KR101612170B1 - 시클릭 뎁시펩티드를 포함하는 현탁액 유형 국소 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성제가 하기 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드인 신규 국소 제약 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 출원은 특히 소수성 염기 및 점조도 작용제, 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 소수성 연고를 개시한다.
<화학식 II>

Description

시클릭 뎁시펩티드를 포함하는 현탁액 유형 국소 제제{SUSPENSION TYPE TOPICAL FORMULATIONS COMPRISING CYCLIC DEPSIPEPTIDE}

본 발명은 활성제가 하기 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드인 신규 국소 제약 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 II>

화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드는 염증성 및/또는 과다증식성 및 소양성 피부 질환, 예컨대 아토피성 피부염, 건선, 농포성 건선, 장미증, 켈로이드, 비후성 반흔, 여드름, 네더톤 증후군 또는 다른 소양성 피부병, 예컨대 결절성 양진, 노인의 상세불명 가려움증 뿐만 아니라 상피 장벽 기능장애를 갖는 다른 질환, 예컨대 노화 피부의 치료 및 예방에 유용하다.

화학식 II의 화합물은 국제 특허 출원 WO2009024527에 기재되어 있다.

조성물, 및 효율, 생체이용률, 안정성 및/또는 환자에 의한 수용성을 개선할 수 있는 이러한 조성물의 용도를 확인하는 것이 바람직하다.

이러한 목적은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공함으로써, 본원에 기재된 바와 같은 질환에 사용하기 위한, 특히 피부과 질환의 치료를 위한 조성물을 제공함으로써, 및 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 제조 방법을 제공함으로써 달성된다.

본 발명의 추가 측면은 명세서 및 독립 청구항에 개시되어 있고, 바람직한 실시양태는 명세서 및 종속 청구항에 개시되어 있다.

화학식 II의 화합물은 국소 투여 및 국소 생약 조성물과 관련하여 매우 구체적인 어려움이 있으며, 특히 특정한 안정성 문제를 포함한다.

화학식 II의 화합물은 물 및 수성 완충제에서 단지 중간 정도의 용해도를 나타내고, 친지성 부형제에서는 낮은 용해도를 나타낸다. 극성 유기 용매에서 우수한 용해도가 관찰된다. 화학식 II의 화합물은 친수성 환경, 예컨대 물 및 극성 유기 용매 / 공-용매에서 분해되는 경향이 있고, 물의 존재 하에 가수분해된다.

상기에 언급된 질환의 치료 및 예방을 위해, 피부를 통한 투과를 제한하여 전신 노출을 저하시키면서 피부에서 고농도의 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드를 달성하기 위한 특정한 침투 및 투과 프로파일이 유리하다. 이러한 특수한 요구사항은 비-통상적인 투여 형태의 개발을 필요로 한다.

본 발명에 따라 적합한 침투 및 투과 프로파일을 갖는 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드를 포함하는 안정한 제약 조성물이 수득되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 잠재적인 바람직하지 않은 부작용의 발생 및/또는 저장시 활성제 붕괴의 위험이 줄어들고, 요법의 전반적인 비용이 감소될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:

본원에 사용된 "활성제"는 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드를 의미한다. "활성제"는 또한 무정형 및 결정질 형태, 예컨대 다형체를 나타내도록 의도된다. "활성제"는 또한 그의 용매화물, 그의 제약상 허용되는 염 및 이의 혼합물을 나타내도록 의도된다. "활성제"는 또한 예를 들어 미분된 형태의 "활성제"의 특정한 결정 형태 및/또는 분쇄된 형태와 같은 특정한 고체 상태 특성을 나타내는 물질을 나타내도록 의도된다.

본원에 사용된 "용매화물"은 추가로 하나 이상의 유형의 용매 분자, 예를 들어 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 물, 이소프로필아세테이트를 화학량론적으로 정의된 양으로 함유하는 화합물의 결정 형태를 의미한다. 바람직하게는, 용매화물은 결정 격자에 하나의 유형의 용매 분자를 함유한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 활성제의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 계내에서 제조하거나, 또는 염기 또는 산 관능기를 개별적으로 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로-클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄-술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술페이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔-술포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화시킬 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 지용성, 또는 수분산성 또는 지분산성 생성물이 수득된다. 염기 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조하거나, 또는 개별적으로 카르복실산 모이어티를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 기반으로 한 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸-아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등, 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다.

본원에 사용된 "국소 제약 조성물"은 당업계 (예를 들어, 유럽 약전, 6.3, 01/2009, 0132 참조)에 공지되어 있고, 본 발명의 문맥에서 특히 현탁액 유형의 조성물을 지칭한다. 이러한 조성물은 i) 활성제 및 ii) 매트릭스를 포함한다. 매트릭스 (또한 "염기"로도 지칭됨)는 제약상 허용되는 부형제를 함유하며, 국소 적용에 적합하다. 또한, 본 발명의 조성물은 반고체 (겔 포함), 패치, 발포체, 팅크제, 용액, (립)스틱 또는 스프레이 (이들 각각은 현탁액 유형임)로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물의 점도는 광범위하게 달라질 수 있고, 전형적으로 이는 반-고체 또는 액체, 바람직하게는 반-고체이다. 현탁액 유형의 조성물은 활성제가, 바람직하게는 "소수성 연고" 형태로, 매트릭스에 현탁되는 것을 특징으로 한다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생의 지연 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들 포함)의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 물리적 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로의 조절을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 이익을 받는다면, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".

본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구범위에서, 문맥상 달리 필요하지 않는 한, 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형 뿐만 아니라 용어 "함유하다", 또는 "함유한다" 또는 "함유하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 배제를 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다.

명세서 및 특허청구범위에 제공 / 개시된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시양태, 선호예 및 범위가 다른 명시된 특징과 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 또한 이해된다.

제1 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드, 소수성 매트릭스 및 점조도 작용제를 포함하는 국소 제약 조성물을 제공한다. 이는 전형적으로 현탁액 유형 조성물이다.

활성제는 친수성 환경, 예컨대 물 및 극성 유기 용매 / 공-용매에서 분해되는 경향이 있고, 물의 존재 하에 가수분해된다.

화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드, 소수성 매트릭스 및 점조도 작용제를 포함하는 국소 제약 조성물은, 특히 활성제가 매트릭스에 현탁되고, 이에 따라 단지 분자의 작은 부분만이 용해되고 침투에 이용가능하다는 사실의 관점에서, 활성제가 안정한 조성물로 제제화되도록 허용하고, 적합한 침투 및 투과 프로파일을 허용하는 것으로 밝혀졌다. 점조도 작용제를 사용하여, 활성제의 수준을 피부 자극 없이 피부에서 제약상 유익한 수준으로 증가시키는 것이 가능하다. 그러나, 피부를 통한 활성제의 투과는 매우 낮았으며, 이에 따라 전신 노출이 전혀 나타나지 않거나 또는 매우 낮은 전신 노출이 나타나 부작용의 위험이 최소화된다. 또한, 이러한 조성물은 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 나타낸다. 본 발명의 이러한 측면은 하기에 보다 상세히 설명될 것이다:

활성제는 WO2009024527에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다. 미분된 형태 (x90<20 마이크로미터)의 본 발명의 활성제가 특히 본 발명의 조성물에 적합하다. 본 발명의 조성물 중 활성제의 양은 광범위하게 달라질 수 있고, 이는 전형적으로 유효량으로 제공된다. 유효량은 포유동물 (바람직하게는, 인간)에게 투여되는 경우에, 하기 정의된 바와 같은 치료에서 효과를 나타내기에 충분한 활성제의 양을 지칭한다. 활성제에 적합한 양은 당업자에 의해 일상적 실험에서 결정될 수 있고; 이는 전형적으로 0.1 - 5 wt.%의 범위, 바람직하게는 0.5 - 2.0 wt.%, 예컨대 0.5, 0.8 또는 1.0 wt.%이다.

소수성 매트릭스: 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 매트릭스는 파라핀 (경질, 액체, 경량 액체), 식물성 오일, 동물 지방, 합성 글리세리드, 왁스, 퍼플루오르카본, 세미퍼플루오르카본 및/또는 액체 폴리실록산을 함유한다. 전형적으로, 소수성 매트릭스는 단지 적은 양의 물을 흡수할 수 있다. 바람직하게는, 소수성 매트릭스는 하나 이상의 유형의 탄화수소; 바람직하게는 2종 이상의 탄화수소를 함유한다. 이러한 매트릭스는 다량의 활성제를 분산시키고, 안정한 조성물을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 적합한 탄화수소는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 적합한 탄화수소는 선형 및/또는 분지형일 수 있는 고체 및 액체 탄화수소를 포함한다. 이러한 탄화수소는 제약 조성물을 위한 공지된 부형제이며, (예를 들어, 개별 성분의 혼합물로서) 상업적으로 입수가능하다. 적합한 탄화수소는 "미네랄 오일", "페트롤라툼", "미세결정질 왁스"를 포함한다. 적합한 소수성 매트릭스는 66 wt.% 이하의 미네랄 오일, 바람직하게는 20 - 40 wt.%의 미네랄 오일을 함유할 수 있다. 적합한 소수성 매트릭스는 98 wt.% 이하의 페트롤라툼, 바람직하게는 40 - 60 wt.%의 페트롤라툼을 함유할 수 있다. 적합한 소수성 매트릭스는 25 wt.% 이하의 미세결정질 왁스, 바람직하게는 5 - 20 wt.%의 미세결정질 왁스를 함유할 수 있다. 적합한 소수성 매트릭스는 미네랄 오일 및 페트롤라툼을 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:2.0의 비로 함유할 수 있다. 또한, 적합한 소수성 매트릭스는 미네랄 오일 및 미세결정질 왁스를 1:0.2 내지 1:1, 바람직하게는 1:0.33 내지 1:0.66의 비로 함유할 수 있다.

점조도 작용제: 본 발명의 문맥에서 사용된 바와 같이, 점조도를 개질시키는 작용제 (또한 점조도 개선제로 명명됨)는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 화합물이, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 이러한 작용제 중 하나 이상이 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 포화 지방산 및 포화 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 점조도 작용제가 특히 적합하다. 포화 C6 - C30 지방산, -에스테르가 바람직하고; C10 - C20 지방산, -에스테르가 특히 바람직하다. 또한, 선형 지방산, -에스테르가 바람직하다. 에스테르의 경우에, C1 - C4 알킬 기가 바람직하다. 이들 점조도 작용제 중에서, 이소프로필 미리스테이트가 특히 적합하다. 본 발명의 조성물 중 점조도 작용제의 양은 광범위하게 달라질 수 있고, 이는 전형적으로 유효량으로 제공된다. 점조도 작용제의 적합한 양은 당업자에 의해 일상적 실험에서 결정될 수 있고; 이는 전형적으로 전체 조성물의 2.5 - 20 wt.%, 바람직하게는 2.5 - 10 wt.%이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 어떠한 추가의 부형제도 함유하지 않는 본 발명의 이러한 측면에 따른 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 단지 활성제, 하나 이상의 탄화수소 및 점조도 작용제만을 함유한다 (즉, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다). 이러한 조성물은, 예를 들어 간단한 제조에 및/또는 다른 부형제에 대해 상승된 피부 자극 / 알레르기 잠재성을 갖는 환자 집단에 유리한 것으로 간주된다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 추가의 부형제를 함유하는, 본 발명의 이러한 측면에 따른 조성물에 관한 것이다. 이러한 부형제는 당업계에 공지되어 있으며, 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 적합한 부형제는 항산화제, 겔화제, ph 조정제 / 완충제, 침투 증진제, 보존제, (공-)용매 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 당업계에 공지되어 있고, 상업적으로 입수가능하며, 표준 교재, 예컨대 [Handbook of Pharmaceutical Excipients by R.C. Rowe et al.]에서 확인할 수 있다. 이러한 조성물은 제조업체 또는 환자의 요구에 구체적으로 맞추어 생성물 특성 (예컨대, 보관 수명 또는 환자 순응도)을 개선시키기에 유리하다. 적합한 추가의 부형제가 하기에 설명된다:

항산화제는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나 이상의 항산화제가 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 항산화제는 본 발명의 작용제를 안정화시키는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 항산화제는 페놀 유도체 (예를 들어, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)); 아스코르브산 유도체 (예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트), 토코페롤 유도체 (예를 들어, 비타민 E, 비타민 E TPGS), 비술파이트 유도체 (Na 비술파이트, Na 메타 비술파이트) 및 티오 우레아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 알파 토코페롤, 아스코르브산 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 항산화제는 BHT이다. 적합한 조성물은 2 wt.% 이하의 항산화제, 바람직하게는 0.005 - 0.5 wt.%를 함유할 수 있다.

겔화제는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나 이상의 겔화제가 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 겔화제는 점도를 조정하기 위해 본 발명의 조성물에 포함된다. 친지성 제제에 적합한 겔화제는 예를 들어 에어로실, 폴리에틸렌 및 알루미늄 비누이다. 적합한 조성물은 10 wt.% 이하의 겔화제, 바람직하게는 0.02 내지 2 wt.%를 함유할 수 있다.

pH를 조정하고 pH 완충제를 제공하기 위한 작용제는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 완충제가 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 이러한 완충제 중 하나 이상이 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 적합한 조성물은 본 발명의 조성물의 pH를 4 - 8의 범위, 바람직하게는 5 - 7, 예컨대 6.5로 조정하기 위해 이러한 완충제를 함유할 수 있다.

침투 증진제는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나 이상 보존제가 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "침투 증진제"는 피부 또는 점막, 예를 들어 피부에 국소, (표피), 투여되는 경우에 활성제의 침투를 증진, 즉 개선하는 물질을 지칭한다. 광범위한 침투 증진제가 사용될 수 있다. 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 침투 증진제가 적합하다:

- 알콜, 예컨대 에탄올, 2-프로판올, 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜, 리놀레닐 알콜;

-지방산 에스테르, 예컨대 부틸 아세테이트, 글리세롤 모노 라우레이트, 디에틸렌 글리콜 올레에이트,

-지방산, 예컨대 올레산;

-사포닌

-아민, 예컨대 우레아, N,N-디에틸-m-톨루아미드;

-계면활성제, 예컨대 브리즈(Brij) 36T, 플루로닉(Pluronic)® F68,

- 기타, 예컨대 테르펜, 디메틸 술폭시드, 1,3-디옥사시클로알칸 (SEPA), 아존, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸이소프로필아디페이트, 디메틸-이소소르비드.

본 발명의 조성물 중 침투 증진제의 양은 광범위하게 달라질 수 있고, 이는 전형적으로 유효량으로 제공된다. 보다 높은 침투는 또한 증가된 투과, 예를 들어 피부를 통한 증가된 투과를 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 체순환으로의 활성제의 전달은 증진되지 않거나, 또는 유의하게 증진되지 않는다 (투과 없음, 또는 유의한 투과 없음). 침투 증진제의 적합한 양은 당업자에 의해 일상적 실험에서 결정될 수 있고; 이는 전형적으로 전체 조성물의 2.5 - 20 wt.%, 바람직하게는 2.5 - 10 wt.%이다.

보존제는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 하나 이상의 보존제가 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 보존제는 보관 수명을 증가시키기 위해 본 발명의 제약 조성물에 포함된다. 바람직하게는, 보존제는 알콜 (예를 들어 벤질 알콜), 페놀 및 파라히드록시벤조에이트의 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 보존제는 파라벤, 알콜, 비구아니드, 수은 염, 이미드우레아로부터 선택된다. 적합한 조성물은 5 wt.% 이하, 바람직하게는 0.01 내지 3 wt.%를 함유할 수 있다.

공-용매 및 용매는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있으며; 이는 (부분적으로 또는 완전히) 본 발명의 작용제를 용해시키고, 물과의 높은 혼화성을 갖는 부형제를 나타낸다. 용매는 본 발명의 작용제를 용해시키지만, 물과의 낮은 혼화성을 갖는 부형제이다. 따라서, 조성물의 유형 및 존재하는 다른 부형제에 따라, 구체적 화합물이 용매로서 또는 공-용매로서 사용될 될 수 있다. 하나 이상의 공-용매 / 용매가 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

활성제는 국제 특허 출원 WO2009024527에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 이들은 다른 용매, 예를 들어 정제에 사용되었을 수 있거나 또는 상기 출원에서 언급된 바와 같은 용매를 염의 형태로 포함할 수 있다.

본 발명에 따라, 활성제는 본 발명의 조성물의 약 20 중량% 이하, 예를 들어 약 0.05 중량%의 중량 기준 양으로 존재할 수 있다. 활성제는 바람직하게는 조성물의 0.5 내지 5 중량%의 양으로, 보다 바람직하게는 조성물의 0.2 내지 1 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명은 제2 측면에서 본원에 기재된 바와 같은 부형제를 합하여 소수성 매트릭스를 수득하는 단계, 이와 같이 수득한 매트릭스를 활성제와 합하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 그 자체로 공지된, 그러나 본 발명의 조성물에 대해 아직 적용되지 않았고, 따라서 신규 방법을 형성하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물의 제조는 활성제를, 예를 들어 혼합, 용해 및/또는 동결건조에 의해 매트릭스와 합하는 단계를 포함하는 표준 제약 방법을 이용한다. 이러한 단계는 또한 사용되는 물질을 가열하거나 또는 냉각시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 요약된 바와 같이, 활성제는 공지된 방법에 따라 입수가능하고; 매트릭스의 개별 성분은 그 자체로 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 입수가능하다.

한 실시양태에서, 본 발명은

■ 모든 부형제를 30 - 95℃의 온도에서 합하여 용융물을 수득하는 단계,

■ 활성제를 바람직하게는 30 - 95℃의 온도에서 첨가하여 현탁액을 수득하는 단계,

■ 수득한 조성물을 균질화하는 단계,

■ 임의로 수득한 조성물을 냉각시키는 단계

를 포함하는, 본 발명의 제1 측면에 기재된 바와 같은 조성물 (즉, 현탁액 유형의 조성물)의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.

약어:

℃ 섭씨 온도

rpm 분당 회전수

wt.% 또는 중량%. 중량 퍼센트

MBq 메가 베크렐

RH 상대 습도

실시예

1. 제약 조성물

현탁액 유형인 연고는 화학식 II의 화합물과 하기 지시된 바와 같은 부형제를 합하여 제조하였다. 구체적으로, 화학식 II의 화합물을 제외한 하기 지시된 바와 같은 모든 성분을 합하고, 교반하면서 80℃로 가열하여 용융물을 수득하였다. 화학식 II의 화합물을 이 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 화학식 II의 화합물의 완전 습윤이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, 현탁액을 80℃에서 5분 동안 24000 rpm에서 울트라 투락스(ultra turrax)로 균질화하였다. 수득한 조성물은 25℃로 서서히 냉각시켜 현탁액 유형의 조성물을 수득하였다.

2. 안정성 시험

2a) 화학적 안정성

상기 제조된 바와 같은 제약 조성물을 화학적 안정성에 대해 시험하였다. 5℃, 실온 및 40℃에서 5개월 저장한 후에, 0.1% 미만의 분해 생성물이 검출되었다. 5℃, 25℃/65% RH 및 30℃/65% RH에서 12개월 저장한 후에, 및 40℃에서 6개월 후에 0.1% 미만의 분해 생성물이 검출되었다. 조성물의 화학적 안정성은 12개월에 걸친 5℃의 장기 조건 및 6개월에 걸친 25℃/60% RH의 가속 조건에서 만족스러운 것으로 밝혀졌다. 조성물의 화학적 안정성은 매우 우수한 것으로 밝혀졌다.

2b) 물리적 안정성

상기 제조된 바와 같은 제약 조성물을 물리적 안정성에 대해 시험하였다. 5℃, 실온 및 40℃에서 5개월 저장 후에, 적합한 입자 크기 분포가 모든 저장 조건에서 발견되었다. 5℃, 25℃/65% RH 및 30℃/65% RH에서 12개월 저장 후에, 및 40℃에서 6개월 후에 적합한 입자 크기 분포가 모든 저장 조건에서 발견되었다. 조성물의 물리적 안정성은 12개월에 걸친 5℃의 장기 조건 및 6개월에 걸친 25℃/60% RH의 가속 조건에서 만족스러운 것으로 밝혀졌다. 조성물의 물리적 안정성은 매우 우수한 것으로 밝혀졌다.

2c) 온도 순환 시험

제약 조성물, Var B 및 C를 온도 순환 시험에서 시험하였다. 샘플을 1개월 동안 24-시간 간격으로 40℃와 5℃ 사이를 순환시켰다. 이후에 샘플의 물리적 특성을 분석하였다.

가시적 및 현미경적 외관의 변화가 관찰되지 않았다. 연고 점도의 높은 증가가 관찰될 수 있었다.

2d) 동결 및 해동 시험

제약 조성물, Var B 및 C를 동결 및 해동 시험에서 시험하였다. 샘플을 -20℃에서 6일 동안에 이어 25℃/60% RH에서 1일의 완전 동결 해동 주기 4회 동안 저장하였다. 샘플을 28일 후에 취하고, 샘플의 물리적 특성을 분석하였다. 가시적 및 현미경적 외관의 변화가 관찰되지 않았고, 연고의 점도도 변하지 않았다.

2e) 사용 시험

제약 조성물, Var B를 사용 시험에서 시험하였다.

샘플을 내장 지점에 백색 스크류 캡이 장착된, 막이 있고 임프린트는 없으며 내부 보호 래커를 갖는 백색 알루미늄 튜브 (10 g)에 넣었다.

대략 0.1 g 연고를 7일 및 14일의 작업일 동안 1일 2회 (오전 및 늦은 오후) 10 g 튜브로부터 제거하였다. 각각의 연고 제거 후에, 튜브를 단단히 닫고, 다음 제거시까지 25℃에 저장하였다.

25℃에서 7일 및 14일의 사용 기간 후에, 화학식 II의 화합물의 검정은 변화가 없었다.

3. 가축용 돼지에서의 알레르기성 접촉성 피부염 (ACD):

감작화를 위해, 500 μl의 10% 2,4-디니트로플루오로벤젠 (DNFB, DMSO: 아세톤: 올리브 오일 [1:5:3, v/v/v]에 용해됨)을 내측 측면 상에 및 양쪽 귀의 기저부에 및 양쪽 서혜부 상에 분할된 부피로 경피 적용하였다. 1주 후에, 제모된 배외측 허리 상의 12 - 16개 부위에서 15 μl 1% DNFB로 피부 과민 반응을 유도하였다. 시험 부위 (7 cm² 크기)를 양쪽 배측면 상에서 두미측으로 배열하였다. 제제의 50 마이크로리터 샘플을 제8일에 접종 0.5 및 6시간 후에 우측면 상에서 각각의 2개의 시험 부위에 적용하였다. 반대쪽 좌측 부위를 비히클 (위약) 단독으로 유사하게 처리하였다. 시험 부위를 염증이 최고조에 달하였을 때 접종 24시간 후에 임상적으로 조사하였다. 변화를 지정된 부위당 12의 합산 최대 스코어를 허용하면서 0 내지 4의 스케일 상에서 스코어링하였다 (표 3-1).

[표 3-1]

결과는 표 3-2에 요약된다.

[표 3-2]

4. 돼지에서의 현탁액 유형 제제의 생체내 피부 침투/투과성 연구

생체내 조건 하에 경피 적용된 화합물의 진피로의 유동 (침투)을 결정하기 위해, 돼지의 배외측 허리 상의 4 cm² 크기의 구역을 절개 8, 4, 2 및 1시간 전에 화합물 제제로 처리하였다. 표피를 열 분리 후에 절개된 피부로부터 제거하고, 표피 제거된 피부로부터의 1mm 두께의 진피 시트의 6 mm 천공 샘플을 화합물 농도에 대해 분석하였다. 이러한 절차는 처리된 피부 표면 상에 존재하거나 표피 각질층에 갇힌 잔류 비-흡수된 약물로 분석물이 오염될 위험 없이 진피에서 약물 수준의 신뢰할만한 결정을 가능하게 하였다.

진피에서 수득한 약물 수준은 표 4-1에 열거된다.

[표 4-1]

1 - 8시간에 걸친 1% 및 0.5% 연고의 적용 후에 피부에서 도달한 농도는 48시간 후에 전체 피부에서의 시험관내 피부 침투 검정에서 도달한 수준과 대등하였다. (하기 참조).

돼지 피부의 각질층으로의 침투 (생체내)

가축용 돼지의 대퇴부 측면에는 처리된 피부 샘플의 절개 2시간 전에 및 반대쪽에는 0.5시간 전에 연고 Var B (1.0%)를 국소 처리하였다. 적용된 물질의 잉여량을 종이 타올로 닦아 제거하였다. D 스쾀(D squame)® 테이프 (직경 2.2 cm, 쿠덤(CuDerm))를 사용하여 각질층의 40개의 일련의 층을 연속적으로 제거하였다 (균일한 압력을 얻기 위해 공기압-구동 플런저를 사용함). 화합물 수준을 분석하고, 스트리핑된 피부 구역에 대해 정규화하였다.

각질층에서의 화합물 수준 (40개의 테이프 스트립 추출물의 합계)은 각각 연고 Var B (1.0%)의 적용 0.5 및 2시간 후에 총 3.6 μg/m² 및 7.5 μg/cm²에 달하였다.

5. 인간 복부 해부용 시신 피부에서의 시험관내 피부 침투/투과

피부 준비

각각 69세 및 61세의 여성 공여자로부터의 동결된 인간 복부 해부용 시신 피부를 서부 헝가리 지역 조직 은행(West Hungarian Regional Tissue Bank) (헝가리 죄르) (배치 번호 090620-9 (= 배치 1) 및 090609-8 (= 배치 2))로부터 수득하였다. 실험 시작 전에, 피부를 대략 4개월 동안 -20℃에 유지하였다. 해동된 피부 샘플을 애스쿨랍 더마톰(Aesculap dermatome) (애스쿨랍 아게(Aesculap AG), 독일 투트링겐)으로 500 μm의 두께로 피부분절화하고, 확산 면적에 맞게 절단하고, 확산 프란츠(Franz) 셀 (Franz 1975)의 공여기와 수용기 챔버 사이에 어셈블리하였다.

피부 완전성의 결정

피부의 완전성을 피부를 통해 삼중 수소수 (³H₂O)의 투과를 평가함으로써 결정하였다; 400 μL의 ³H₂O (0.1 MBq/mL)를 피부의 표면에 적용하였다. 30분 평형화 후에, ³H₂O를 면봉으로 피부로부터 제거하고; 2 mL의 수용기 상 (하기 기재된 수용기 유체의 조성물)을 피부를 통해 투과된 ³H₂O의 분획을 측정하기 위해 샘플링하였다. 수용기 상의 방사능을 액체 섬광 시스템 2500 TR (팩커드 인스트루먼츠 캄파니(Packard Instr. Co.), 미국 코네티컷주 메리덴)에서의 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. 보정을 켄칭하기 위해, 외부 표준 방법을 이용하였다. 보정 켄칭 곡선을 실링된 표준물 (팩커드 인스트루먼츠)에 의해 확립하였다.

시험관내 피부를 통한 피부 투과 및 피부로의 침투의 결정

피부를 수동 정적 프란츠 셀 (대략 7.3 mL의 부피, 16 mm 내부 직경)의 공여기 및 수용기 챔버를 분리하는 막으로 사용하였다. 수용기 챔버를 수용기 유체 (브리즈 78 [Volpo20]의 0.5% 수용액)로 채워 인간 생리학적 조건 및 피부로부터의 약물의 전신 제거를 모의실험하였다. 수용기 유체는 또한 100 U/mL의 1% 페니실린/스트렙토마이신 혼합물을 함유하여 미생물 오염을 방지하였다.

수용기 구획의 확산에 효과적인 피부 면적 및 부피는 각각 1.78 내지 2.14 cm² (평균 2.01 cm²) 및 6.98 내지 7.54 mL의 범위였다. 셀의 온도는 34±1℃에서 순환 수조를 이용하여 일정하게 유지하였다. 자기 교반기 막대를 전체 실험 동안 끊임없이 사용하여 수용기 균질성을 보장하였다.

샘플의 수집 및 취급

243-305 mg의 양의 제제 a-c (표 5) 및 0.300 mL의 제제 d를 확산 프란츠 셀 위에 올린 피부 샘플 상에 단일 용량으로 적용하였다 (샘플링 시간 = 0 h에 해당함, 제제당 3-4개 셀). 제제를 피부 상에 48시간 동안 두었다. 제제의 증발 및 건조를 피하기 위해, 프란츠 셀의 공여기 구획을 공동을 함유하는 파라필름 (파라필름(Parafilm)® M)으로 반-폐쇄하였다. 피부를 통해 침투한 활성제의 결정을 위해, 수용기 유체의 200 μL의 분취액을 적용 4, 7, 20, 25.5, 28, 31, 44 및 48시간 후에 수용기 구획으로부터 수집하였다. 수용기 구획으로부터 얻은 부피는 전체 검정 기간 동안 총 수용기 유체 부피를 일정하게 유지하기 위해 동일한 부피의 새로운 수용기 유체로 매번 교체하였다.

처리 기간 말기에 (적용 48시간 후에), 각각의 피부 샘플 표면 상에 잔류한 제제를 면봉 어플리케이터로 조심스럽게 제거하고, 적용 구역을 물에 적신 면으로 닦고, 새로운 면 어플리케이터로 부드럽게 건조시켰다. 이 절차를 3회 반복하였다. 이어서, 각질층을 시판되는 접착 테이프 (스카치(Scotch)® 550, 3M)를 사용하여 21개 테이프 스트립에 의해 피부로부터 분리하였다. 첫번째 스트립은 제제로부터의 오염 가능성을 방지하기 위해 버리고, 나머지 20개 스트립을 바이알에 넣었다 (스트립 번호 2-6, 7-11, 12-16, 17-21은 함께 풀링됨). 스트리핑된 피부의 처리된 구역의 생검은 1.2 cm 직경 펀치로 취하고, 중량을 측정하였다. 수용기 유체, 테이프 스트립, 및 스트리핑된 피부 샘플을 동결시키고, 분석까지 -20℃에 유지하였다. 샘플 중 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드의 농도를 유효 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다; 정량화의 하한치는 0.5 ng/mL (수용기 유체 및 스트립) 또는 5 ng/g (피부 샘플)이었다.

[표 5]

Claims (35)

1. 하기 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드, 소수성 매트릭스 및 점조도 작용제를 포함하고, 여기서 소수성 매트릭는 미네랄 오일, 페트롤라툼 및 미세결정질 왁스로부터 선택된 2종 이상의 탄화수소를 포함하고, 점조도 작용제는 이소프로필 미리스테이트인 국소 제약 조성물.
   <화학식 II>
   

   
2. 제1항에 있어서, 소수성 연고 형태의 국소 제약 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항산화제, 겔화제, pH 조절제 / 완충제, 침투 증진제, 보존제, (공-)용매 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 국소 제약 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 침투 증진제를 추가로 포함하는 국소 제약 조성물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 시클릭 뎁시펩티드가 전체 조성물의 0.1 - 5 wt.%의 양으로 존재하고, 점조도 작용제가 전체 조성물의 2.5 - 20 wt.%의 양으로 존재하고, 소수성 매트릭스가 20 - 40 wt.%의 미네랄 오일, 40 - 60 wt.%의 페트롤라툼 및 5 - 20 wt.%의 미세결정질 왁스를 함유하는 것인 국소 제약 조성물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아토피성 피부염, 건선, 농포성 건선, 장미증, 켈로이드, 비후성 반흔, 여드름, 네더톤 증후군, 또는 결절성 양진, 노인의 상세불명 가려움증을 비롯한 다른 소양성 피부병, 및 노화 피부를 비롯한 상피 장벽 기능장애를 갖는 질환으로부터 선택된 염증성 및/또는 과다증식성 및 소양성 피부 질환의 치료를 위한 국소 제약 조성물.
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