CN104415024A - 含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法。所述巴布剂包括、并优选地组成为背衬、膏体，或者还可以包括防粘膜，所述膏体包括双氯芬酸和/或其盐的O/W乳剂和水性凝胶基质。双氯芬酸钠以O/W乳剂稳定形式均匀分散在本发明巴布剂中，从而提高了双氯芬酸钠的溶解度，同时，还提高药物在制剂中的稳定性、高的药物释放率以及持续释放性能。

Description

含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法

技术领域

本发明涉及一种含双氯芬酸的巴布剂，尤其涉及一种主药稳定性好、经皮吸收性能优异的水性巴布剂。

背景技术

双氯芬酸钠为非甾体类抗炎药物，其作用机制为通过抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素，通过抑制前列腺素合成而产生镇痛、抗炎、解热的作用；此外，还能促进花生四烯酸与甘油三酯结合，降低游离花生四烯酸的浓度，而间接抑制白三烯的合成。双氯芬酸钠对风湿性关节炎、类风湿关节炎、退行性关节病、通风、关节周围软组织炎症、损伤所引起的关节疼痛具有良好的治疗作用，其疗效优于消炎镇痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他甾体类药，且吸收快，副作用少，耐受性好，剂量小，个体差异小，故目前已广泛适用于世界各国120多个国家地区。

在市场上，双氯芬酸钠以口服制剂、直肠给药、滴眼液等给药方式为主，口服制剂或者栓剂对胃肠等会产生各种副作用，出现各种问题，而且双氯芬酸钠半衰期短，需要反复服用，十分不便。CN101574325A、CN102526049A公开的双氯芬酸钠缓释片，在缓解口服制剂副作用方面起到了很好的效果，但是显著增加了双氯芬酸钠制剂的成本。

目前市场上已有双氯芬酸钠外用剂型上市，但是载药量低，临床应用效果不好。中国专利申请CN102614115A公开了一种乳化软膏，能够解决上述外用制剂的问题。但是乳化软膏亲水性差，而且涂覆在关节等皮肤表面后还需要包扎。

巴布剂是将药物与亲水性基质混匀后涂布于裱背材料上制成的外用制剂，相对于其它外用贴膏，巴布剂以水溶性高分子为基质，对皮肤无过敏、刺激反应，剥离时无疼痛感和残留，对水溶性组分承载能力强，较高的含水量能够促进药物向皮肤释放，水分蒸发过程中还能够带走皮肤热量，带来凉爽的感觉，而且使用者可以自主用药，并且延长了药物作用时间，充分发挥药效，并减轻了不良反应。

但是双氯芬酸钠在水中的溶解度比较低，因此，在制备水性巴布剂时，常常使用克罗米通、脂肪酸、脂肪酸酯、精油类、多元醇、表面活性剂等特定的溶解剂作为难溶性药物溶解剂。即：于在溶解双氯芬酸钠中使用的特定溶解剂一般为亲脂性溶剂，在制备水性巴布剂时，添加这些溶剂时，如果不注意，则可能对巴布剂的性质产生不利影响，主要是高分子化合物的不溶解或亲脂性溶剂的分离等，如PCT专利申请WO2004/071499A公开的双氯芬酸钠贴剂，使用克罗米通和脂肪酸使双氯芬酸转化为游离酸，以增强透皮吸收性，但降低了双氯芬酸钠的稳定性；PCT专利申请WO2011/049058A公开的双氯芬酸钠水性贴剂，水和克罗米通与双氯芬酸钠组成混合物，以增加双氯芬酸钠的溶解性。此外，巴布剂基质涉及物料较多，影响因素较多，质量控制方面一直存在诸多难题，如复杂的几何关系、突发效应、体内与体外释放关系、释放度的减弱等，这使得对巴布剂的研究变得更为复杂，很难建立系统的释放模型。

因此，人们希望能够有一种使用方便、稳定性好、剂量准确、透皮吸收性能良好的双氯芬酸外用制剂。

发明内容

针对目前双氯芬酸外用制剂存在的上述问题，本发明提供了一种含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法。

本发明的第一个方面是提供一种用于巴布剂的含双氯芬酸的组合物，所述组合物包括、并优选地组成为双氯芬酸和/或其盐的O/W乳剂和水性凝胶基质。所述O/W乳剂包括、并优选地组成为：双氯芬酸和/或其盐、乳化剂、油相、水相。

其中，所述组合物中双氯芬酸盐可以是钠盐、和/或钾盐，并且所述双氯芬酸和/或其盐优选为双氯芬酸钠。

在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述双氯芬酸和/或其盐在组合物中的含量优选为0.01-10wt%，0.1-5wt%，更优选为0.5-2.5wt%。

其中，所述组合物中乳化剂可以是选自十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、吐温80等合成类或天然的乳化剂中的任意一种或几种的组合物。

在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述乳化剂在组合物中的含量优选为0.02-5wt%，更优选为0.05-3wt%，更优选为0.1-2wt%。

其中，所述组合物中油相可以是选自精制植物油、蓖麻油、霍霍巴油、棕榈油霍霍巴油、橄榄油、山茶油、葵花油、大豆油、芝麻油、椰子油、棕榈油、丁香油、液体石蜡等中的一种或多种。

在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述油相在组合物中的含量优选为0.01-10wt%，更优选为0.1-5wt%，更优选为0.2-2.5wt%。

其中，所述组合物中的水相包括、并优选为组成为：水和助溶剂。

其中，所述助溶剂可以是选自丙二醇、乙二醇、聚乙二醇中的任意一种或几种的组合物。

在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述助溶剂在组合物中的含量优选为0.02-5wt%，更优选为0.05-3wt%，更优选为0.1-2wt%。

在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述组合物中还可以包括亲水性凝胶。

其中，所述亲水性凝胶包括、并优选地组成为：高分子聚合物、透皮促进剂（也称为促渗剂）、保湿剂、填充剂、交联剂、交联调节剂、pH调节剂中的任意一种或几种的组合物。

其中，所述高分子聚合物可以是选自水溶性合成聚合物、水溶性淀粉及其衍生物、水溶性纤维素及其衍生物、生物多糖和多肽。

所述水溶性合成聚合物可以是选自聚丙烯酸类，如：聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸盐、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸（和/或其盐或酯）的共聚物，如卡伯姆（Kabomu，卡波姆）940、卡波姆960、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物等，或者是选自聚乙烯吡咯烷酮（如：聚维酮K90），聚乙二醇、聚乙烯醇。

水溶性纤维素及其衍生物可以是选自水溶性纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种的组合物。

所述水溶性淀粉及其衍生物可以是选自淀粉、糊精、改性淀粉中的任意一种或几种，所述淀粉可以是来源于任意植物的淀粉。

所述生物多糖和多肽可以是选自阿拉伯胶、明胶、海藻酸、海藻酸钠、黄原胶、黄芪胶、壳聚糖、卡拉胶中的任意一种或几种。

在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述高分子聚合物在组合物中的含量优选为0.5-70wt%，更优选为1-50wt%，更优选为5-30wt%。

其中，所述透皮促进剂可以是选自薄荷脑、氮酮、月桂醇、冰片、油酸、丙二醇、吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯等中的一种或者多种。

在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述透皮促进剂在组合物中的含量优选为0.01-15wt%，更优选为0.1-12wt%，更优选为0.2-6wt%。

其中，所述保湿剂可以是选自甘油、甘露醇、山梨糖醇、丙二醇、聚乙烯醇、麦芽糖醇、乙二醇、1，3-丁二醇等多元醇其中的一种或者多种。

在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述保湿剂在组合物中的含量优选为1-70wt%，更优选为10-60wt%，更优选为20-38wt%。

其中，所述填充剂可以是选自高岭土、二氧化钛、滑石粉、膨润土、氧化锌、无水硅酸、蒙脱石等中的一种或多种。

在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述填充剂在组合物中的含量优选为0.5-5wt%，更优选为1-3wt%，更优选为1-2wt%。

其中，所述交联剂一般为高价金属化合物，可以是钙盐或铝盐，并优选为铝盐，可以死选自氢氧化铝、硫酸铝钾、氯化铝、硫酸铝、合成水滑石、硅酸镁铝、氨基乙酸二羟铝、甘氨酸铝中的一种或多种。

在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述交联剂在组合物中的含量优选为0.01-4wt%，更优选为0.05-1wt%，更优选为0.1-0.5wt%。

其中，所述pH调节剂可以是选自苹果酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、二异丙醇胺等中的一种或多种

在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述pH调节剂在组合物中的含量优选为0.1-3wt%，更优选为0.5-2wt%，更优选为0.5-1wt%。

其中，所述交联调节剂指的是能够于交联剂金属离子结合以调节交联速度的物质，并优选为螯合剂，可以是选自依地酸二钠、柠檬酸钾、葡糖酸等中的一种或多种。

在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述交联调节剂在组合物中的含量优选为0.01-4wt%，更优选为0.05-1wt%，更优选为0.1-0.5wt%。

在本发明第一个方面的一个优选实施例中，水在所述组合物中的含量优选为10-70wt%，更优选为20-50wt%，更优选为30-40wt%。

本发明第二个方面是提供一种含有双氯芬酸的巴布剂，包括、并优选地组成为背衬、膏体，或者还可以包括防粘膜。

其中，所述膏体含有本发明第一个方面所述的任意一种组合物，并优选为由上述任意一种组合物制备得到。

其中，所述背衬可以是无纺布或纺织布，并优选为无纺布；所述背衬的基质材料可以是选自聚酯、棉、聚酰胺、聚烯烃、聚氨酯、丝、麻等材料，并优选为聚烯烃和聚酯。所述聚烯烃优选为聚α烯烃，如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等，更优选为聚丙烯。所述聚酯如PET、PBT等，并优选为PET。

所述背衬的单位面积重量没有特别限制，但是优选为50-140g/m²，更优选为60-120g/m²，更优选为70-100g/m²。

所述背衬优选为弹性材料，并更优选为拉伸50%时，可以收缩40%或以上的弹性材料。

所述防黏膜可以是聚乙烯、聚丙烯、乙酸乙烯酯与乙烯聚合物、聚氯乙烯等，更优选为在防黏膜表层经过硅胶等处理。

在本发明第二个方面的一种优选实施例中，所述巴布剂还包括包装袋，所述包装袋基质材料可以是塑料、纸、金属等材料，如纸、铜版纸聚氯乙烯、铝箔、玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯等单独或者组合使用。

本发明第三个方面是提供一种上述任意一种巴布剂的制备方法，步骤包括：

制备双氯芬酸和/或其盐的O/W乳剂，将所述乳剂分散于水性凝胶基质中，炼和成膏体，将膏体涂布于背衬上、固化后制成巴布剂。

其中，所述背衬表面可以设置有防黏膜，所述膏体涂布在设有防黏膜的一侧。

其中，所述双氯芬酸和/或其盐的O/W乳剂、水性凝胶基质、膏体、防黏膜和背衬具有本发明第一和/或第二个方面中所述的定义。

在本发明第三个方面的一种优选实施例中，所述乳剂的制备可以是采用任意乳化设备实施，如乳化搅拌设备、或超声波乳化器、或加压乳化器等。

在本发明第三个方面的一种优选实施例中，所述乳剂中，乳液粒子直径没有限制，优选为0.01-10μm，更优选为0.1-5μm、更优选为0.1-3μm。

在本发明第三个方面的一种优选实施例中，所述膏体的制备方法包括：

将部分保湿剂与部分高分子聚合物混合制备A组分；部分保湿剂与交联剂、部分聚合物混合制备B组分；将油相、助溶剂、双氯芬酸和/或其盐、以及透皮促进剂，混合，加入部分水，制备C组分；将pH调节剂与部分水混合制备D组分；

将填充剂、交联调节剂、剩余聚合物加入水中，然后依次加入A组分、C组分，温度升至40-50℃，加入B和D组分，成膏。

在本发明第三个方面的一种优选实施例中，所述巴布剂的制备方法还包括将成型的巴布剂进行切割和/或包装的步骤。

本发明的发明人意想不到地发现双氯芬酸钠以O/W乳剂稳定形式均匀分散在巴布剂中，从而提高了双氯芬酸钠的溶解度，同时，还提高药物在制剂中的稳定性、高的药物释放率以及持续释放性能。

本发明得到的巴布剂在－5-至50℃的范围内稳定，即便在低温下会生成块状，但是药物是不会结晶析出。高温状态会变软，但不会脱落。长时间放置后，膏体不会从无纺布层渗透，防黏层的剥离性、膏体弹性、柔软性、赋形性均无明显变化。

附图说明

图1为本发明巴布剂中双氯芬酸钠含量随时间变化趋势；

图2为本发明巴布剂与市售贴剂双氯芬酸透皮性能对比。

具体实施方式

实施例1

本实施例巴布剂的膏体组分如下：

将甘油6kg放入第一容器，在搅拌下，加入羧甲基纤维素钠1.5kg，继续搅拌至成半透明的胶体，为A组分；取甘油14kg放入第二容器，在搅拌下，加入氢氧化铝0.06kg、聚丙烯酸钠6kg，继续搅拌至成半透明的胶体，为B组分；将蓖麻油、聚乙二醇400加入到第三容器，在搅拌下，加入双氯芬酸钠、薄荷脑，加入肉豆蔻酸异丙酯，之后边搅拌便缓慢加入适量纯化水，制得C组分；将酒石酸加入到纯化水中于第四容器中搅拌溶解，制得D组分。

取适量纯化水置预制罐中，在搅拌下加入高岭土、依地酸二钠、明胶、充分搅拌后加入A组分、充分搅拌后加入C组分，搅拌升温，保持40-50℃，再加入B组分、D组分，成膏，将得到的膏体涂布在弹性较好的无纺布上，并且附上经过处理的聚乙烯膜、切片，包装，制得双氯芬酸钠巴布剂。

实施例2

本实施例巴布剂的膏体组分如下：

将甘油8kg放入第一容器，在搅拌下，加入羧甲基纤维素钠1.5kg，继续搅拌至成半透明的胶体，为A组分；取甘油17kg放入第二容器，在搅拌下，加入氨基乙酸二羟铝0.09kg、聚丙烯酸钠6kg，继续搅拌至成半透明的胶体，为B组分；将棕榈油、聚乙二醇400加入到第三容器，在搅拌下，加入双氯芬酸钠、薄荷脑，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油，之后边搅拌便缓慢加入适量纯化水，制得C组分；将苹果酸加入到纯化水中于第四容器中搅拌溶解，制得D组分。

取适量纯化水置预制罐中，在搅拌下加入氧化钛、依地酸二钠、明胶、充分搅拌后加入A组分、充分搅拌后加入C组分，搅拌升温，保持40-50℃，再加入B组分、D组分，成膏，将得到的膏体涂布在弹性较好的无纺布上，并且附上经过处理的聚乙烯膜、切片，包装，制得双氯芬酸钠巴布剂。

实施例3

本实施例巴布剂的膏体组分如下：

将甘油6kg放入第一容器，在搅拌下，加入羧甲基纤维素钠2kg，继续搅拌至成半透明的胶体，为A组分；取甘油14kg放入第二容器，在搅拌下，加入甘羟酸铝0.06kg、聚丙烯酸钠7kg，继续搅拌至成半透明的胶体，为B组分；将霍霍巴油、聚乙二醇400加入到第三容器，在搅拌下，加入双氯芬酸钠、氮酮，加入吐温80，之后边搅拌便缓慢加入适量量纯化水，制得C组分；将酒石酸加入到纯化水中于第四容器中搅拌溶解，制得D组分。

取适量纯化水置预制罐中，在搅拌下加入膨润土、依地酸二钠、明胶、充分搅拌后加入A组分、充分搅拌后加入C组分，搅拌升温，保持40-50℃，再加入B组分、D组分，成膏，将得到的膏体涂布在弹性较好的无纺布上，并且附上经过处理的聚乙烯膜、切片，包装，制得双氯芬酸钠巴布剂。

稳定性评价：

将上述实施例中制备的巴布剂置于铝塑包装袋中，放置在温度40℃、湿度75%的恒温恒湿箱中、零下4℃、和室温放置三个条件下，在1个月、2个月、3个月、6个月时分别取样进行评价试验。

评价项目：外观、黏附性、双氯芬酸钠含量、杂质含量、以及膏体中有无晶体析出（偏光显微镜检查）等。结果表明三种放置条件下，膏体中均无晶体析出，双氯芬酸钠含量稳定，无纺布层无渗透现象，防粘膜的剥离性、膏体的粘着力、柔软性，赋形性无变化（图1）。说明本发明巴布剂具有良好的稳定性，双氯芬酸钠在长时间放置的情况下，不会析出，前两个月内，含量基本稳定，3个月后，含量没有明显的降低。

表1，实施例1巴布剂双氯芬酸含量变化

	初始	1个月	2个月	3个月	6个月
						室温放置	99.76%	99.14%	99.44%	99.13%	98.09%
大约4℃	99.76%	99.27%	99.32%	98.11%	97.98%
						40℃、RH75%	99.76%	99.87%	99.34%	98.26%	96.98%

双氯芬酸钠透皮试验

采用小型猪，进行巴布剂吸收残余量的测定，剥离皮肤上黏贴巴布剂，12小时和24小时后（32℃，60%相对湿度），将制剂由皮肤上剥离，测定制剂中残存的双氯芬酸钠，由最初含量减去残留量，算出吸收量。

从图2可以看出，本发明巴布剂在12小时后，吸收率已高达13.65%，24小时后高达22.34%，远高于市售贴剂。说明本发明巴布剂透皮效果好，并且药物可以持续释放。

皮肤刺激安全性试验

取试验用兔，体重1500-2000g。试验采用同体左右自身对比，分完整皮肤组及破损皮肤组，每组家兔3只，贴服3cm×5cm大小双氯芬酸钠巴布剂，24h去除受试药物，观察去除受试药物后1h、24h、48h、72h肉眼观察和病理组织学检查并记录涂抹部位有无红斑和水肿情况。

试验结果表明，家兔皮肤持续敷贴双氯芬酸钠巴布剂24小时，停药后1、24、48、72小时观察家兔完整皮肤与破损皮肤的给药部位，未观察到巴布剂对家兔完整皮肤与破损皮肤有刺激作用。

停药后72小时取家兔皮肤标本进行病理组织学检查，结果显示，完整皮肤与破损皮肤组家兔的给药区、空白基质区、对照区皮肤组织未见异常病理学改变。

可见，本发明双氯芬酸钠巴布剂具有较高的稳定性、较小的皮肤刺激性，且双氯芬酸钠的透皮吸收性能更加显著，比较稳定，能长时间具有稳定的药效作用。

综上所述，本发明提供的双氯芬酸钠亲水性巴布剂稳定性良好、含水量高、保湿性强、透皮吸收性能良好、对皮肤无刺激性。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。

Claims (10)

1.一种用于巴布剂的含双氯芬酸的组合物，其特征在于，所述组合物包括双氯芬酸和/或其盐的O/W乳剂和水性凝胶基质。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述O/W乳剂包括双氯芬酸和/或其盐、乳化剂、油相、水相。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述双氯芬酸和/或其盐在组合物中的含量为0.01-10wt%；所述乳化剂在组合物中的含量为0.02-5wt%；所述油相在组合物中的含量为0.01-10wt%。

4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述水相包括水和助溶剂，所述助溶剂在组合物中的含量为0.02-5wt%。

5.根据权利要求2-4中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括亲水性凝胶，所述亲水性凝胶包括高分子聚合物、透皮促进剂、保湿剂、填充剂、交联剂、交联调节剂、pH调节剂中的任意一种或几种的组合物。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述高分子聚合物在组合物中的含量为0.5-70wt%，所述透皮促进剂在组合物中的含量为0.01-15wt%，所述保湿剂在组合物中的含量为1-70wt%，所述填充剂在组合物中的含量为0.5-5wt%所述交联剂在组合物中的含量为0.01-4wt%，所述pH调节剂在组合物中的含量为0.1-3wt%，所述交联调节剂在组合物中的含量为0.01-4wt%。

7.一种含有双氯芬酸的巴布剂，其特征在于，包括背衬、膏体，或者还可以包括防粘膜，其中所述膏体含有权利要求1所述的组合物。

8.根据权利要求7所述的巴布剂，其特征在，所述背衬为弹性材料，并且拉伸50%时，可以收缩40%或以上。

9.一种制备如权利要求7所述巴布剂的方法，其特征在于，步骤包括：

制备双氯芬酸和/或其盐的O/W乳剂，将所述乳剂分散于水性凝胶基质中，炼和成膏体，将膏体涂布于背衬上、固化后制成巴布剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，制备膏体的步骤包括：

将部分保湿剂与部分高分子聚合物混合制备A组分；部分保湿剂与交联剂、部分聚合物混合制备B组分；将油相、助溶剂、双氯芬酸和/或其盐、以及透皮促进剂，混合，加入部分水，制备C组分；将pH调节剂与部分水混合制备D组分；

将填充剂、交联调节剂、剩余聚合物加入水中，然后依次加入A组分、C组分，温度升至40-50℃，加入B和D组分，混合成膏。