一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
透皮贴剂是指可贴于皮肤上,药物经皮吸收会产生全身作用或局部治疗作用的薄皮状制剂,透皮制剂的优点是无肝脏首过效应,不受胃排空速率的影响,生物利用度高,使用方便,无疼痛,可随时撤销或中断治疗,给药剂量准确,吸收面积固定,血药浓度稳定,无松香等增黏剂,对皮肤刺激性小,延长作用时间,减少用药次数,因而近年来在药物制剂领域开始被广泛研究和应用。
双氯芬酸依泊胺是强效非甾体类抗炎药,临床上主要用于缓解肌肉、软组织和关节疼痛,改善其活动,其作用机制是抑制花生四烯酸环氧酶系统,导致前列腺素和血小板生成的减少,抑制氧化酶,该酶能导致白三烯的生成,特别对白三烯B4的抑制作用更加明显,抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入。目前常用剂型有药学上可用的剂,贴剂。中国专利CN105878214A公开了一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂及其制备方法,透皮贴剂中含有重量为0.5-5.0%的双氯芬酸依泊胺作为主要活性成分、1-10%骨架剂、15-25%湿润剂、0-0.5%络合剂、0-10%粘合剂、0-1%增白剂、0-1%透皮吸收促进剂、0-1%抑菌剂、0-1%交联调节剂等,其余量用纯化水补足。但是,该专利中公开的透皮贴剂的药物渗透性低,导致药物利用率较低。
中国专利CN111821285A公开了一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂及其制备方法,以月桂氮卓酮和柠檬烯作为促渗剂,该专利中公开的透皮贴剂也存在药物渗透性低,从而导致药物利用率较低的问题。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上,提供一种用于缓解肌肉、软组织和关节疼痛的含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,以吐温-80和大豆磷脂作为促渗剂,制成的透皮贴剂具有优异的渗透效果和抗炎效果。
本发明的另一目的是提供一种上述含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂的制备方法。
本发明的技术方案如下:
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,所述载药凝胶层是由活性组分双氯芬酸依泊胺、促渗剂和凝胶基质制成的凝胶;所述促渗剂为吐温80和大豆磷脂,所述促渗剂在所述载药凝胶层中的质量百分比为6%~12%,所述促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:0.2-5。
本发明以吐温-80和大豆磷脂作为促渗剂,并控制吐温-80和大豆磷脂的用量和配比,在其他条件的配合下,使得制备的含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂中药物的渗透性显著提高,经皮渗透速率为0.5~1μg·cm-2·h-1,累积渗透量为9~20μg·cm-2。本发明采用吐温-80和大豆磷脂作为促渗剂,对抗炎疗效的发挥具有积极作用,特别是对吐温-80和大豆磷脂的用量和配比的控制对其抗炎效果的发挥与促渗效果有着正相关的作用。也就是说,促渗效果较好的贴剂体现出较好的抗炎效果。
本发明提及的凝胶层厚度约在10-500μm之间,优选在50-100μm之间,单位面积载药量在2-20μg·cm-2之间,优选在10-20μg·cm-2之间。
在一种方案中,促渗剂在载药凝胶层中的质量百分比为6%~12%,所述促渗剂中吐温-80和大豆磷脂的质量比为1:0.2-5,可以但不局限于1:0.2、1:0.3、1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.5、1:1.67、1:1.8、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:4.0或1:5.0。
在一种优选方案中,促渗剂中吐温-80和大豆磷脂的质量比为1:0.3-3。
例如,本发明提及的载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:2%~4%双氯芬酸依泊胺、6%~12%促渗剂和84%~92%凝胶基质。
其中,促渗剂中吐温-80和大豆磷脂的质量比为1:0.3-3。
凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇5~15份、丙二醇5~15份、DL-酒石酸0.5~1.2份、聚维酮K90 1~5份、甲基纤维素5~15份、羟丙基甲基纤维素1~5份、甘油10~30份和纯化水25~35份。
在一种更优选方案中,本发明提及的载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:3%双氯芬酸依泊胺、8%促渗剂和89%凝胶基质;所述凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
在另一种更优选方案中,本发明提及的载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:3%双氯芬酸依泊胺、10%促渗剂和87%凝胶基质;所述凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:3%双氯芬酸依泊胺、4%吐温80、4%大豆磷脂和89%凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1。
凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:3%双氯芬酸依泊胺、3%吐温80、5%大豆磷脂和89%凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1.67。
凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:3%双氯芬酸依泊胺、4%吐温80、6%大豆磷脂和87%凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1.5。
凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:3%双氯芬酸依泊胺、2%吐温80、6%大豆磷脂和89%凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:3。
凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:3%双氯芬酸依泊胺、5%吐温80、3%大豆磷脂和89%凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:0.6。
凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层包括以下质量百分比的组分:3%双氯芬酸依泊胺、6%吐温80、2%大豆磷脂和89%凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:0.3。
凝胶基质由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
在一种优选方案中,上述提及的含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层、涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层和覆盖在该载药凝胶层表面的防粘层。
在本发明中,背衬层的材质为弹性水刺无纺布,防粘层的材质为聚丙烯压花膜,本发明还提供了上述含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂的制备方法,它包括以下步骤:将双氯芬酸依泊胺、促渗剂和凝胶基质混合均匀后制成载药凝胶,所述载药凝胶均匀涂布于防粘层上,在所述载药凝胶层的表面覆盖上背衬层,切割后,即得含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂。
采用本发明的技术方案,优势如下:
本发明以活性组分双氯芬酸依泊胺、促渗剂吐温-80和大豆磷脂以及凝胶基质制成的透皮贴剂,与现有技术中的含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂相比,其药物的渗透性显著提高,该透皮贴剂的经皮渗透速率为0.5~1μg·cm-2·h-1,累积渗透量为9~20μg·cm-2,并具有良好的抗炎效果,提高了双氯芬酸依泊胺的生物利用度,在发挥同样药效的情况下,可以减少药物的使用量,经济节约。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂作进一步的说明,但这些实施例不对本发明构成任何限制。
下述实施例和对比例中提及的凝胶基质均由以下重量份的组分制成:山梨醇10份、丙二醇10份、DL-酒石酸0.8份、聚维酮K90 3份、甲基纤维素10份、羟丙基甲基纤维素4份、甘油20份和纯化水31.2份。
下述实施例和对比例中提及的背衬层的材质为弹性水刺无纺布,防粘层的材质为聚丙烯压花膜。
实施例1
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、4g吐温80、4g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1。
制备方法如下:将双氯芬酸依泊胺、促渗剂和凝胶基质混合均匀后制成载药凝胶,所述载药凝胶均匀涂布于防粘层上,干燥后形成厚度约80μm的载药凝胶层,在所述载药凝胶层的表面覆盖上背衬层,切割后,即得含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂。
实施例2
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、3g吐温80、5g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1.67。制备方法参照实施例1。
实施例3
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、4g吐温80、6g大豆磷脂和87g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1.5。制备方法参照实施例1。
实施例4
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、2g吐温80、6g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:3。制备方法参照实施例1。
实施例5
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、5g吐温80、3g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:0.6。制备方法参照实施例1。
实施例6
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、6g吐温80、2g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:0.3。制备方法参照实施例1。
对比例1
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、8g吐温80和89g凝胶基质。制备方法参照实施例1。
对比例2
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、8g大豆磷脂和89g凝胶基质。制备方法参照实施例1。
对比例3
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、2g吐温80、2g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1。制备方法参照实施例1。
对比例4
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、4.5g吐温80、7.5g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1.67。制备方法参照实施例1。
对比例5
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、7g吐温80、1g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:0.14。制备方法参照实施例1。
对比例6
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、1g吐温80、7g大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:7。制备方法参照实施例1。
对比例7
一种含双氯芬酸依泊胺的透皮贴剂,它包括背衬层和涂覆在所述背衬层表面的载药凝胶层,其中,载药凝胶层由以下组分制成:3g双氯芬酸依泊胺、3g吐温80、5g氢化大豆磷脂和89g凝胶基质。促渗剂中吐温80和大豆磷脂的质量比为1:1.67。制备方法参照实施例1。
体外经皮渗透实验
采用立体扩散池,有效扩散面积为4cm2,所用皮肤为去毛猪耳朵皮肤,皮肤厚度为600μm,将贴剂贴于去毛猪耳朵皮肤的角质层一侧,置于扩散池与接受池之间,角质层朝向扩散池,真皮层朝向接受池,接受池体积为6.5ml,加满pH7.0磷酸缓冲液并排除气泡,置于循环水浴磁力搅拌池中,磁子转速为300r/min,水浴温度为37℃,透皮开始后,第1h、3h、6h、12h、24h取样1ml,取样后立即补充新鲜的接受液,将取样液用0.45微米的微孔滤膜滤过后,用高效液相色谱法测定双氯酚酸依泊胺的浓度,计算经皮渗透速率和累积渗透量,结果如表1所示。
表1:双氯芬酸依泊胺透皮贴剂的经皮渗透效果
组别 |
经皮渗透速率(μg·cm<sup>-2</sup>·h<sup>-1</sup>) |
累积渗透量(μg·cm<sup>-2</sup>) |
实施例1 |
0.72±0.07 |
13.17±0.88 |
实施例2 |
0.98±0.05 |
18.72±0.23 |
实施例3 |
0.89±0.03 |
16.64±0.36 |
实施例4 |
0.56±0.04 |
9.91±0.25 |
实施例5 |
0.55±0.09 |
9.63±0.31 |
实施例6 |
0.53±0.05 |
9.06±0.03 |
对比例1 |
0.22±0.02 |
3.52±0.13 |
对比例2 |
0.23±0.07 |
3.93±0.16 |
对比例3 |
0.10±0.04 |
1.58±0.34 |
对比例4 |
0.15±0.01 |
2.42±0.57 |
对比例5 |
0.21±0.02 |
3.49±0.49 |
对比例6 |
0.23±0.07 |
3.89±0.32 |
对比例7 |
0.28±0.06 |
4.84±0.21 |
由表1结果可知,本发明采用吐温-80和大豆磷脂作为促渗剂,控制吐温-80和大豆磷脂的用量在8%~10%以及吐温-80和大豆磷脂的质量比在1:0.3-3.0时,能够显著提高双氯芬酸依泊胺的经皮渗透速率和累积渗透量,吐温-80和大豆磷脂的质量比在1:1.5-2.0时,渗透效果优异,尤其当吐温-80和大豆磷脂的质量比为1:1.67时渗透效果最好,比单用吐温-80、单用大豆磷脂以及吐温-80和氢化大豆磷脂作为促渗剂时具有显著的促进作用。
在此基础上,选择实施例和对比例中制成的双氯芬酸依泊胺经皮渗透速率和累积渗透量中具有代表性实施例1、实施例2和实施例3与对比例3、对比例4和对比例7进行药效学实验,考察其对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响。
取150-180g大鼠70只,雄性,随机分成7组,每组10只。用容量法测右后足体积后,受试药各组分别在每组鼠右后足贴贴片,贴药面积为1.5×2.0cm2,空白贴片贴相同面积。第三天在每鼠右后趾皮下注射0.3%角叉菜胶溶液0.1ml致炎,然后立即依照前述方法给药,并于给药后2h、4h、6h、12h、24h、48h用容量法测定容积,计算肿胀度和肿胀抑制率,结果见表2。
足肿胀度(ml)=致炎后足容积(ml)-致炎前足容积(ml);
肿胀抑制率(%)=[空白组足肿胀度(ml)-给药组足肿胀度(ml)]÷空白组足肿胀度(ml)×100%。
表2肿胀度和肿胀抑制率实验数据
与空白贴片组比较(t检验):P<0.05。
由表2可知,本发明实施例相对于对比例的足肿胀度较小,肿胀抑制率较高,呈现出更好的抗炎效果;其中,以实施例2的抗炎效果最佳,对比例3的抗炎效果最差,与透皮贴剂的经皮渗透速率和累积渗透量保持相同的规律,也就是说,促渗效果较好的贴剂体现出较好的抗炎效果。本发明采用吐温-80和大豆磷脂作为促渗剂,对抗炎疗效的发挥具有积极作用,特别是对吐温-80和大豆磷脂的用量和配比的控制对其抗炎效果的发挥与促渗效果有着正相关的作用。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。