CH660126A5 - Antimykotisches mittel und verfahren zu seiner herstellung. - Google Patents

Antimykotisches mittel und verfahren zu seiner herstellung. Download PDF

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CH660126A5 CH1598/84A CH159884A CH660126A5 CH 660126 A5 CH660126 A5 CH 660126A5 CH 1598/84 A CH1598/84 A CH 1598/84A CH 159884 A CH159884 A CH 159884A CH 660126 A5 CH660126 A5 CH 660126A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein antimykotisches Mittel mit höherer Freisetzung der Wirkstoffe, enthaltend Bifonazol, Lösungsmittel und Formulierungshilfsstoffe sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung. Das erfindungsge-mässe Mittel liegt bevorzugt in Form von Creme vor.
Da das antimykotische Mittel eine höhere Freisetzung des Wirkstoffes aufweist, eignet es sich besonders für eine Kurzzeittherapie.
Das antimykotische Bifonazol weist die folgende Formel s auf
10
CH
N
O
o
20
mit Thionyl-bis-imidazol umsetzt, oder
(b) das Halogenmethan der Formel
Q-Q-r 0
Hai entweder
(1) mit Imidazol umsetzt, oder
(2) mit Silber- oder Alkalisalzen des Imidazols, oder
(3) mit Trimethylsilylimidazol der Formel
Si(CH3Î 3
-N-,
Oa umsetzt, das dabei erhaltene Azolyl-(l)-methan gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren umsetzt, und das dabei erhaltene Produkt mit 5—30 Gew.-% Spreitmitteln, Formulierungshilfsstoffen und Lösungsmittel, bezogen auf 100 Gew.-% der Zubereitung, vermischt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Carbinols mit Thionyl-bis-imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenmethan mit Imidazol in Gegenwart eines Säurebindemittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenmethan mit Silber- oder Alkalisalzen des Imidazols in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Halogenmethan mit dem Trimethylsilylimidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Für die Behandlung von Mykosen beim Menschen, vor allem die Mykosen der Haut und der Hautanhangsgebilde, sind bereits Zubereitungen von antimykotischen Derivaten bekannt geworden. Mit diesen Zubereitungen wurden für eine vollständige Sanierung 14 bis 21 Tage Therapiezeit benötigt.
Um z.B. bei Vaginal- oder Buccal-Mykosen oder Dermatomykosen zu einer Verkürzung der Therapiedauer zu kommen, benötigt man, besonders zur Eliminierung der Keime, bzw. um eine mykologisch gesicherte Sanierung zu erzielen, eine höhere Freisetzung der Wirkstoffe im wässrigen Milieu. Dafür sind die bekannten Formulierungen nur begrenzt geeignet, weil sich von dem vorhandenen Wirkstoffangebot nur ein kleiner Anteil im Flüssigkeitsvolumen am Ort der Infektion löst. Wenn man nun durch oder ohne weitere Erhöhung der Wirkstoffkonzentration eine Verkürzung der Therapiedauer, z.B. auf einige Tage bei täglicher einmaliger Applikation, erreichen will, muss man für eine optimale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Sorge tragen.
Es wurde nun gefunden, dass solche Formulierungen des Bifonazols, die neben Formulierungsstoffen und Lösungsmitteln 5 — 30% Spreitmittel enthalten, den Wirkstoff in höherem Masse freisetzen und dadurch eine Verkürzung der Therapiedauer auf einige Tage ermöglichen. Dieser Effekt der höheren Wirkstoff-Freisetzung kann bis zu einer Zehnerpotenz erreichen.
Das erfindungsgemässe antimykotische Mittel mit höherer Freisetzung der Wirkstoffe, enthaltend Bifonazol, Lösungsmittel und Formulierungshilfsstoffe, ist dadurch gekennzeichnet, dass es 5—30% Spreitmittel enthält.
Als Formulierungshilfsstoffe können die üblichen Hilfsstoffe eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen des Bifonazols werden erhalten, indem man entweder
(a) das Carbinol der Formel
<0-^0-CH-^
OH
55 mit Thionyl-bis-imidazol umsetzt, oder
(b) das Halogenmethan der Formel
25
30
35
40
45
50
60
—Q-çn-
Hai
65 entweder
(1) mit Imidazol umsetzt, oder
(2) mit Silber- oder Alkalisalzen des Imidazols, oder
(3) mit Trimethylsilylimidazol der Formel
3
660 126
Si<CH3>3
,'N-, l! 'n umsetzt, das dabei erhaltene Azolyl-(l)-methan gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren umsetzt, und das dabei erhaltene Produkt mit 5—30 Gew.-% Spreitmitteln, Formulierungshilfsstoffen und Lösungsmittel, bezogen auf 100 Gew.-% der Zubereitung, vermischt.
Diese Umsetzungen werden bevorzugt in Gegenwart von Verdünnungsmitteln vorgenommen und bei der Umsetzung des Halogenmethans mit Imidazol verwendet man gewöhnlich ein Säurebindemittel.
Bifonazol ist in den erfindungsgemässen Mitteln gewöhnlich in Mengen von 0,05% —1,5%, vorzugsweise von 0,1 — 1 %, ganz besonders bevorzugt 1%, vorhanden.
Unter Spreitmitteln werden ölige Flüssigkeiten verstanden, die sich auf der Haut besonders gut verteilen [R. Key-mer, Pharm. Ind. 32 [1970], 577 — 581], Für die erfindungsgemässen Mittel eignen sich als Spreitmittel insbesondere folgende Verbindungen:
Silikonöle verschiedener Viskosität.
Fettsäureester, wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Lau-rinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen CI6—Ci8, Isopropylmyristat, Isopropylpalmi-tat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Cl2—C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleyl-ester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrü-senfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Trigly-ceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Q—Ci2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter evtl. auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Mo-noglyceride der C8/Ci0-Fettsäuren u.a.
Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure.
Besonders gut geeignete spreitende Öle sind die folgenden: Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Ci2—C]8, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Enten-bürzeldrüsenfett, Silikonöle, Isopropylmyristat/Isopropyl-stearat/Isopropylpalmitat-Gemisch.
Folgende Hilfs- und/oder Formulierungs-Grundhilfs-stoffe können bei der Herstellung der erfindungsgemässen Mittel verwendet werden
«Glycerylstearate», Gemisch von Mono- und Diglyceriden der Palmitin-und Stearinsäure
Kolloiddisperses Gemisch aus Cetyl-Stearylalkohol und Natrium-Cetyl-Stearylsulfat
Ester einer verzweigten Fettsäure mit gesättigten Fettalkoholen Ci6-C18
Polyethylenstearat io Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol Ethylenoxid
Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol Ethylenoxid
15 Sorbitan und Glycerinfettsäureester
Cetylpalmitat synthetischer
Walrat, Konsistenz für Cremes, Salben, Emulsionen nichtionogener hydrophiler Emulgator nichtionogener O/W Emulgator nichtionogener O/W Emulgator nichtionogener Emulgator
Als Formulierungshilfsstoffe kommen vor allem in Frage:
20 a. Substanzen, die z. B. eine Suspension stabilisieren können, z.B. kolloidale Kieselsäure, Montmorillonite u.a.
b. Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z. B.
1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholether-sulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophos-phorsäureester-Monoethanolaminsalz;
2. kationaktive, wie Cetyltrimethylammoniumchlorid;
3. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-ß-ininodipropio-nat oder Lecithin;
4. nicht ionogene, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol. Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether.
c. Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigen Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaues, wie Antioxy-dantien, z.B. Tocopherole, Butylhydroxyanisol.
d. Weichmacher, z.B. Propylenglykol, Glycerin, Di- und Tripropylenglykol, Triaethanolamin, Wachse etc.
25
30
35
Als bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser und auch alle mit Wasser mischbaren Lösungsmittel geeignet. In Betracht kommen z.B. Alkanole, wie Ethanol und Isopropylalkohol, Propylenglykol, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Mor-45 pholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Te-trahydrofuran, Cyclohexanon.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Formulierungen können ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden.
50
Herstellung des Wirkstoffs Bifonazol
55
O/W Creme-Grundlage nicht selbst emulgie-rend
O/W Emulsions-Grundlage selbst emulgierend
Ölkomponente mit ausgeprägt hydrophoben Effekt für Hautschutzpräparate
Verfahrenvariante (a)
13,6 g (0,2 Mol) Imidazol werden in 150 ml Acetonitril gelöst und bei 10 C mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt. Zu 65 der so erhaltenen Lösung von Thionyl-bis-imidazol gibt man 13 g (0,05 Mol) Diphenyl-phenyl-carbinol. Nach 15-stündi-gem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand
660 126
wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und durch Filtration von unlöslichen, harzigen Bestandteilen befreit. Das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Umkristallisa-tion aus Acetonitril gereinigt. Man erhält 8,7 g (56% der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(l)-phenyl-methan (Bifonazol) vom Schmelzpunkt 142°C.
Ausgangsprodukt // \\ \\
38,8 g (0,15 Mol) 4-Phenyl-benzophenon werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 3 g (0,075 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 15-stündigem Erhitzen unter Rück-fluss wird das erkaltete Reaktionsgemisch mit schwach salzsaurem Wasser hydrolysiert. Der dabei entstehende Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt. Man erhält 36 g (89% der Theorie) Diphenyl-phenyl-carbinol vom Schmelzpunkt 72—73 °C.
Verfahrensvariante (b/3.)
167 g (0,6 Mol) Diphenyl-phenyl-chlor-methan und 92 g (0,66 Mol) Trimethylsilylimidazol, gelöst in 500 ml Acetonitril, werden 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand durch Umkristallisation aus Essigester gereinigt. Man erhält 97 g (52% der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(l)-phenyl-methan (Bifonazol) vom Schmelzpunkt 142°C.
Phase I
Beispiel 2 Creme, O/W
Beispiel 1 Creme, O/W
Phase I
Sorbitanmonostearat Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonostearat Walrat künstlich Cetylstearylalkohol 2-Octyldodecanol
Auf 75°C erwärmen, rühren, mischen.
Phase II Bifonazol zur Phase I geben, rühren, lösen.
2,0 g
1,5 g 3,0 g 10,0 g 13,5 g
1,0 g
Sorbitanmonostearat
1-3 g
Polyoxyethylen (20)-
sorbitanmonostearat
0,5-2,5 g
Walrat künstlich
2—4 g
Cetylstearylalkohol
5—15 g
2-Octyldodecanol
5-25 g
Auf 75 °C erwärmen, rühren, mischen.
10
Phase II
Bifonazol zur Phase I geben, rühren, lösen.
0,5-1,5 g
Phase III
Benzylalkohol 1,0 g
Wasser, entmineralisiert 68,0 g auf 75'C erwärmen und zur Phase II geben. Intensiv mischen, langsam unter weiterem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Homogenisieren.
15 Phase III
Benzylalkohol 0,5 — 1,5 g
Wasser entmineralisiert quant.sat.
auf 75 °C erwärmen und zur Phase II geben, intensiv mischen, langsam unter weiterem Rühren auf Raumtemperatur 20 abkühlen. Homogenisieren.
Wirksamkeitstestung der erfindungsgemässen Mittel am T richophyton-infizierten Meerschweinchen.
Als Testmodell zur vergleichenden Wirksamkeitsprüfung 25 der erfindungsgemässen Formulierungen verwendeten wir Trichophyton-infiziertePirbright-white-Meerschweinchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 600 g. Die Tiere wurden auf dem Rücken mit einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, dass ca. '/io mm lange Haar-30 Stümpfe stehen blieben.
Die Infektion mit Trichophyton mentagrophytes erfolgte durch leichtes Verreiben einer 24 Stunden in Sabouraud-Nährlösung angekeimten Sporensuspension des Erregers auf einer ca. 2 x 2 cm grossen Fläche des geschorenen Rückens 35 der Tiere. Aufgetragen wurden pro Tier 0,5 ml Keimsuspension, die 1 — 3 x 105 infektiöse Pilzpartikel enthielten.
Bei diesem Infektionsmodus zeigen sich 2—3 Tage post infectionem die ersten Symptome der Dermatophytose als Rötung und Schuppung der Haut. Bei unbehandelten Tieren 40 ist ca. 14 Tage p.i. die Dermatophytose maximal ausgeprägt: Flächiger Haarausfall und blutige Integument-Defekte innerhalb einer entzündlich veränderten, schuppigen Randzone.
Die zu prüfenden Formulierungen wurden 1-mal, am 2. 45 Tag post infectionem, lokal auf die gerötete Infektionsstelle der Tiere appliziert und mit einem Hornspatel leicht verrieben. Es wurden jeweils 0,5 ml der Formulierungen = 5 mg Wirkstoff (1%-ige Formulierung) aufgetragen. Die Bewertung des Infektionsablaufs erfolgte täglich bis zum 20. Tag 50 P*i*
In diesem Test zeigen die erfindungsgemässen Formulierungen eine sehr gute Wirkung.
Verwendet man zum Vergleich Formulierungen, die neben Bifonazol kein Spreitmittel enthalten, so wird ein Effekt, 55 der dem der erfindungsgemässen Formulierungen entspricht, erst nach dreimaliger Applikation erreicht.
60
65

Claims (4)

660 126
1. Antimykotische Mittel mit höherer Freisetzung der Wirkstoffe, enthaltend Bifonazol, Lösungsmittel und Formulierungshilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5—30% Spreitmittel enthalten.
2. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Bifonazol in Mengen von 0,05 —1,5%, vorzugsweise 0,1 — 1 % enthalten.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Bifonazol in Mengen von 1,0% enthalten.
4. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen des Bifonazols, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
(a) das Carbinol der Formel
OH
CH1598/84A 1983-03-30 1984-03-29 Antimykotisches mittel und verfahren zu seiner herstellung. CH660126A5 (de)

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