JP5906304B2 - 環状デプシペプチドを含む懸濁液型局所製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、活性物質が式(II):
の環状デプシペプチドである新規局所医薬組成物、および該組成物を製造する方法に関する。
式(II)の環状デプシペプチドは、炎症性皮膚炎および/または過剰増殖性の掻痒性皮膚疾患(hyperpoliferative and pruritic skin disease)、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ケロイド、過形成性瘢痕、ざ瘡、ネザートン症候群、または他の掻痒性皮膚病、例えば、結節性掻痒、老人の不特定の痒み、ならびに上皮性関門機能不全(epithelial barrier dysfunction)を伴う他の疾患、例えば老化した皮膚(aged skin)の処置および予防のための方法である。
式(II)の化合物は、局所投与および局所ガレヌス組成物(galenic composition)に関して非常に特異な困難性を示し、具体的には、特定の安定性の課題を含む。
「活性薬剤」は、本明細書で用いられるように、式(II)の環状デプシペプチドを意味する。「活性薬剤」は、アモルファス形態および結晶形態、例えば多形体を表すことも意図する。「活性薬剤」は、その溶媒和物、その医薬上許容される塩、およびその混合物を表すことも意図する。「活性薬剤」は、特定の固体状態の特徴を示す物質、例えば「活性薬剤」の特定の結晶形態および/または粉砕形態、例えば微粉末形態を表すことも意図する。
− アルコール類、例えばエタノール、2−プロパノール、プロピレングリコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール;
− 脂肪酸エステル、例えば酢酸ブチル、グリセロール・モノラウレート(mono laureate)、オレイン酸ジエチレングリコール;
− 脂肪酸、オレイン酸;
− サポニン;
− アミン、例えば尿素、N,N−ジエチル−m−トルアミド;
− 界面活性剤、例えば、Brij36T、Pluronic(登録商標)F68;
− その他のもの、例えばテルペン、ジメチルスルホキシド、1,3−ジオキサシクロアルカン(dioxacyloalkane)(SEPA)、アゾン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソプロピルアジピン酸塩(dimethylispropyladipate)、ジメチル−イソソルビド(isosorbid)。
− 溶解物を得るために、すべての賦形剤を温度30〜95℃の間で組合せる工程、
− 懸濁液を得るために、該活性薬剤を好ましくは温度30〜95℃で添加する工程、
− 得られた組成物をホモジナイズする工程、
− 場合により、得られた組成物を冷却する工程。
1.医薬組成物
懸濁液型の軟膏を、下記の賦形剤を式IIの化合物と組合せることにより製造した。具体的には、下記成分のすべて(但し式IIの化合物を除く)を組合せ、攪拌しながら80℃にまで加熱して溶解物を得た。式IIの化合物をこの温度で加え、結果的に得られた混合物を、式IIの化合物の完全な湿潤(wetting)が得られるまで攪拌した。次いで、該懸濁液を、ultra turraxを用い24000rpmで5分間80℃にてホモジナイズした。得られた組成物を、25℃にまでゆっくり冷却し、懸濁液型の組成物を得た。
2a)化学的安定性
上記で調製された医薬組成物を、化学的安定性について試験した。5℃、室温および40℃での5ヶ月の保管後に、0.1%未満の分解産物が検出される。5℃、25℃/65%RHおよび30℃/65%RHでの12ヶ月の保管後に、ならびに40℃での6ヶ月の保管後に、0.1%未満の分解産物が検出される。当該組成物の化学的安定性は、12ヶ月を超える5℃での長期間の条件で、ならびに6ヶ月を越える25℃/60%RHの加速条件で、満足のいくものであることが分かった。当該組成物の化学的安定性は、非常に良好であることが分かった。
上記で調製された医薬組成物を、物理的安定性について試験した。5℃、室温および40℃での5ヶ月の保管後に、好適な粒子径分布がすべての保管条件で見出された。5℃、25℃/65%RHおよび30℃/65%RHでの12ヶ月の保管後に、ならびに40℃での6ヶ月の保管後に、好適な粒子径分布がすべての保管条件で見出された。当該組成物の物理的安定性は、12ヶ月を超える5℃での長期間の条件で、ならびに6ヶ月を越える25℃/60%RHの加速条件で、満足のいくものであることが分かった。当該組成物の物理的安定性は、非常に良好であることが分かった。
医薬組成物VarBおよびCを、温度サイクル試験(temperature cycling test)で試験した。サンプルは、24時間間隔の40℃と5℃とのサイクルを1ヶ月間繰り返した。これ以降、サンプルの物理的特徴を分析した。視覚的な変化および顕微鏡像の変化は観察されなかった。該軟膏の粘性の大きな増加が観察できた。
医薬組成物VarBおよびCを、凍結融解試験で試験した。サンプルを、−20℃で6日間、続いて25℃/60%RHで1日の完全な凍結融解サイクル4回で保管した。サンプルを28日後にとり、該サンプルの物理的特徴を分析した。視覚的な変化および顕微鏡像の変化は観察されず、該軟膏の粘性は変化しなかった。
医薬組成物VarBを実用時の試験で試験した。
サンプルを、内部保護用ラッカーあり、印刷なし、メンブレン付きの白色アルミニウムチューブ(10g)で、ビルトインポイントを有する白色ネジ蓋を備えた該チューブ中に置いた。
約0.1gの軟膏を、該10gチューブから実施日数7日間および14日間、1日2回(朝および午後遅くに)取り出した。軟膏の各取り出し後に、該チューブをしっかりと密閉し、次の取出しまで25℃で保管した。
実用時の25℃での7日および14日の期間後に、残った式(II)の化合物のアッセイは変化がなかった。
感作のために、500μlの10% 2,4−ジニトロフルオロベンゼン(DNFB、DMSO:アセトン:オリーブ油[1:5:3、v/v/v]中に溶解)を小分けにした分量で、両耳の内耳側壁(lateral aspect)や付け根に、そして両肢の付け根に、経皮適用した。1週間後に、剪毛した側背(dorsolateral back)の12〜16箇所で15μlの1%DNFBにより、皮膚の過敏性反応を誘発した。7cm2の大きさの試験部位を、両背面に頭尾方向に配列した。15マイクロリッターの製剤サンプルを8日目のチャレンジ後0.5時間および6時間に、右側の2つの試験箇所それぞれに適用した。その反対の左側は、ビヒクル(プラセボ)のみで同様に処置した。該試験部位を、炎症がピークに達した、チャレンジ後24時間で臨床試験を行った。その変化を0から4の尺度でスコア化し(表3−1)、指定箇所あたり12の最大組合せスコアが可能となる。
* 0.5%クリーム+リノール酸 − 成分:式IIの化合物:0.50%、無水グリセリン:64.45%、ミグリオール(Miglyol)812(トリグリセリド・マイケット(mikett)):25.00%、セデフォス(Sedefos)75:9.00%、ブチルヒドロキシトルエン:0.05%、リノール酸:1.00%
** 0.5%クリーム−リノール酸 − 成分:式IIの化合物:0.50%、無水グリセリン:65.45%、ミグリオール812(トリグリセリド・マイケット):25.00%、セデフォス75:9.00%、ブチルヒドロキシトルエン:0.05%
インビボ条件下で皮膚上に適用した化合物の真皮への透過流速(透過性)を測定するために、ブタの側背(dorsolateral back)上の4cm2サイズの領域を化学式8、4、2で処置し、1時間後に切開した。表皮を、熱分離後に切開した皮膚から取り出し、この脱表皮化皮膚(de-epidermized skin)から1mm厚の真皮シートの6mmの抜き型サンプルを、化合物濃度について分析した。この手順は、処置した皮膚表面に存在する又は表面の上皮角質層に捕捉された未吸収の薬物とアナライトとの汚染の危険がない、信頼のおける薬物レベル測定が可能となる。
飼育ブタの外側大腿(lateral thigh)を、軟膏VarB(1.0%)で局所的に処置し2時間後に、および反対側を処置し0.5時間後に、処置した皮膚サンプルを切開した。過剰量の適用物質を紙タオルで拭き取った。Dsquame(登録商標)テープ(直径2.2cm、CuDerm)を用いて、上皮角質層の40連続層(serial layer)を均一な圧力を得るための空気圧駆動型プランジャーを使用して連続的に取り出した。化合物濃度を分析し、剥奪した皮膚領域に対して規格化した。
皮膚調製
凍結されたヒトの死体腹部皮膚(abdominal cadaver skin)は、西ハンガリー・リージョナルティシューバンク(Regional Tissue Bank)、ジェール(Gyor)、ハンガリーから入手した(バッチ番号090620−9(=バッチ1)および090609−8(=バッチ2)、それぞれ69歳の女性ドナーおよび61歳の女性ドナー)。実験開始前に、該皮膚を−20℃で約4ヶ月維持した。解凍した皮膚サンプルを、エースクラップ(Aesculap)採皮刀(Aesculap AG, Tuttlingen, Germany)により500μm厚に真皮化し(dermatomize)、拡散領域に適合させるために切除し、拡散フランツセル(diffusion Franz cell)(Franz 1975)のドナーチャンバーとレセプターチャンバーの間に集めた。
皮膚の完全性は、皮膚を通じたトリチウム水(3H2O)の浸透性を評価することにより決定した;400μLの3H2O(0.1MBq/mL)を皮膚表面に適用した。30分の平衡後、3H2Oを皮膚から綿棒(cotton tip)で除去した;2mLのレセプター相(下記するレセプター液の組成物)を、皮膚を通じて浸透した3H2O画分を測定するためにサンプリングした。該レセプター相中の放射活性を、Liquid Scintillation Systems 2500 TR(Packard Instr. Co., Meriden, CT, USA)で液体シンチレーション計数により測定した。クエンチ補正のために、外部標準法を用いた。クエンチ補正曲線を、密封標準(Packard Instr.)を用いて作成した。
皮膚を、手動の静止(manual static)フランツセル(約7.3mL容量、16mm内径)のドナーチャンバーおよびレセプターチャンバーを分離する膜として用いた。ヒトの生理学的状態および皮膚からの薬物の浸透性除去(systemic removal)をシミュレートするために、レセプターチャンバーをレセプター液(0.5%Brij78水溶液[Volpo20])で充填した。レセプター液は、微生物汚染を防ぐために、1%ペニシリン/ストレプトマイシン混合物の100U/mLをさらに含んだ。
243〜305mg量の製剤a−c(表5)および0.300mLの製剤dを、拡散フランツセルに載せた皮膚サンプルに対して単回投薬として適用した(サンプリング時間=0hに対応、製剤あたり3〜4セル)。製剤を48時間皮膚上に残した。製剤の蒸発および乾燥を防ぐために、フランツセルのドナー区画を、有孔のパラフィルム(Parafilm(登録商標)M)により部分的に閉塞した。皮膚を通じて浸透した活性薬剤の測定について、レセプター液200μLの液体を、適用後4、7、20、25.5、28、31、44、および48時間にレセプター区画から収集した。アッセイの全期間においてレセプター液の総容積を一定に保つために、レセプター区画から得られた容積を、同量の新鮮なレセプター液で毎回置き換えた。
Claims (11)
- 式(II):
- 疎水性軟膏の剤形である、請求項1に記載の懸濁液型の局所医薬組成物。
- 疎水性マトリックスが、パラフィン、植物油、動物性脂肪、合成グリセリド、ワックス、ペルフルオロカーボン、セミペルフルオロカーボン、および液体ポリシロキサンからなる群より選択される1種以上の化合物を含む、請求項1または2に記載の懸濁液型の局所医薬組成物。
- 疎水性マトリックスが、鉱油、ワセリン、および微結晶ワックスから選択される少なくとも2種の炭化水素類を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の懸濁液型の局所医薬組成物。
- 抗酸化剤、ゲル化剤、pH調整剤/緩衝剤、浸透促進剤、防腐剤、溶媒(共溶媒)および安定化剤からなる群より選択される1種以上の賦形剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の懸濁液型の局所医薬組成物。
- 1種以上の浸透促進剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の懸濁液型の局所医薬組成物。
- 式(II)の環状デプシペプチドが組成物全体の0.1〜5重量%の量で存在し、増粘剤が組成物全体の2.5〜20重量%の量で存在し、および疎水性マトリックスが最大66重量%の鉱油、最大98重量%のワセリン、最大25重量%の微結晶ワックスを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の懸濁液型の局所医薬組成物。
- ざ瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ケロイド、過形成性瘢痕、ネザートン症候群などの炎症性疾患および/または過剰増殖性の掻痒性皮膚疾患、または結節性痒疹などの他の掻痒性皮膚病、老人の不特定の痒み、ならびに老化した皮膚などの上皮性関門機能不全を伴う他の疾患の処置用の又は該処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の懸濁液型の局所医薬組成物。
- アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ケロイド、過形成性瘢痕、ざ瘡、ネザートン症候群などの炎症性疾患および/または過剰増殖性の掻痒性皮膚疾患、または結節性痒疹などの他の掻痒性皮膚病、老人の不特定の痒み、ならびに老化した皮膚などの上皮性関門機能不全を伴う他の疾患の処置用の、請求項1〜7のいずれか一項に記載の懸濁液型の局所医薬組成物。
- 皮膚科的疾患または状態の処置用の請求項1〜7のいずれか一項に記載の懸濁液型の局所医薬組成物であって、該医薬組成物の有効量が処置の必要のある対象に投与される、懸濁液型の局所医薬組成物。
- アトピー性皮膚炎、乾癬、膿疱性乾癬、酒さ、ケロイド、過形成性瘢痕、ざ瘡、ネザートン症候群から選択される炎症性疾患および/または過剰増殖性の掻痒性皮膚炎、または結節性掻痒を含む他の掻痒性皮膚病、老人の不特定の痒み、および老化した皮膚などの上皮性関門機能不全を伴う疾患の処置用の請求項1〜7のいずれか一項に記載の懸濁液型の局所医薬組成物であって、該医薬組成物の有効量が処置の必要のある対象に投与される、懸濁液型の局所医薬組成物。
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