LU85271A1 - Antimykotisches mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von creme - Google Patents

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Description

_ 1 - /* '
Antimykotisches Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung in Form von Creme
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Formulierung des bekannten antimykotischen Bifonazols der Formel
N
u.
5 die eine höhere Freisetzung des Wirkstoffes aufweist und dadurch eine Kurzzeittherapie ermöglicht.
Für die Behandlung von Mykosen beim Menschen, vor allem * die Mykosen der Haut und der Hautanhangsgebilde, sind be reits Zubereitungen von antimykotischen Derivaten be-' 10 kannt geworden. Mit diesen Zubereitungen wurden für eine vollständige Sanierung 14 bis 21 Tage Therapiezeit benötigt.
Um z.B. bei Vaginal- oder Buccal-Mykosen oder Dermatomykosen zu einer Verkürzung der Therapiedauer zu kommen,
Le A 22 266-Ausland t - 2 - t - - benötigt man, besonders zur Eliminierung der Keime, bzw. um eine mykologisch gesicherte Sanierung zu erzielen, eine höhere Freisetzung der Wirkstoffe im wäßrigen Milieu. Dafür sind die bekannten Formulierungen 5 nur begrenzt geeignet, weil sich von dem vorhandenen Wirkstoffangebot nur ein kleiner Anteil im Flüssigkeitsvolumen am Ort der Infektion löst. Wenn man nun durch oder ohne weitere Erhöhung der Wirkstoffkonzentration eine Verkürzung der Therapiedauer, z.B. auf einige Tage 10 bei täglicher einmaliger Applikation, erreichen will, muß man für eine optimale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Sorge tragen.
Es wurde nun'gefunden, daß solche Formulierungen des Bifonazols, die neben üblichen Formulierungsstoffen 1 5 und Lösungsmitteln 5 - 25 % Spreitmittel enthalten, den Wirkstoff in höherem Maße freisetzen und dadurch eine Verkürzung der Therapiedauer auf einige Tage ermöglichen. Dieser Effekt der höheren Wirkstoff-Frei-setzung kann bis zu einer Zehnerpotenz erreichen.
20 Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise entweder (a) das Carbinol der Formel
OH
mit Thionyl-bis-imidazol gegebenenfalls in Gegen-25 wart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder
Le A 22 266 ft - 3 - i f (b) das Halogen-methan der Formel
Hal entweder 1) mit Imidazol gegebenenfalls in Gegenwart eines 5 Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder 2) mit Silber- oder Alkalisalzen des Imidazols, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder 10 j) mit Trimethylsilylimidazol der Formel
Si(CH3) 3 N
/ \ 11 ü-n gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, und das dabei erhaltene Azolyl-(1)-methan gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren 15 umsetzt, und das dabei erhaltene Produkt mit 5 - 25 %
Spreitmittel, üblichen Formulierungshilfsstoffen und Lösungsmittel vermischt.
Le A 22 266 - 4 - ft ft i j i
Bifonazol ist in den erfindungsgemäßen Mitteln in Mengen von 0,05 % - 1,5 %, vorzugsweise von 0,1 - 1 %, ganz besonders bevorzugt 1 %, vorhanden.
Unter Spreitmitteln werden ölige Flüssigkeiten ver-5 standen, die sich auf der Haut besonders gut verteilen /R. Keymer, Pharm. Ind. 32 /1970?/ 577-583.7· Für die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich als Spreitmittel insbesondere folgende Verbindungen:
Silikonöle verschiedener Viskosität.
10 Fettsäureester, wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat,
Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen C16"C18' Isopropylmyristat, Iso-propylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten 15 Fettalkoholen der Kettenlänge ci2-ci8' Isopropylstearat, ölsäureoleylester, ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipin-säurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische 20 u.a.
Triglyceride, wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C8*"^12 0c^er anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder 25 ungesättigter evtl, auch hydroxylgruppenhaltige Fettsäuren, Monoglyceride der Cg/C^-Fettsäuren u.a.
'Le A 22 266 . . ‘ .
« - 5 - *
Fettalkoholey wie Isotridecylalkohol, 2-0ctyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren/ wie z.B. ölsäure.
Besonders gut geeignete spreitende öle sind die folgen-5 den: Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprin-säureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge c-|2“c18' wac^sart^9e Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Silikonöle, Isopropylmyristat/ Isopropy1stearat/Isopropylpalmitat-Gemisch.
10 Folgende Hilfs- und/oder Formulierungs-Grundhilfsstoffe können bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden.
"Glycerylstearate", Gemisch von Mono- 0/W Creme-Grund- und Diglyceriden der Palmitin- und läge nicht selbst 15 Stearinsäure emulgierend
Kolloiddisperses Gemisch aus Cetyl- 0/W Emulsions-
Stearylalkohol und Natrium-Cetyl- Grundlage selbst
Stearylsulfat emulgierend
Ester einer verzweigten Fettsäure Ölkomponente mit 20 mit gesättigten Fettalkoholen ausgeprägt hydro- C16_C18 phoben Effekt für
Hautschutzpräpa rate
Le A 22 266 t ft -6-
Cetylpalraitat synthetischer
Walrat, Konsistenz für Cremes, Salben,
C
Emulsionen
Polyethylenstearat nichtionogener hydrophiler Emulgator
Cetylstearylalkohol mit ca. 12 Mol nichtionogener 10 Ethylenoxid 0/W Emulgator
Cetylstearylalkohol mit ca. 30 Mol nichtionogener
Ethylenoxid O/W Emulgator
Sorbitan und Glycerinfettsäureester nichtionogener
Emulgator 15 Als Formulierungshilfsstoffe kommen in Frage: a. Substanzen, die z.B. eine Suspension stabilisieren können, z.B. kolloidale Kieselsäure, Montmorillonite u. a.
Le A 22 266 % t % - 7 - b. Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), z.B.
1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkohol“ ethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz; 5 2. kationaktive/ wie Cetyltrimethylammoniumchlorid; 3. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-ß-ininodi-propionat oder Lecithin; 4. nicht ionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat, Sor- 10 bitan-Monostearat, Cetylalkohol. Glycerinmono- stearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether .
c. Stabilisatoren zur Verhinderung des bei einigen Wirkstoffen eintretenden chemischen Abbaues, wie 15 Antioxydantien, z.B. Tocopherole, Butylhydroxyanisol.
d. Weichmacher, z.B. Propylenglykol, Glycerin, Di- und Tripropylenglykol, Triaethanolamin, Wachse etc.
Als Lösungsmittel sind Wasser und auch alle mit Wasser mischbaren Lösungsmittel geeignet. In Betracht kommen 20 z.B. Alkanole, wie Ethanol und Isopropylalkohol, Propylenglykol, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formu-25 lierungen können ein oder mehrere Lösungsmittel eingesetzt werden.
Le A 22 266 * ♦ « - 8 -
Herstellung des Wirkstoffs Bifonazol /1 /1% ~
! II
-N
Verfahrensvariante (a) 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol werden in 150 ml Acetonitril ge-5 löst und bei 10°C mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Thionyl-bis-imidazol gibt man 13 g (0,05 Mol) Diphenyl-phenyl-carbinol. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 10 Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und durch Filtration von unlöslichen, harzigen Be-15 standteilen befreit. Das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Man erhält 8,7 g (56 % der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(1 )-phenyl-methan (Bifonazol) vom Schmelzpunkt 142°C.
Le A 22 266 b - 9 - t 4.
Ausgangsprodukt
OH
38,8 g (0,15 Mol) 4-Phenyl-benzophenon werden in 200 ml Ethanol gelöst und mit 3 g (0,075 Mol) Natriumborhydrid 5 versetzt. Nach 15-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das erkaltete Reaktionsgemisch mit schwach salzsaurem Wasser hydrolysiert. Der dabei entstehende Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt. Man erhält 36 g (89 % der Theorie) Diphenyl-phenyl-carbinol vom 10 Schmelzpunkt 72-73°C.
Verfahrenvariante (b/3.) 167 g (0,6 Mol) Diphenyl-phenyl-chlor-methan und 92 g (0,66 Mol) Trimethylsilylimidazol, gelöst in 500 ml Acetonitril, werden 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
15 Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand durch Umkristallisation aus Essigester gereinigt. Man erhält 97 g (52 % der Theorie) Diphenyl-imidazolyl-(1)-phenyl-methan (Bifonazol) vom Schmelzpunkt 142°C.
Le A 22 266 « - 10 - * *
V
Beispiel 1 Creme,O/W Phase I
Sorbitanmonostearat 2,0 g * Polyoxyethylen (20)- 5 sorbitanmonostearat 1,5 g
Walrat künstlich 3,0 g
Cetylstearylalkohol 10,0 g 2-Octyldodecanol 13,5 g
Auf 75°C erwärmen, rühren, mischen.
10 Phase II
Bifonazol 1,0 g zur Phase I geben, rühren, lösen.
Phase III
Benzylalkohol 1,0 g 15 Wasser, entmineralisiert 68,0 g auf 75°C erwärmen und zur Phase II geben. Intensiv mischen, langsam unter weiterem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Homogenisieren.
- Le A 22 266 «
J
- 11 - » *
Beispiel 2 Creme, 0/W Phase I
Sorbitanmonostearat 1 - 3 g
Polyoxyethylen (20)- 5 sorbitanmonostearat 0,5 - 2,5 g
Walrat künstlich 2 - 4 g
Cetylstearylalkohol 5 - 15 g 2-Octyldodecanol 5 - 25 g
Auf 75°C erwärmen, rühren, mischen.
10 Phase II
Bifonazol 0,5 - 1,5 g zur Phase I geben, rühren, lösen.
Phase III
Benzylalkohol 0,5 - 1,5 g 15 Wasser entmineralisiert quant.sat.
» auf 75°C erwärmen und zur Phase II geben, intensiv mischen, langsam unter weiterem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Homogenisieren.
Le A 22 266 » - 12 - (t 1 4 v
Wirksamkeitstestung der erfindungsgemäßen Mittel am Trichophyton-infizierten Meerschweinchen.
Als Testmodell zur vergleichenden Wirksamkeitsprüfung der erfindungsgemäßen Formulierungen verwendeten wir 5 Trichophyton-infizierte Pirbright-white-Meerschwein- chen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 600 g. Die Tiere wurden auf dem Rücken mit einer elektrischen Haarschneidemaschine so geschoren, daß ca. 1/10 mm lange Haarstümpfe stehen blieben.
1° Die Infektion mit Trichophyton mentagrophytes erfolgte durch leichtes Verreiben einer 24 Stunden in Sabouraud-Nährlösung angekeimten Sporensuspension des Erregers auf einer ca. 2 x 2 cm großen Fläche des geschorenen Rückens der Tiere. Aufgetragen wurden pro Tier 0,5 ml 4 C 5 13 Keimsuspension, die 1 - 3 x 10 infektiöse Pilzpartikel enthielten.
Bei diesem Infektionsmodus zeigen sich 2-3 Tage post infectionem die ersten Symptome der Dermatopnytose als Rötung und Schuppung der Haut. Bei unbehandelten Tieren 2^ ist ca. 14 Tage p.i. die Dermatophytose maximal ausgeprägt: Flächiger Haarausfall und blutige Integument-Defekte innerhalb einer entzündlich veränderten, schuppigen Randzone.
Die zu prüfenden Formulierungen wurden 1-mal, am 2. Tag 25 post infectionem, lokal auf die gerötete Infektionsstelle der Tiere appliziert und mit einem Hornspatel leicht
Le A 22 266 - 13 - * i ύ % l !w verrieben. Es wurden jeweils 0,5 ml der Formulierungen = 5 mg Wirkstoff (1 %-ige Formulierung) aufgetragen. Die Bewertung des Infektionsablaufs erfolgte täglich bis zum 20. Tag p.i.
^ In diesem Test zeigen die erfindungsgemäßen Formulierungen eine sehr gute Wirkung.
Verwendet man zum Vergleich Formulierungen, die neben Bifonazol kein Spreitmittel enthalten, so wird ein Effekt, der dem der erfindungsgemäßen Formulierungen 10 entspricht, erst nach dreimaliger Applikation erreicht.
Le A 22 266

Claims (5)

1. Antimykotische Mittel mit höherer Freisetzung der Wirkstoffe, enthaltend Bifonazol, Lösungsmittel und übliche Formulierungshilfsstoffe, dadurch gekenn- k 5 zeichnet, daß sie 5 - 25 % Spreitmittel enthalten.
2. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Bifonazol in Mengen von 0,05 - 1,5 %, vorzugsweise 0,1 - 1 % enthalten.
3. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 10 zeichnet, daß sie Bifonazol in Mengen von 1,0 % ent halten.
4. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen des Bifo-nazols, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder 15 (a) das Carbinol der Formel CK>?h-(3 OH mit Thionyl-bis-imidazol gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder Le A 22 266 - 15 - . · t t f s» (b) das Halogen-methan der Formel ry-Q* Hal = entweder 1. mit Imidazol gegebenenfalls in Gegenwart eines
5 Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegen wart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder 2. mit Silber- oder Alkalisalzen des Imidazols, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt, oder 10 3) mit Trimethylsilylimidazol der Formel Si(CH3)3 I-N “ gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs mittels, umsetzt, und das dabei erhaltene Azolyl-(1)-methan gegebenenfalls mit physiolo- 15 gisch verträglichen Säuren umsetzt, und das dabei erhaltene Produkt mit 5 - 25 % Spreitmitteln, üblichen Formulierungshilfsstoffen und Lösungsmittel vermischt. Le A 22 266
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