IT202100016751A1 - Formulazione topica di diclofenac ad elevato tasso di assorbimento - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione attiene al campo dei principi attivi antiinfiammatori per uso topico e delle formulazioni che li contengono.
STATO DELLA TECNICA
Il diclofenac, ovvero l?acido 2-[(2,6-diclorofenil)-ammino] benzeneacetico, ? un principio attivo largamente usato nel trattamento antiinfiammatorio, antireumatico, antipiretico e analgesico. Le indicazioni pi? comuni sono il dolore acuto e flogosi nell'artrite reumatoide, nella spondilite anchilosante, nell'artrosi, nei reumatismi non articolari e in altre malattie muscoloscheletriche, come la lombosciatalgia; viene utilizzato inoltre nella gotta acuta, nel dolore post operatorio, nella cheratosi attinica, nella congiuntivite allergica, nelle dismenorree e nelle flogosi secondarie a traumi, ecc.
Quando somministrato per via orale, il diclofenac viene assorbito in modo pressoch? completo, grazie alla presenza di condizioni ottimali di pH e di enzimi che favoriscono l?assimilazione; si ottengono cos? consistenti picchi ematici entro circa due ore dalla somministrazione.
La somministrazione topica presenta maggiori difficolt? di assorbimento legate alla scarsa capacit? del diclofenac a solubilizzarsi a pH neutro o vicino alla neutralit? (condizione caratteristica dei carriers per uso topico) e a permeare lo strato corneo della pelle. E? noto da EP 271 709 B1, a nome della Richiedente, migliorare la solubilit? di diclofenac formando suoi sali con una base organica, in particolare idrossietilpirrolidina (epolamina). Sulla base di questo principio sono state realizzate formulazioni topiche di diclofenac che, anche grazie alla co-presenza di emollienti con anche funzione surfattante come lecitina, ottengono un?adeguata capacit? di penetrazione; ? infatti noto che il diclofenac-epolamina forma strutture micellari con la lecitina in grado di intercalarsi nella struttura delle membrane cellulari dello strato corneo, favorendo cos? il processo di assorbimento di questo farmaco; allo stesso tempo, la lecitina ha un?azione idratante sulla pelle, che favorisce ulteriormente la penetrazione del diclofenac-epolamina (Drugs Exptl.Clin.Res., 1993, XIX(3), pp. 81-88). Formulazioni topiche contenenti mediamente 1-1,5 % di diclofenac-epolamina e lecitina sono note in commercio. Tali formulazioni risultano tuttavia ancora non del tutto soddisfacenti dal punto di vista dell?assorbimento del principio attivo. L?effettuare un?eventuale seconda somministrazione topica non ? una valida soluzione in quanto essa si stratifica su una superficie gi? satura di diclofenac e quindi non adatta ad assorbirne altro, comportando una dispersione ancora maggiore di principio attivo, con corrispondente spreco di prodotto ed indeterminazione del dosaggio effettivamente somministrato. La presente invenzione risponde al bisogno di nuove formulazioni topiche di diclofenac-epolamina aventi ottime caratteristiche di assorbimento del principio attivo.
SOMMARIO
Nell?ambito di ricerche condotte della Richiedente ? stato ora sorprendentemente riscontrato, ed ? oggetto della presente invenzione, che in formulazioni ad uso topico in cui il diclofenac-epolamina ? presente a concentrazioni pari al almeno il 2% in peso, l?entit? (tasso) di assorbimento di diclofenac da parte della pelle ? inaspettatamente elevata: in particolare, essa aumenta in modo super-proporzionale rispetto all?aumento della concentrazione di diclofenac nel veicolo: si ottiene cos? un assorbimento topico significativamente pi? elevato di quello calcolabile per proporzionalit? in base alla maggior quantit? di diclofenac presente. L?effetto riscontrato ? tanto pi? sorprendente considerando che, nelle formulazioni dell?invenzione testate, la quantit? di lecitina non ? stata aumentata rispetto a quella della formulazione di riferimento contenente diclofenac-epolamina all?1,3%: nelle attuali composizioni si ? cos? ridotta l?incidenza della componente micellare favorente l?assorbimento, lavorando in condizioni potenzialmente pi? svantaggiose ai fini dell?assorbimento. Ciononostante, grazie al maggiore tasso di assorbimento qui ottenuto ? possibile effettuare, in modo ottimale, trattamenti che richiedono la somministrazione di dosaggi di diclofenac elevati e precisi.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Nel presente testo, tutte le percentuali riferite alle concentrazioni di sostanze si intendono calcolate come peso/peso sul peso totale della composizione, salvo ove diversamente indicato.
Tutti i valori percentuale qui indicati non sono strettamente intesi, ma si intendono variabili per approssimazione entro un intervallo di ? 0.2%, ad esempio un valore di 5% comprende tutti i valori da 4,8% a 5,2%.
Tutte le concentrazioni qui presentate per diclofenacepolamina si intendono qui calcolate sul prodotto stesso in quanto sale (e non come diclofenac per se).
Nelle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione, il diclofenac ? utilizzato nella forma di sale con epolamina (idrossietilpirrolidina); in tale sale, qui indicato in breve con ?diclofenacepolamina? o ?DHEP?, il diclofenac e l?epolamina sono tipicamente combinati in rapporto molare 1:1; tale rapporto non ? tuttavia limitativo e pu? essere variato secondo necessit?, ad esempio nell?intervallo tra 0,5:1 e 1:0,5. Sali di diclofenac-epolamina sono commercialmente disponibili; la preparazione di tali sali ? descritta ad es. nel brevetto EP 271 709 B1, qui incorporato per riferimento.
Per ?assorbimento? di diclofenac si intende qui la capacit? di diclofenac di permeare attraverso lo strato corneo della pelle, misurabile come quantit? di diclofenac permeata in un test standard IVPT come mostrato nella parte sperimentale; la percentuale di assorbimento ? qui sempre formalmente calcolata su diclofenac in forma di sale con epolamina;
Nelle presenti composizioni, la concentrazione in peso di diclofenac-epolamina, deve essere di almeno il 2,0% in peso; infatti, a concentrazioni inferiori, l?incremento del grado di assorbimento di diclofenac in funzione della sua concentrazione non si realizza o non ? significativamente osservabile. Il limite superiore di concentrazione di diclofenac non ? strettamente fissato e pu? essere variato; dal punto di vista pratico, tuttavia, in composizioni topiche di diclofenac sodico solo occasionalmente si supera il 5% (corrispondente a diclofenacepolammina allo 6.5%); pertanto, un limite superiore di concentrazione di diclofenac-epolamina ai sensi dell?invenzione potrebbe essere ad esempio il 7,0%.
Intervalli ottimali di lavoro per la concentrazione di diclofenacepolamina possono essere generalmente compresi tra 2,0 e 5,5%, preferibilmente tra 2,0 e 3,0%; un valore di concentrazione particolarmente efficace ai fini dell?invenzione ? il 2,6%.
Le presenti composizioni di diclofenac-epolamina possono essere realizzate in qualsiasi forma farmaceutica adatta alla somministrazione topica: esempi di tali forme sono creme, unguenti, paste e gel, in particolare idrogel ovvero gel a base acquosa. La forma farmaceutica pu? essere una anche una soluzione (ad es. una tintura o una soluzione spray) o anche una polvere da aspersione; pu? inoltre altres? un cerotto, un bendaggio o un film per applicazioni transdermiche, ciascuno contenente diclofenac-epolamina. Nel caso in cui la forma farmaceutica includa un elemento di supporto impregnato con diclofenac-epolamina, (ad es. un cerotto, bendaggio, ecc.) le suddette concentrazioni di diclofenac-epolamina si intendono riferite alla soluzione impregnante.
Le composizioni in oggetto includono inoltre i seguenti ingredienti convenzionali: un opportuno carrier per applicazioni transdermiche e, opzionalmente, ulteriori eccipienti in funzione del tipo di forma farmaceutica e delle propriet? per essa desiderate. Il carrier farmaceutico pu? essere acqua o, pi? preferibilmente, un sistema acquoso come un idrogel, o ogni altra base per formulazione topica ad es. una base per creme, unguenti, ecc.
Emollienti con anche funzione surfattante (emulsionante) in particolare lecitina, possono essere presenti: si ? tuttavia osservato che i sopra citati effetti di elevata permeazione si verificano con concentrazioni di emulsionanti anche inferiori a quelle richieste per una completa emulsione del diclofenac-epolamina presente, come ad esempio osservato utilizzando un rapporto in peso lecitina/diclofenacepolamina inferiore a 1:1, valore normalmente utilizzato nel gel di riferimento commerciale. Questo aspetto ? risultato particolarmente sorprendente in quanto normalmente la lecitina ? nota da letteratura accrescere la permeazione di diclofenac-epolamina attraverso lo strato corneo, mentre nelle presenti composizioni si ? riscontrato un aumento di permeazione riducendo il rapporto lecitina/diclofenac-epolamina rispetto al riferimento commerciale.
Gli ulteriori eccipienti presenti nella composizione possono essere opportunamente selezionati secondo criteri standard in funzione della forma farmaceutica scelta e delle particolari propriet? addizionali per essa desiderate. Esempi di tali eccipienti possono essere ad esempio co-emulsionanti, addensanti, gelificanti, umettanti, agenti di regolazione della tonicit?, agenti di regolazione del pH, stabilizzanti, antiossidanti, chelanti, polimeri film-forming, agenti favorenti (ulteriore) permeazione, coloranti, profumi, ecc.
In alcune forme di realizzazione, le composizioni contenenti almeno il 2% in peso di diclofenac-epolamina secondo l?invenzione comprendono un idrogel come veicolo e lecitina come emolliente/surfattante.
In alcune forme di realizzazione, le composizioni contenenti almeno il 2% in peso di diclofenac-epolamina secondo l?invenzione comprendono, oltre ad un idrogel come veicolo e lecitina come emolliente/surfattante, uno o pi? tra emulsionanti, un coemulsionante, un alcool a catena corta (C1-C5) e un correttore di pH, ad es. una sostanza alcalina, quale idrossido di sodio.
Il pH delle composizioni in accordo con l?invenzione ? generalmente compreso tra 7 e 8.
In un?ulteriore realizzazione, la presente invenzione fornisce le composizioni come sopra descritte per uso in terapia.
In un?ulteriore realizzazione, la presente invenzione fornisce le composizioni come sopra descritte per uso in un trattamento topico antiinfiammatorio, antireumatico, antipiretico e analgesico.
In un?ulteriore realizzazione, la presente invenzione fornisce l?uso delle composizioni come sopra descritte nella preparazione di un medicamento ad applicazione topica per trattare una condizione patologica che richiede un trattamento antiinfiammatorio, antireumatico, antipiretico e analgesico.
In un?ulteriore realizzazione, la presente invenzione fornisce un metodo di trattamento di una condizione patologica che richiede un trattamento antiinfiammatorio, antireumatico, antipiretico e analgesico, comprendente il somministrare una composizione come sopra descritta ad un paziente che lo necessita.
In questi usi e metodi, sono trattate in modo particolarmente vantaggioso quelle malattie che necessitano di applicazioni topiche di dosi elevate e precise di diclofenac: tali condizioni traggono vantaggio dall?assorbimento pi? completo, quindi con minor dispersione della dose e con effetto pi? intenso e riproducibile della dose somministrata.
L?invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione di una composizione come sopra descritta, caratterizzato dal formulare diclofenac-epolamina ad una concentrazione pari al 2% in peso o superiore, sul peso della composizione, in presenza di un opportuno veicolo per applicazioni topiche ed eventuali co-formulanti ed eccipienti.
L?invenzione viene ora descritta mediante i seguenti esempi che non hanno funzione limitante.
PARTE SPERIMENTALE
1. Preparazione delle composizioni
Sono state realizzate due formulazioni di idrogel per uso topico; la prima con una concentrazione di diclofenac-epolamina all? 1,3% in peso (riferimento); la seconda, in accordo con la presente invenzione, con una concentrazione di diclofenac-epolamina al 2,6% in peso. Le composizioni, realizzate a costanza di tutti gli altri ingredienti, sono mostrate nella Tabella 1:
Tabella 1
2. Test di assorbimento cutaneo (Metodo IVPT)
L'assorbimento percutaneo in vitro di Diclofenac-epolamina dalle composizioni dell?esempio 1 ? stato valutato quantitativamente, utilizzando pelle di dermatomi umana montata in celle a diffusione verticale Franz? (tipo statico). Lo studio ? stato condotto in dose finita e condizioni occluse, utilizzando ciascun prodotto topico semisolido (test e riferimento). Questo studio di permeazione in vitro ? stato eseguito su campioni di pelle raccolti da 12 donatori umani. Ciascun donatore ? stato trattato in duplicato con 3 prodotti (riferimento, test Campioni di pelle di 12 donatrici umane (et? da 27 a 59 anni) dello stesso fenotipo (caucasico) sono stati ottenuti da addominoplastica. I campioni raccolti sono stati congelati subito dopo la raccolta e conservati a -20?C fino a quando al momento dell?utilizzo nello studio in vitro. I campioni di pelle sono stati scongelati e utilizzati dopo 1 ora a 4?C e quindi stati montati nelle celle di diffusione senza essere sottoposti a nessun altro trattamento seguendo una lista di randomizzazione. Prima dell'applicazione dei prodotti in gel, l'integrit? dei campioni di pelle a spessore parziale ? stata valutata misurando la perdita di acqua transepidermica (TEWL). La misurazione ? stata eseguita direttamente sulla membrana cutanea considerando per l?accettazione un valore non superiore a 15 g/h m<2>. Ciascun campione di pelle ? stato montato in posizione orizzontale tra le due parti della cella creando due compartimenti, uno su ciascun lato del campione di pelle:
? Un compartimento donatore ha una superficie aperta alla diffusione di 1,767 cm<2>, accuratamente definita per dimensione e forma, applicata sul lato superiore della pelle.
? Un compartimento recettore costituito da un compartimento a volume fisso di 7 ml con una porta di campionamento per l'analisi e contenente il fluido recettore, sul quale ? stato montato il campione di pelle. I due compartimenti sono allineati e tenuti in posizione da un morsetto a ferro di cavallo.
La dose applicata ? stata di circa 8,8 mg per ogni formulazione studiata direttamente sulla superficie cutanea (1,767 cm<2>) secondo una metodologia standardizzata.
Il vano recettore ? stato immerso in un bagno d'acqua (e mantenuto a 32 ? 1?C. La distribuzione omogenea della temperatura del vano recettore ? stata assicurata da un'ancoretta magnetica (800 rpm, agitazione continua) con il gruppo cella montato su un dispositivo agitatore. A ciascun tempo di campionamento, 2,5 mL di liquido sono stati campionati e sostituiti da un volume equivalente di liquido fresco. Campioni della fase del recettore sono stati raccolti dopo 3, 6, 9, 12, 18, 24, 32, 40 e 48 ore.
Al termine di questo intervallo di tempo, la quantit? di formulazione rimasta sulla superficie della pelle ? stata rimossa e l'integrit? della pelle (TEWL) ? stata riesaminata per assicurarsi che la membrana non fosse danneggiata.
Le quantit? di diclofenac in ciascun campione liquido raccolto dal vano recettore sono state quantificate utilizzando una cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) convalidata con rilevamento UV al fine di determinare il Qn relativo (Qn_Rel) espresso come %/cm? corrispondente alla quantit? totale permeata corretta dal dosaggio.
I risultati ottenuti sono mostrati nella Tabella 2.
Tabella 2
Si osserva che passando dal 1,3 al 2,6% di concentrazione di diclofenac-epolamina nel gel, vi ? un aumento medio della frazione di dose assorbita, ovvero il rapporto percentuale tra dose somministrata e dose assorbita, pari a circa 11%. ? importante notare che i valori percentuale cos? calcolati sono indipendenti dalla quantit? assoluta di farmaco assorbito (il cui valore ? necessariamente superiore nel caso del gel concentrato): questo fattore di interferenza viene eliminato nel calcolo adottato, cos? che i dati a confronto delle due composizioni sono del tutto paragonabili; essi mostrano la miglior capacit? del gel secondo l?invenzione nell?ottenere un pi? completo assorbimento della dose somministrata. Ai fini della comparabilit?, tutti gli ingredienti della formulazione, a parte il diclofenac-epolamina, sono stati mantenuti costanti; ci? ha portato, nel gel secondo l?invenzione, ad una riduzione del rapporto lecitina/diclofenac-epolamina; ovvero, rispetto al gel di riferimento, si ? ridotta la disponibilit? della lecitina ad aumentare la solubilit? del diclofenac-epolamina nonostante questa condizione apparentemente sfavorevole, l?entit? di assorbimento registrata dal gel secondo l?invenzione ? risultata superiore a quella del gel di riferimento.
Claims (12)
1. Composizione farmaceutica per uso topico comprendente diclofenac in forma di sale con epolamina (diclofenac-epolamina), ad una concentrazione di almeno il 2,0% in peso, sul peso della composizione.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui la concentrazione di diclofenac-epolamina ? compresa tra 2,0 % e 7,0%.
3. Composizione secondo le rivendicazioni 1-2, in cui la concentrazione di diclofenac-epolamina ? 2,6%.
4. Composizione secondo le rivendicazioni 1-3, nella forma di idrogel.
5. Composizione secondo le rivendicazioni 1-4, comprendente ulteriormente uno o pi? emulsionanti.
6. Composizione secondo la rivendicazione 5, comprendente lecitina.
7. Composizione secondo la rivendicazione 6, dove detta lecitina ? utilizzata in un rapporto in peso inferiore a 1:1 rispetto al diclofenac-epolamina.
8. Composizione secondo la rivendicazione 7, dove detta lecitina ? utilizzata in un rapporto in peso compreso tra 0.5:1 e 0.9:1 rispetto al diclofenac-epolamina.
9. Composizione secondo le rivendicazioni 1-8, per uso in terapia.
10. Composizione secondo le rivendicazioni 1-9, per uso in un trattamento topico antiinfiammatorio, antiflogistico, antipiretico e/o antireumatico.
11. Procedimento per preparare la composizione descritta nelle rivendicazioni 1-8, caratterizzato dal formulare diclofenacepolamina ad una concentrazione pari al 2,0 % in peso o superiore, sul peso della composizione, in presenza di un opportuno veicolo per applicazioni topiche ed eventuali co-formulanti ed eccipienti.
12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, dove detto veicolo ? un idrogel e/o la composizione comprende lecitina.
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