DE68906513T2 - Topisch anzuwendende diclofenac enthaltende arzneizubereitungen. - Google Patents
Topisch anzuwendende diclofenac enthaltende arzneizubereitungen.Info
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Description
- Substanzen, die maximale Hautabsorptionswerte aufweisen, sind dafür bekannt, daß sie amphipathische Eigenschaften zwischen 4 und 15, ausgedrückt durch den HLB(hydrophilenlipophilen-Gleichgewichts) -Wert ("Remington's Pharmaceutical Sciences", Easton Penna, 1975, USA), und einen sehr niedrigen Ionisierungsgrad aufweisen.
- In EP-A-271 709 ist das Diclofenac-Salz von Hydroxyethylpyrrolidin (DIEP) beschrieben, das in Wasser löslich ist.
- Diclofenac-Hydroxyethylpyrrolidin (DIEP) ist in Wasser löslich bis zu Konzentrationen von mehr als 50 Gew./Vol.- %, in denen es praktisch vollständig ionisiert, es ist jedoch in polaren organischen Lösungsmitteln nur schwach löslich und in apolaren organischen Lösungsmitteln ist es praktisch unlöslich.
- Diese physikalisch-chemischen Eigenschaften bedeuten, daß ein in einer Wasserphase gelöstes Produkt durch die Haut nicht in zufriedenstellender Weise absorbiert werden kann, was demonstriert werden kann durch die unzureichende antiinf lammatorische Aktivität, die erhalten wird, wenn DIEP in Form von arzneimittelhaltigen Gelen auf Basis von Cellulose oder Acrylderivaten, beispielsweise solchen mit den folgenden Zusammensetzungen, aufgebracht wird:
- DIEP 1,32 %
- neutralisierte polymerisierte Acrylsäure 2,00 %
- Isopropylalkohol 10,00 %
- entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen auf 100,00 %
- DIEP 1,32 %
- Glycerin 25,00 %
- Hydroxyethylcellulose 2,00 %
- Parabene 0,80 %
- entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen auf 100,00 %
- EP-A-271 709 beschreibt nämlich pharmazeutische DIEP- Formulierungen nur für die orale Verwendung.
- Es wurden nun neue pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Verwendung gefunden, die als verbesserte Vehicula für Diclofenac-Hydroxyethylpyrrolidin (DIEP) wirken können. Diese Zusammensetzungen enthalten:
- Diclofenac-Hydroxyethylpyrrolidin (DIEP), Lipid-Substanzen von amphipathischem Charakter mit einer hohen Kutanabsorption, geeignete oberflächenaktive Agentien (Tenside), Colösungsmittel und Additive für die übliche pharmazeutische Verwendung, die für den topischen Auftrag geeignet sind, die in einem viskosen hydrophilen Träger (Gel) enthalten sind.
- Diese Zusammensetzungen werden hergestellt durch Auflösen des DIEP in den Lipid-Substanzen in Gegenwart der oberflächenaktiven Agentien, Colösungsmittel und Additive und durch Emulgieren der dabei erhaltenen Mischung zusammen mit dem viskosen hydrophilen Träger.
- Die erhaltenen Zusammensetzungen weisen physikalisch-chemische Eigenschaften auf, die ihre Eignung für die Hautabsorption anzeigen und lokal leicht aufgebracht werden können.
- Die Eigenschaften und Vorteile der erf indungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die topische Verwendung gehen aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung hervor.
- Die genannten Zusammensetzungen enthalten Diclofenac-Hydroxyethylpyrrolidin (DIEP) als aktives Prinzip (Wirkstoff) sowie als Vehicula Lipid-Substanzen von amphipathischem Charakter, oberflächenaktive Agentien, Colösungsmittel und Additive für die übliche pharmazeutische Verwendung und sie werden einem viskosen hydrophilen Träger (Gel) einverleibt.
- Unter den möglichen Lipid-Substanzen, die verwendet werden können, sind diejenigen, die zu den folgenden vier Gruppen gehören, bevorzugt:
- 1) Cetyl- und Stearylester der Ethylhexansäure, die durch oberflächenaktive Agentien hydrophil gemacht worden sind und einen HLB-Wert zwischen 10 und 12 aufweisen;
- 2) C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Mono- und/oder -Di- und/oder -Triglyceride mit unterschiedlichen polyoxyethylenierten/glycolysierten aliphatischen Ketten und mit einem HLB-Wert zwischen 4 und 14;
- 3) Phospholipide pflanzlichen Ursprungs mit einem HLB-Wert zwischen 12 und l4;
- 4) Lanolinester mit einem HLB-Wert von 9.
- Die Auflösung des DIEP in den genannten Lipid-Verbindungen wird unterstützt durch Zugabe von nicht-ionischen oberflächenaktiven Agentien mit einem HLB-Wert zwischen 10 und 13, wie z.B. Polyethylenglycolstearaten, Cetomacrogolen und dgl.
- Die verwendeten Colösungsmittel können sein Glycole, Ethyldiglycol oder Polyethylenglycole mit niedrigem Molekulargewicht, die in der vollständigen Formulierung auch die Wirkung eines Netzmittels haben.
- Die erhaltenen Lipid-Lösungen werden in einem transparenten hydrophilen Gel emulgiert, das aus einer in geeigneter Weise neutralisierten polymerisierten Acrylsäure besteht. Es wird ein Gel erhalten mit einem milchigen oder transparenten Aussehen und mit einer geeigneten Viskosität und Konsistenz für das Auftragen auf die Haut.
- Die Zusammensetzung wird vervollständigt durch Zugabe von Additiven für die übliche pharmazeutische Verwendung, wie z.B. antimikrobiellen Agentien, wie Nipaginics, Isopropylalkohol oder Parfüms (Duftstoffe).
- In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die verschiedenen Komponenten in den folgenden Gewichtsmengenanteilen enthalten:
- DIEP zwischen 0,5 und 2 %, Lipide zwischen 1 und 5 %, oberflächenaktive Agentien zwischen 1 und 10 %, Colösungsmittel zwischen 3 und 12 %, Acrylsäure zwischen 0,5 und 3 % und andere üblicherweise verwendete Additive zwischen 7 und 15 %, wobei die Differenz auf 100 % aus entmineralisiertem Wasser besteht.
- Bei der topischen Verwendung werden die auf diese Weise hergestellten Zusammensetzungen leicht absorbiert, um das DIEP in die Dermis hineinzutransportieren, in der es seine hohe pharmakologische Wirkung entfaltet.
- Die folgenden Beispiele von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind zum Zwecke der Erläuterung angegeben. Beispiel 1 DIEP Acetylstearyl-2-ethylhexanoat Polyethylenglycol 400-Stearat Polyethylenglycol 300 oder Propylenglycol polymerisierte Acrylsäure Triethanolamin Isopropanol Parfüm (Duftstoff) entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen Beispiel 2 DIEP Cetylstearyl-2-ethylhexanoat Cetomacrogol-Stearylalkohol Polyethylenglycol 300 oder Propylenglycol polymerisierte Acrylsäure Triethanolamin Isopropanol Parfüm (Duftstoff) entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen Beispiel 3 DIEP polyoxyethylenierte C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Glyceride Ethyldiglycol Polyethylenglycol 400-Stearat polymerisierte Acrylsäure Triethanolamin Isopropanol Parfüm (Duftstoff) entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen Beispiel 4 DIEP polyoxyethyleniertes Rizinolsäuretriglycerid Polyethylenglycol 400-Stearat Propylenglycol polymerisierte Acrylsäure Triethanolamin Isopropanol Parfüm (Duftstoff) entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen Beispiel 5 DIEP Sojalecithin Polyethylenglycol 400-Stearat Glycerin polymerisierte Acrylsäure Triethanolamin Isopropanol Parfüm (Duftstoff) entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen Beispiel 6 DIEP Isopropyllanolat Glycerylmonostearat oder Polyethylenglycol 400-Stearat Propylenglycol polymerisierte Acrylsäure Triethanolamin Isopropanol Parfüm (Duftstoff)entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen auf 100
- Nachstehend sind beispielhaft die antiinflammatorischen Aktivitäts-Ergebnisse, die experimentell bei einer Ratte unter Verwendung von 1 g eines der obengenannten Präparate unter den Nummern 1, 4 und 5 angegeben, die verglichen werden mit denjenigen eines hydrophilen Gels, welches die gleiche Konzentration an DIEP enthielt (Zusammensetzung I gemäß Stand der Technik). Präparat Nr. DIEP-Konzentration der Ratte verabreichte Menge Anzahl der Ratten analgetische/periphere antiinflammatorische Aktivität (Randall-Selitto-Test) hydrophiles Gel (Zusammensetzung I)
- Die Ergebnisse zeigen eindeutig, daß mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine beträchtliche Erhöhung der Absorption des aktiven Prinzips (Wirkstoffes) erzielt wurde.
Claims (4)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen
für die topische
Verwendung, die als Vehicula für
Diclofenac-Hydroxyethylpyrrolidin (DIEP) wirken können, dadurch gekennzeichnet,
daß sie enthalten:
a) Diclofenac-Hydroxyethylpyrrolidin (DIEP) als aktives
Prinzip (Wirkstoff);
b) Lipid-Substanzen mit amphipathischem Charakter mit
einer hohen Hautabsorption, ausgewählt aus der Klasse, die
besteht aus
- Cetyl- und Stearylestern der Ethylhexansäure, die
durch oberflächenaktive Agentien hydrophil gemacht
worden sind und einen HLB-Wert zwischen 10 und 12
aufweisen;
- C&sub8;-C&sub1;&sub8;-Mono- und/oder -Di- und/oder -Triglyceriden
mit unterschiedlichen
polyoxyethylenierten/glycolysierten aliphatischen Ketten mit einem
HLB-Wert zwischen 4 und 14;
- Phospholipiden pflanzlichen Ursprungs mit einem HLB-
Wert zwischen 12 und 14;
- Lanolinestern mit einem HLB-Wert von 9;
c) ein oberflächenaktives Agens vom nicht-ionischen Typ
mit einem HLB-Wert zwichen 10 und 13,
d) einen viskosen hydrophilen Träger, der aus
neutralisieter polymerisierter Acrylsäure besteht,
e) Colösungsmittel, ausgewählt aus Glycolen, Ethyldiglycol
und Polyethylenglycolen mit niedrigem Molekulargewicht.
2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich bei den oberflächenaktiven Agentien
um Polyethylenglycolstearate und Ketomacrogole handelt.
3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie die verschiedenen Komponenten in den
folgenden Gewichtsmengenanteilen enthalten:
DIEP zwischen 0,5 und 2 %, Lipide zwischen 1 und 5 %,
oberflächenaktive Agentien zwischen 1 und 10 %,
Colösungsmittel zwischen 3 und 12 %, Acrylsäure zwischen 0,5 und 3
% und andere üblicherweise verwendete Additive zwischen 7
und 15 %, wobei die Differenz zu 100 % entmineralisiertes
Wasser ist.
4. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das DIEP in den
Lipid-Substanzen gelöst wird in Gegenwart der
oberflächenaktiven Agentien, der Colösungsmittel und der Additive,
und daß die dabei erhaltene Mischung dann mit dem viskosen
hydrophilen Träger emulgiert wird.
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