylimidazol der Formel Si{CHg)s / N I 1 -N • gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs mittels, umsetzt, und das dabei erhaltene 4 Azolyl-(1)-methan gegebenenfalls mit physio- 15 logisch verträglichen Säuren umsetzt, das dabei erhaltene Produkt mit 10-60 % Spreitmittel und 20-80 % Lösungsmittel vermischt und die so erhaltene Lösung gegebenenfalls mit einem Treibmittel vermischt. Le A 22 265
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