CN105395544A

CN105395544A - 双氯芬酸依泊胺凝胶制备方法及药物用途

Info

Publication number: CN105395544A
Application number: CN201410439934.5A
Authority: CN
Inventors: 王宏响; 张蓓蓓; 邹巧根
Original assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-08-23
Filing date: 2014-08-23
Publication date: 2016-03-16

Abstract

本发明提供一种专用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛的外用凝胶剂——双氯芬酸依泊胺凝胶剂。该凝胶剂中含有重量为0.5-5.0％的双氯芬酸依泊胺作为主要活性成分，优选1.3％；1-20％油脂、5-20％助溶剂、pH调节剂、0-10％抑菌剂、0-1％矫味剂0-2％凝胶基质、0-5％表面活性剂等，其余量用纯净水补足。此凝胶具有细腻滑爽、无油腻感、无刺激、粘附性强、皮肤耦合效果佳、吸收率高的优点，是一种处方更合理、制剂更稳定、作用更安全、使用更便捷的双氯芬酸依泊胺剂型。

Description

双氯芬酸依泊胺凝胶制备方法及药物用途

技术领域

本发明涉及一种双氯芬酸依泊胺凝胶制剂，并涉及其制备方法和药物用途。

背景技术

双氯芬酸依泊胺是一种非甾体类抗炎药(NSAIDs)，其活性成分双氯芬酸是苯乙酸的衍生物，具有显著的镇痛和抗炎作用。双氯芬酸可抑制前列腺素的生物合成，前列腺素是导致炎症、疼痛和发热的主要因素。

双氯芬酸依泊胺可用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛，如用于因扭伤、拉伤、挫伤、跌打损伤造成的肌腱、韧带、肌肉和关节的创伤性炎症的局部治疗。双氯芬酸依泊胺经制备成凝胶制剂后，轻轻揉搓使其渗透皮肤发挥药效，亦可作双氯芬酸的片剂或缓释片的辅助治疗。

国内目前已有同类药物——双氯芬酸钠凝胶、双氯芬酸钾凝胶、双氯芬酸二乙胺凝胶上市。其中双氯芬酸钠在水中略溶，双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙胺在水中微溶，其凝胶制剂透皮率低，生物利用度较低，需要新的透皮率高的制剂品种。

发明内容

为克服上述现有的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种专用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛的外用凝胶剂——双氯芬酸依泊胺凝胶剂。该凝胶剂中含有重量为0.5-5.0％的双氯芬酸依泊胺作为主要活性成分，优选1.3％；1-20％油脂、5-20％助溶剂、pH调节剂、0-10％抑菌剂、0-1％矫味剂0-2％凝胶基质、0-5％表面活性剂等，其余量用纯净水补足。

其中所述处方中油脂指的是多碳长链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、大豆油脂、大豆油脂衍生物中的一种或者几种；优选大豆磷脂。助溶剂指的是丙三醇、丙二醇、聚乙二醇类中的一种或几种；优选丙二醇。pH调节剂指的是氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水、三乙胺、三乙醇胺、磷酸盐类中的一种；优选三乙醇胺。抑菌剂指的是氯甲酚、硫柳汞、异丙醇、羟苯乙酯中的一种；优选异丙醇。凝胶基质指的是纤维素衍生物、卡波姆、明胶、西黄蓍胶、淀粉、甘油等中的一种；优选卡波姆。表面活性剂指的是非离子性表面活性剂，优选不添加。

本发明的另一目的在于提供上述凝胶剂的制备方法。

凝胶剂的制备：

1、将卡波姆按照1％的浓度加入到纯化水中，放置过夜使充分溶胀，加入三乙醇胺调节pH值至7.7-8.7，搅拌使成半固体空白凝胶，备用；

2、将无水乙醇和丙二醇加入容器中，预热至40℃±2℃，加入大豆磷脂搅拌2小时使溶解，加入双氯芬酸依泊胺搅拌20分钟使溶解，冷却至室温；

3、将含药溶液缓慢加入到卡波姆凝胶中，搅拌均匀；

4、加入异丙醇、薄荷香精并补充纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装，即得。

本发明的凝胶剂为淡黄色半透明凝胶。

本发明的凝胶剂的pH值为7.5-9.0，优选pH8.0；此pH值范围符合卡波姆稳定性要求，且适应皮肤用药的生理特点，提高使用舒适度。

本发明的凝胶剂是一种镇痛抗炎类药物，主要用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛，如缓解由肌肉、软组织的扭伤、拉伤、挫伤、劳损、腰背部损伤等引起的疼痛以及关节疼痛等。此凝胶具有细腻滑爽、无油腻感、无刺激、粘附性强、皮肤耦合效果佳、吸收率高的优点，是一种处方更合理、制剂更稳定、作用更安全、使用更便捷的双氯芬酸依泊胺剂型。

本发明还对双氯芬酸依泊胺凝胶剂透皮吸收率进行研究，结果显示其对受试动物皮肤透皮吸收率高，且无明显刺激性，无致敏作用，表明双氯芬酸依泊胺凝胶局部用药是安全、可靠地。

附图说明

图1实施例1累计溶出度对时间作图

图2实施例2累计溶出度对时间作图

图3实施例3累计溶出度对时间作图

图4实施例4累计溶出度对时间作图

图5实施例5累计溶出度对时间作图

图6实施例6累计溶出度对时间作图

具体实施方式

本发明制备的双氯芬酸依泊胺凝胶具有良好的抗炎镇痛效果，切无不良反应，对其进行药效学及稳定性研究，试验结果如下：

1、透皮吸收试验

1.1试验方法

本发明将乳猪处死后，取腹部皮肤剪毛，去除皮下组织后用0.9％的氯化钠溶液冲洗干净，置于0.9％的氯化钠溶液中浸泡30min，取出，用滤纸吸干，备用。

将处理好的猪皮固定在Franz立体扩散池上，角质层朝上，以皮肤恰好与液面接触为好，将双氯芬酸依泊胺凝胶(0.5g)均匀涂布在猪皮上，在接收池中加生理盐水16.5mL，扩散面积为2.0cm2，温度为37℃±0.5℃，磁力搅拌器定速搅拌(300r·min-1)，分别于2，4，6，8，10，12，24，48小时各取接收液2mL，每次取样后，随即补加2mL的备用接收液。将取好的接收液经孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液20μL，照高效液相色谱法依法测定。计算48小时累积渗透量。

实施例1

处方

工艺：将卡波姆按照1％的浓度加入到纯化水中，放置过夜使充分溶胀，加入三乙醇胺调节pH值，搅拌使成半固体空白凝胶，备用；将无水乙醇和丙二醇加入容器中，预热至40℃±2℃，加入大豆磷脂搅拌使溶解，加入双氯芬酸依泊胺搅拌使溶解，冷却至室温；将含有双氯芬酸依泊胺的溶液缓慢加入到卡波姆中，搅拌均匀后，加入异丙醇、薄荷香精并补充纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。

实施例2

处方

实施例3

处方

实施例4

处方

实施例5

处方

工艺：将卡波姆按照1％的浓度加入到纯化水中，放置过夜使充分溶胀，加入三乙醇胺调节pH值，搅拌使成半固体空白凝胶，备用；将无水乙醇、聚氧乙烯40蓖麻油和丙二醇加入容器中，预热至40℃±2℃，加入大豆磷脂搅拌使溶解，加入双氯芬酸依泊胺搅拌使溶解，冷却至室温；将含有双氯芬酸依泊胺的溶液缓慢加入到卡波姆中，搅拌均匀后，加入异丙醇、薄荷香精并补充纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。

实施例6

处方

工艺：将卡波姆按照1％的浓度加入到纯化水中，放置过夜使充分溶胀，加入三乙醇胺调节pH值，搅拌使成半固体空白凝胶，备用；将丙二醇、聚氧乙烯40蓖麻油和聚乙二醇-7-硬脂酸酯加入容器中，预热至40℃±2℃，加入大豆磷脂搅拌使溶解，加入双氯芬酸依泊胺搅拌使溶解，冷却至室温；将含有双氯芬酸依泊胺的溶液缓慢加入到卡波姆中，搅拌均匀后，加入异丙醇、薄荷香精并补充纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。

1.2透皮吸收试验结果

结果表明：大豆磷脂作为油相基质，能够与双氯芬酸依泊胺形成混合胶束，与实施例6对比，大豆磷脂对于促进双氯芬酸依泊胺透皮吸收具有显著作用。

2、皮肤刺激性试验

2.1试验方法

取健康家兔12只，随机分为4组，分别为完整皮肤组合破损皮肤组，每组3只，于给受试物前24小时将动物背部脊柱两侧毛脱掉，脱毛面积约占体表面积10％(每侧各约50cm²)，破损皮肤组在脱毛区两侧用手术刀轻划为“#”字形，以微渗血为度。第二日将实施例2、实施例5及实施例6制备的双氯芬酸依泊胺凝胶5.0g分别涂抹于左侧，右侧为对照区，涂抹赋形剂，用一层玻璃纸覆盖保湿，再加纱布覆盖保护，并进行适当固定。单次涂抹组，涂抹24小时后，用温水洗去残留的受试药及赋形剂；多次涂抹组，连续涂抹7天，每天一次，最后一次涂抹24小时后，用温水洗去残留受试药及赋形剂。去除受试药物后1小时，24小时，48小时，72小时观察涂抹部位有无红斑、水肿等情况，以及上述变化的回复情况。

2.2试验结果

一次给药或多次给药结束后，比较观察对照区与受试区，未观察到皮肤有红斑、水肿等刺激性反应，涂药部位无色素沉淀，无出血点，无皮肤粗糙等现象。结果表明双氯芬酸依泊胺凝胶剂一次给药或多次给药对兔完整皮肤和破损皮肤均无刺激性。同时我们发现，实施例2中没有使用表面活性剂，尽管在实验结果没有体现出与含有表面活性剂凝胶的极大差别，但从患者使用体验及商业价值角度考虑具有显著优势。

3、皮肤过敏试验

3.1试验方法

将30只豚鼠背部两侧脱毛，每侧各约9cm²，按体重随机分成3组，受试药组、赋形剂组和阳性对照组，每组10只，雌雄各半。分别于脱毛24小时后，在右侧涂上双氯芬酸依泊胺凝胶0.2g/只、赋形剂和阳性对照药1％的2，4-二硝基氟苯0.2ml/只，6小时后清洗，第7天和第14天以同样的方式在右侧脱毛去重复一次，末次涂药致敏后14天，在左侧涂上双氯芬酸依泊胺凝胶0.2g/只、赋形剂和阳性对照药1％的2，4-二硝基氟苯0.2ml/只(相应组别动物的左侧脱毛去)，6小时后洗掉涂抹物，即刻观察，并于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况。

3.2试验结果

双氯芬酸依泊胺凝胶剂组和赋形剂组在涂抹后6、24、48、72小时候无红斑、水肿现象，无致敏性；阳性对照药2，4-二硝基氟苯具有极度致敏性，在6、24、48小时致敏率均为100％，在72小时后反应基本消失，具体结果见表2。

结果表明，双氯芬酸依泊胺凝胶对豚鼠皮肤无致敏作用。

4、对角叉莱胶致大鼠足肿胀的影响

4.1试验方法

取大鼠40只，按体重随机分成4组，空白组、实施例2组、实施例5组、实施例6组，每组10只，雌雄各半。用容量法测右后足体积后，受试药各组分别在每组鼠右后足涂抹受试药，面积为4.0cm²，空白组涂抹相同面积，并适当固定。第三天与每只大鼠右后足趾皮下注入0.25％角叉莱胶溶液0.1ml致炎，然后立即以上述方法给药，并于给药后2、4、6、24、48小时，用容量法测足容积，计算肿胀度和肿胀抑制率。结果见表3。

表3对角叉莱胶诱导大鼠足肿胀的抑制作用(X±SD，n＝10)

4.2实验结果

结果表明，各组受试药对角叉莱胶引起的大鼠足肿胀与空白组对比均有抑制作用，其中实施例2的抑制率优于其他实施例。

5、稳定性

对于优选的实施例2进行加速6个月(40℃/75％RH)、长期24个月(60℃/60％RH)考察，结果性状、含量没有变化，有关物质变化不超过1％，样品稳定性好。

Claims

1.一种凝胶制剂，所述凝胶包含：重量百分比为0.5％-5％双氯芬酸依泊胺为主要活性物质；95.0-99.5％的凝胶赋形剂。

2.根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂中双氯芬酸依泊胺的重量百分比为1.3％时凝胶疗效最好。

3.根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂中的凝胶赋形剂指的是1-20％油脂、5-20％助溶剂、pH调节剂、0-10％抑菌剂、0-1％矫味剂0-2％凝胶基质、0-5％表面活性剂中的一种或者几种，其余量用纯净水补足。

4.根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中油脂指的是多碳长链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、大豆磷脂、大豆油脂衍生物中的一种或者几种。

5.根据权利要求4所述的油脂，当选大豆磷脂时凝胶的疗效最好。

6.根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中的助溶剂指的是丙三醇、丙二醇、聚乙二醇类中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的凝胶赋形剂中的助溶剂当选丙二醇时凝胶的疗效最好。

8.根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中的pH调节剂指的是氢氧化钠、碳酸氢钠、氨水、三乙胺、三乙醇胺、磷酸盐类中的一种。

9.根据权利要求8所述的凝胶赋形剂中的pH调节剂当选三乙醇胺时凝胶的疗效最好。

10.根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中的抑菌剂指的是氯甲酚、硫柳汞、异丙醇、羟苯乙酯中的一种。

11.根据权利要求10诉述的凝胶赋形剂中的抑菌剂当选异丙醇时凝胶的疗效最好。

12.根据权利要求3所述的凝胶赋形剂中的凝胶基质指的是纤维素衍生物、卡波姆、明胶、西黄蓍胶、淀粉、甘油等中的一种。

13.根据权利要求12所述的凝胶赋形剂中凝胶基质当选卡波姆时凝胶的疗效最好。

14.根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂的pH值为7.5-9.0，符合凝胶基质卡波姆的稳定性，并适应皮肤用药的生理特点，避免皮肤刺激，增加药物使用的舒适度。

15.根据权利要求14所述的凝胶剂的pH值当选8.0时凝胶疗效最好。

16.根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂，其制备方法步骤为：将处方量的卡波姆按照1％的浓度加入到纯化水中，放置过夜使充分溶胀，加入三乙醇胺调节pH值至7.7-8.7，搅拌使成半固体空白凝胶，备用；将无水乙醇和丙二醇加入容器中，预热至40℃±2℃，加入大豆磷脂搅拌2小时使溶解，加入双氯芬酸依泊胺搅拌20分钟使溶解，冷却至室温；将含有双氯芬酸依泊胺的溶液缓慢加入到卡波姆中，搅拌均匀后，加入处方量的异丙醇、薄荷香精并补充纯化水至全量，搅拌均匀，脱气，灌装，包装即得。

17.根据权利要求3所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂，其特征在于不使用表面活性剂。

18.根据权利要求1所述的双氯芬酸依泊胺凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂是一种镇痛抗炎药，用于缓解肌肉、软组织和关节的轻至中度疼痛。