LU85272A1 - ANTIMYCOTIC AGENTS WITH HIGH ACTIVE SUBSTANCE RELEASE IN THE FORM OF SOLUTION AND SPRAY - Google Patents
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Description
D.52 225D.52 225
8' C Ο 1 ftiRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG8 'C Ο 1 ftiRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
3 t,....../ £ du 2.8.....ίΠ3Χs.....1984.............. Monsieur le Ministre , de l’Économie et des Classes Moyennes itre délivré......................................... Service de la Propriété Intellectuelle3 t, ...... / £ du 2.8 ..... ίΠ3Χs ..... 1984 .............. Monsieur le Ministre, de l'Économie et des Classes Moyennes itre délivré ......................................... Service de la Propriété Intellectuelle
©g/ LUXEMBOURG© g / LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. RequêteDemande de Brevet d’invention I. Requête
La société dite: BAYER Aktiengesellschaft, . ^La société dite: BAYER Aktiengesellschaft,. ^
Bayerwerk, D-5o9o LEVEPKUSEIi, République Fédérale d'Allemagne, représentée par Monsieur Jacques de ’éuysar, agissant en ^2) oualité de mandataire .....„.R.,..,,.,....,.........................................................................................................................._....._.......... .......................................................... ,, , ............................................Bayerwerk, D-5o9o LEVEPKUSEIi, République Fédérale d'Allemagne, représentée par Monsieur Jacques de 'éuysar, agissant en ^ 2) oualité de mandataire ..... „. R., .. ,,., ...., .................................................. .................................................. ......................_....._.......... ........... ............................................... ,,, ............................................
déposent) ce vingt-huit mars 19oo guatre-vinat cruatre ............ (3) à.....!:*?...................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d'un brevet d’invention concernant : ......"Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung in_________ (4)deputy) ce vingt-huit mars 19oo guatre-vinat cruatre ............ (3) à .....!: *? ............. ...... heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant: ...... "Antifungal agents with high drug release in_________ (4)
Form von Lösung und Spray".Form of solution and spray ".
2. la délégation de pouvoir, datée de l-SVerkusen....................... le 15 mars 19 S 4............2. la délégation de pouvoir, datée de l-SVerkusen ....................... le 15 mars 19 S 4 ......... ...
3. la description en langue................... ........ de l’invention en deux exemplaires; 4.......././................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le............2 S....mars 1984 déelare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur® est (sont) : ......-Karlheinz ADAMS, Kaferkamp 6, D-5ooo KÖLK 8o#.....République............ (5) ..........Fédérale d* Allemagne revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (ces) demande® de (6).........brevet........................................................déposée® en (7)... Allemagne. Fédérale.............................................3. la description en langue ................... ........ de l’invention en deux exemplaires; 4 ........ /. / ................ planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le ............ 2 S .... mars 1984 déelare (nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l '(es) inventeur® est (sont): ......- Karlheinz ADAMS, Kaferkamp 6, D-5ooo KÖLK 8o # ..... République ............ ( 5) .......... Fédérale d * Allemagne revendique (nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (ces) demande® de (6) ......... brevet .................................................. ...... déposée® en (7) ... Allemagne. Federal .............................................
le...........acLjmass.....19S..3......ÎKq.»..........E.....33....!1.....7qcu4}............................................................................................................ (8) au nom de la .......................................................... ..................................................................................................... ... (9) éIit(élièênt)'poür lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg.................. ............le ........... acLjmass ..... 19S..3 ...... ÎKq. ».......... E ..... 33 .. ..! 1 ..... 7qcu4} ....................................... .................................................. ................... (8) au nom de la ........................ .................................. ................ .................................................. ................................... ... (9) éIit (élièênt) 'poür lui (elle ) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .................. ............
. “ ..................35 boulevaré Royal............................................................... .............................................................................(îo) sollicitent) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les Π· annexes ^usmeniionnékes, ~ avjïc ajournement de cette délivrance à R .......... ...........................mois. (11) f \.......T ' ^ \ / ............w..........··-·' -/ " .J'-' II. Procès-verbal de Dépôt. “.................. 35 boulevaré Royal ............................ ................................... ............... .................................................. ............ (îo) sollicitent) la délivrance d'un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les Π · annexes ^ usmeniionnékes, ~ avjïc ajournement de cette délivrance à R. ......... ........................... mois. (11) f \ ....... T '^ \ / ............ w .......... ·· - ·' - / ".J '-' II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : 'S jLa susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: 'S j
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/ 5- x Pr. le Ministre w I ^ ''f"'-"- | g 15 heures I I v·"’ ’ τ |e l’Économie et 'des Classes Moyennes./ 5- x Pr. Le Ministre w I ^ '' f "'-" - | g 15 heures I I v · "’ ’τ | e l’Économie et 'des Classes Moyennes.
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BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄTDEMANDING PRIORITY
der Patent/Gbm. - Anmeldung IN : DER BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Vom: 30. MÄRZ 1983_the patent / Gbm. - Registration IN: THE FEDERAL REPUBLIC OF GERMANY From: MARCH 30, 1983_
PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION
inin
LuxemburgLuxembourg
Anmelder: BAYER AktiengesellschaftApplicant: BAYER Aktiengesellschaft
Betr.: "Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung inRe: "Antifungal agents with high active ingredient release in
Form von Lösung und Spray".Form of solution and spray ".
« t - 1 - <«T - 1 - <
Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung in Form von Lösung und SprayAntifungal agents with high active ingredient release in the form of solution and spray
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Formulierungen des bekannten antimykotischen Bifonazols der FormelThe present invention relates to novel formulations of the known antifungal bifonazole of the formula
Q-O^-OQ-O ^ -O
NN
ü 5 die eine Depot-Wirkung und eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aufweisen und dadurch eine Kurzzeittherapie ermöglichen.ü 5 which have a depot effect and a higher bioavailability of the active ingredient and thereby enable short-term therapy.
Für die Behandlung von Mykosen beim Menschen, vor al-lern der Mykosen der Haut sind bereits Zubereitungen ; IO von antimykotischen Derivaten bekannt geworden. Mit diesen Zubereitungen wurden für eine vollständige Sanierung > 21 Tage Therapiezeit benötigt.Preparations are already available for the treatment of mycoses in humans, especially mycoses of the skin; IO of antifungal derivatives has become known. With these preparations,> 21 days of therapy time were required for complete refurbishment.
Um zu einer Verkürzung der Therapiedauer zu kommen, benötigt man, besonders zur Eliminierung der Keime, bzw.In order to shorten the duration of therapy, one needs, especially to eliminate the germs, or
Le A 22 265-Ausland ί 4 i % - 2 - k « um eine mykologische Sanierung zu erzielen, eine gewisse Depot-Wirkung und eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Dafür sind die bekannten Formulierungen nur begrenzt geeignet, weil sich von dem vorhandenen Wirk-5 stoffangebot nur ein kleiner Anteil im Flüssigvolumen am Ort der Infektion löst. Wenn man nun ohne weitere Erhöhung der Wirkstoffkonzentration eine Verkürzung der Theraphiedauer, z.B. auf einige Tage bei täglich einmaliger Applikation, erreichen will, muß man für eine 10 optimale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Sorge tragen.Le A 22 265-abroad ί 4 i% - 2 - k «to achieve a mycological remediation, a certain depot effect and a higher bioavailability of the active ingredient. The known formulations are only suitable for this to a limited extent, because only a small proportion of the liquid volume at the site of infection is released from the available active substance. If one now shortens the duration of therapy without further increasing the active ingredient concentration, e.g. to reach a few days with a single application daily, you have to ensure an optimal bioavailability of the active ingredient.
Es wurde nun gefunden, daß solche Formulierungen des Bifonazols, die 10-60 % Spreitmittel und 20-80 % Lösungsmittel sowie übliche Formulierungshilfstoffe enthalten, eine optimale Freisetzung des Wirkstoffes und damit eine 15 auf einige Tage verkürzte Therapiedauer durch das Erreichen von hohen Konzentrationen des Wirkstoffes ermöglichen. Dieser Effekt wird dadurch erreicht, daß die Wirkung des in den Formulierungen enthaltenen Bifonazols durch Spreitmittel und Lösungsmittel erhöht wird und 20 dadurch die Wirkstoff-Freisetzung bis ins Zehnfache gesteigert werden kann. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen stellen somit ein neues Applikationsprinzip von Bifonazol zur dermalen Behandlung von Mykosen dar.It has now been found that such formulations of bifonazole, which contain 10-60% spreading agent and 20-80% solvent, as well as conventional formulation auxiliaries, optimal release of the active ingredient and thus a 15-day therapy duration shortened by reaching high concentrations of the active ingredient enable. This effect is achieved in that the action of the bifonazole contained in the formulations is increased by spreading agents and solvents and the active ingredient release can thereby be increased up to ten times. The preparations according to the invention thus represent a new principle of application of bifonazole for the dermal treatment of mycoses.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können sowohl 25 Lösungen als auch Sprays sein. Sie werden hergestellt, indem manThe preparations according to the invention can be either 25 solutions or sprays. They are made by one
Le A 22 265 « « - 3 - * f in an sich bekannter Weise entweder (a) das Carbinol der Formel X—^CH ^Le A 22 265 "" - 3 - * f in a manner known per se either (a) the carbinol of the formula X— ^ CH ^
OHOH
mit Thionyl-bis-imidazol gegebenenfalls in Gegen-5 wart eines Verdünnungsmittels, umsetzt oder (b) das Halogen-methan -der Formel O-ο- -h Όwith thionyl-bis-imidazole, optionally in the presence of a diluent, or (b) reacting the halomethane of the formula O-ο- -h Ό
Hai entweder 1) mit Imidazol gegebenenfalls in Gegenwart eines 10 Säurebindemittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder 2) mit Silber- oder Alkalisalzen des Imidazols, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnugsmittels umsetzt, oder 15 3) mit Trimethylsilylimidazols der FormelHai either 1) with imidazole, optionally in the presence of an acid binder and optionally in the presence of a diluent, or 2) with silver or alkali metal salts of imidazole, optionally in the presence of a diluent, or 15 3) with trimethylsilylimidazole of the formula
Le A 22 265 t 4 .Le A 22 265 t 4.
- 4 - ?i(CH3>3- 4 -? I (CH3> 3
NN
ππ
ü-Nü-N
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, und das dabei erhaltene Azolyl-(1)-methan gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren 5 umsetzt, das dabei erhaltene Produkt mit 10 - 60 % Spreitmittel und 20 - 80 % Lösungsmittel vermischt und die so erhaltene Lösung gegebenenfalls mit einem Treibmittel vermischt.if appropriate in the presence of a diluent, and the resulting azolyl (1) methane optionally reacted with physiologically acceptable acids 5, the product obtained mixed with 10-60% spreading agent and 20-80% solvent and the solution thus obtained, if appropriate mixed with a blowing agent.
10 Bifonazol ist in den erfipdungsgemäßen Mitteln in Mengen von 0,05 - 1,5 %, vorzugsweise 1 %, vorhanden.Bifonazole is present in the agents according to the invention in amounts of 0.05-1.5%, preferably 1%.
Unter Spreitmitteln werden ölige Flüssigkeiten verstanden, die sich auf der Haut besonders gut verteilen. (R. Keymer, Pharm. Ind. 32 (1970), S. 77 - S. 81). 15 Für die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich als Spreitmittel insbesondere folgende Verbindungen:Spreading agents are understood to be oily liquids which are particularly well distributed on the skin. (R. Keymer, Pharm. Ind. 32 (1970), pp. 77-81). The following compounds are particularly suitable as spreading agents for the agents according to the invention:
Silikonöle verschiedener Viskosität.Silicone oils of different viscosities.
**
Fettsäureester, wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, 20 Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen C^g-C^g, Iso-propylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäure-Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, 20 esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols C ^ g-C ^ g, iso-propyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid-
Le Ά 22 265 - 5 - « ester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12""C18' Isopropylstearat, ölsäureoleylester, öl-säuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Enten-5 bürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediiso-propylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.Le Ά 22 265 - 5 - "ester of saturated fatty alcohols of chain length C12" "" C18 'isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as artificial duck 5-glandular fat, dibutyl phthalate, adipate ester, demi-adipate ester, and adipate ester.
Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cg—2 oder anderen speziell ausgewählten 10 natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl, auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monoglyceride der Cq/C^q-Fettsäuren u.a.Triglycerides, such as caprylic / capric acid triglyceride, triglyceride mixtures with vegetable fatty acids of chain length Cg-2 or other specially selected 10 natural fatty acids, partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated, possibly also fatty acids containing hydroxyl groups, monoglycerides of Cq / C ^ q fatty acids and others.
Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, Cetylstearyl-15 Alkohol, Oleylalkohol.Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, cetylstearyl-15 alcohol, oleyl alcohol.
Fettsäuren, wie z.B. ölsäure.Fatty acids such as oleic acid.
Besonders gut geeignete spreitende öle sind die folgenden: Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen 20 der Kettenlänge C12-C18' wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Silikonöle, Isopropylmyristat-Isopropylpalmitat-Isopropylstearat-Gemisch und Kokosfettsäureisopropylester.Particularly suitable spreading oils are the following: isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols 20 of chain length C12-C18 'wax-like fatty acid esters such as artificial duckling glandular fat, silicone oils, isopropyl myristate-isopropyl palestate isopropyl palmitate.
Als Lösungsmittel kommen Alkanole, wie Ethanol und Iso-25 propylalkohol, Methyl-Cellosolve, Cellosolve, Ester,Alkanols such as ethanol and iso-25 propyl alcohol, methyl cellosolve, cellosolve, esters,
Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,Morpholines, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide,
Le A 22 265 * - 6 - iLe A 22 265 * - 6 - i
Tetrahydrofuran, Cyclohexanon, etc. in Betracht.Tetrahydrofuran, cyclohexanone, etc. into consideration.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen können ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden.One or more solvents can be used in the preparation of the formulations according to the invention.
Als Formulierungshilfsstoffe kommen in Frage: 5 a) Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z.B.Possible formulation auxiliaries are: 5 a) surfactants (contains emulsifiers and wetting agents), e.g.
1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate , Mono/Dialkylpolyglykoletherortho-phosphorsäureester-Monoethanolaminsalz; 2. kationaktive, wie Cetyltrimethylammoniumchlorid; 10 3. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-ß-ininodi- propionat oder Lecithin; 4. nicht ionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Glycerin-15 monostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkyl phenolpolyglykolether .1. anionic, such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt; 2. cationic, such as cetyltrimethylammonium chloride; 10 3. ampholytic, such as di-Na-N-lauryl-β-ininodipropionate or lecithin; 4. non-ionic, e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, cetyl alcohol, glycerol-15 monostearate, polyoxyethylene stearate, alkyl phenol polyglycol ether.
b) Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigenb) Stabilizers to prevent the in some
Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaues, wieActive substances occurring chemical degradation, such as
Antioxydantien, z.B. Tocopherole, Butylhydroxy-20 anisol.Antioxidants, e.g. Tocopherols, butylhydroxy-20 anisole.
Le A 22 265 » - 7 - iLe A 22 265 »- 7 - i
Wirksamkeits-Testung der erfindungsgemäßen Mittel am Trichophyton-infizierten Meerschweinchen.Efficacy test of the agents according to the invention on Trichophyton-infected guinea pigs.
Als Testmodell zur vergleichenden Wirksamkeitsprüfung der erfindungsgemäßen Mittel verwendeten wir Trichophyton 5 infizierte Pirbright-white-Meerschweinchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 600 g. Die Tiere wurden auf dem Rücken mit einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, daß ca. 1/10 mm lange Haarstümpfe stehen blieben.We used Trichophyton 5 infected Pirbright white guinea pigs with an average weight of 600 g as a test model for comparative effectiveness testing of the agents according to the invention. The animals were shaved on their backs with an electric hair clipper so that hair stumps about 1/10 mm long remained.
10 Die Infektion mit Trichophyton mentagrophytes erfolgte durch leichtes Verreiben einer 24 Stunden in Sabouroud-Nährlösung angekeimten Sporensuspension des Erregers auf einer ca. 2 x 2 cm großen Fläche des geschorenen Rückens der Tiere. Aufgetragen wurden pro Tier 0,5 ml 15 Keimsuspension, die 1-3x10^ infektiöse Pilzpartikel enthielten.10 Trichophyton mentagrophytes was infected by gently rubbing in a spore suspension of the pathogen germinated in Sabouroud nutrient solution for 24 hours on an approx. 2 x 2 cm area of the sheared back of the animals. 0.5 ml of 15 germ suspension containing 1-3x10 ^ infectious fungal particles were applied per animal.
Bei diesem Infektionsmodus zeigen sich 2-3 Tage post infectionem die ersten Symptome der Dermatophytose als Rötung und Schuppung der Haut. Bei unbehandelten 20 Tieren ist ca. 14 Tage p.i. die Dermatophytose maximal ausgeprägt. Flächiger Haarausfall und blutige Integument-Defekte innerhalb einer entzündlich veränderten, schuppigen Randzone.With this mode of infection, the first symptoms of dermatophytosis appear as reddening and scaling of the skin 2-3 days after infection. In the case of untreated 20 animals, approx. 14 days p.i. the dermatophytosis is maximal. Extensive hair loss and bloody integument defects within an inflammatory, scaly border area.
Die zu prüfenden Formulierungen wurden 1-mal, am 2.The formulations to be tested were applied once, on the 2nd
25 Tag post infektionem, lokal auf die gerötete Infektionsstelle der Tiere appliziert. Es wurden jeweils 0,5 ml25 days after infection, applied locally to the reddened infection site of the animals. In each case 0.5 ml
Le A 22 265 » - 8 - der Formulierungen = 5 mg Wirkstoff (1 %ige Formulierung) aufgetragen. Die Bewertung des Infektionsablaufs erfolgte täglich bis zum 20 Tag p.i.Le A 22 265 »- 8 - of the formulations = 5 mg of active ingredient (1% formulation) applied. The course of the infection was evaluated daily until the 20th day p.i.
In diesem Test zeigten die erfindungsgemäßen Formulie-5 rungen eine sehr gute Wirkung.In this test, the formulations according to the invention showed a very good effect.
Verwendet man zum Vergleich solche Formulierungen, die neben Bifonazol weder Spreitmittel noch Lösungsmittel enthalten, so erzielt man nur eine schwache Wirkung.If, for comparison, such formulations are used which, in addition to bifonazole, contain neither spreading agents nor solvents, only a weak effect is achieved.
In den nachstehenden Beispielen sind Rezepturen für 10 erfindungsgemäße Mittel angegeben. Die einzelnenIn the examples below, recipes for 10 agents according to the invention are given. The single ones
Komponenten werden bei Zimmertemperatur miteinander vermischt und gehen dabei in Lösung.Components are mixed together at room temperature and thereby dissolve.
Le A 22 265 - 9 - , »Le A 22 265 - 9 -, »
Herstellung des Wirkstoffs BifonazolManufacture of the active substance bifonazole
Q-Q-çn-QQ-Q-çn-Q
NN
Verfahrensvariante (a) 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol werden in 150 ml Acetonitril 5 gelöst und bei 10°C mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt.Process variant (a) 13.6 g (0.2 mol) of imidazole are dissolved in 150 ml of acetonitrile 5 and 3.5 ml of thionyl chloride are added at 10 ° C.
Zu der so erhaltenen Lösung von Thionyl-bis-imidazol gibt man 13g (0,05 Mol) Diphenyl-phenyl-carbinol. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Der Rück-stand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und durch Filtration von unlöslichen, harzigen Bestandteilen befreit. Das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Man erhält 8,7 g (56 % der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(1)-phenyl-methan (Bifonazol) vom Schmelzpunkt 142°c.13 g (0.05 mol) of diphenyl-phenyl-carbinol are added to the solution of thionyl-bis-imidazole thus obtained. After standing at room temperature for 15 hours, the solvent is removed by distillation in vacuo. The residue is taken up in chloroform and washed with water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled off in vacuo. The oily residue is dissolved in ethyl acetate and the insoluble, resinous constituents are removed by filtration. The solvent is distilled off again in vacuo and the residue is purified by recrystallization from acetonitrile. 8.7 g (56% of theory) of diphenyl-imidazolyl- (1) -phenyl-methane (bifonazole) of melting point 142 ° C. are obtained.
Le A 22 265 » λLe A 22 265 »λ
4 I4 I
- 10 -I- 10 -I
Ausgangsprodukt οο^-ο ΟΗ 38,8 g (0,15 Mol) 4-Phenyl-benzophenon werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 3 g (0,075 Mol) Natriumborhydrid 5 versetzt. Nach 15-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das erkaltete Reaktionsgemisch mit schwach salzsaurem Wasser hydrolysiert. Der dabei entstehende Feststoff wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.Starting product οο ^ -ο ΟΗ 38.8 g (0.15 mol) of 4-phenyl-benzophenone are dissolved in 200 ml of ethanol and 3 g (0.075 mol) of sodium borohydride 5 are added. After heating under reflux for 15 hours, the cooled reaction mixture is hydrolyzed with weakly hydrochloric acid water. The resulting solid is purified by recrystallization from ethanol.
Man erhält 36 g (89 % der Theorie) Diphenyl-phenyl-carbi-10 nol vom Schmelzpunkt 72-73°C.36 g (89% of theory) of diphenyl-phenyl-carbi-10 nol with a melting point of 72-73 ° C. are obtained.
Verfahrensvariante (b/3.) 167 g (0,6 Mol) Diphenyl-phenyl-chlor-methan und 92 g (0,66 Mol) Trimethylsilylimidazol, gelöst in 500 ml Acetonitril, werden 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt.Process variant (b / 3.) 167 g (0.6 mol) of diphenylphenylchloromethane and 92 g (0.66 mol) of trimethylsilylimidazole, dissolved in 500 ml of acetonitrile, are heated under reflux for 15 hours.
15 Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand durch Umkristallisation aus Essigester gereinigt. Man erhält 97 g (52 % der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(1)-phenyl-methan (Bifonazol) vom Schmelzpunkt 142°C.15 After the solvent has been distilled off, the crystalline residue is purified by recrystallization from ethyl acetate. 97 g (52% of theory) of diphenyl-imidazolyl- (1) -phenyl-methane (bifonazole) with a melting point of 142 ° C. are obtained.
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Le A 22 265 4 î - 11 - « ♦ *Le A 22 265 4 î - 11 - «♦ *
Beispiel 1example 1
Bifonazol 1,0 g > v Isopropylmyristat 52,6 gBifonazole 1.0 g> v isopropyl myristate 52.6 g
Ethanol 30,0 g c 100 ml = -qT-Z— 5 83,6gEthanol 30.0 g c 100 ml = -qT-Z- 5 83.6 g
Wirkung im Meerschweinchen Test: sehr gute WirkungEffect in the guinea pig test: very good effect
Beispiel 2Example 2
Bifonazol 0,5 - 1,5 gBifonazole 0.5-1.5 g
Isopropylmyristat 10 - 60 g 10 Ethanol 20 - 80 gIsopropyl myristate 10 - 60 g 10 ethanol 20 - 80 g
Wirkung im Meerschweinchen-Test: sehr gute Wirkung.Effect in the guinea pig test: very good effect.
SpraysSprays
Die gemäß Beispiel 1 und 2 hergestellten Bifonazol-lösungen können auch zu Sprays verarbeitet werden. Zu 15 diesem Zweck vermischt man z.B. 60 - 90 % Lösung mit 20 - 40 % der gebräuchlichen Treibmittel, z.B.The bifonazole solutions prepared according to Examples 1 and 2 can also be processed into sprays. For this purpose one mixes e.g. 60 - 90% solution with 20 - 40% of the usual blowing agents, e.g.
N20, C02, Propan, Butan, Halogenkohlenwasserstoff usw..N20, C02, propane, butane, halogenated hydrocarbon, etc.
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Le A 22 265Le A 22 265
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