JP2002520352A - プロピルノルアポモルフィンを含有する経皮性パッチならびに局所性組成物 - Google Patents
プロピルノルアポモルフィンを含有する経皮性パッチならびに局所性組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
抗酸化剤、可溶化剤および活性成分の皮膚を介した透過を促進するための透過性活性化剤と共に、Ｒ（−）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩またはＳ（＋）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩、および／またはそれらの誘導体を含む薬剤組成物。この薬剤組成物は、中枢神経系障害の治療、ならびに、特に、性的インポテンツ、片頭痛、パーキンソン病および精神障害の治療のために、経皮性パッチ（１、１’、１”）の基剤（３、３’、３”）中に使用される。活性成分の放出は、可溶化剤または透過性活性化剤の濃度を変える、あるいは透過性膜（４）を備えることによって、加減することができる。
Description
【０００１】 「性的インポテンツ、片頭痛、パーキンソン病および精神障害の治療における
、Ｒ（−）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩および／またはＳ（＋）−プロ
ピルノルアポモルフィン塩酸塩、および／またはそれらの誘導体を含んでなる、
経皮性パッチならびに薬剤組成物」と表題を付される発明の記述。
、Ｒ（−）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩および／またはＳ（＋）−プロ
ピルノルアポモルフィン塩酸塩、および／またはそれらの誘導体を含んでなる、
経皮性パッチならびに薬剤組成物」と表題を付される発明の記述。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、パーキンソン病、片頭痛、性的インポテンツおよび精神障害の治療
に対する、Ｒ（−）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩（以下、Ｒ（−）−Ｎ
ＰＡ−ＨＣｌ、または化合物（１）と略記する）およびＳ（＋）−プロピルノル
アポモルフィン塩酸塩（Ｓ（＋）−ＮＰＡ−ＨＣｌ、または化合物（２））なら
びにこれらの誘導体などの物質の使用に関する。
に対する、Ｒ（−）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩（以下、Ｒ（−）−Ｎ
ＰＡ−ＨＣｌ、または化合物（１）と略記する）およびＳ（＋）−プロピルノル
アポモルフィン塩酸塩（Ｓ（＋）−ＮＰＡ−ＨＣｌ、または化合物（２））なら
びにこれらの誘導体などの物質の使用に関する。
【０００３】 より個別的には、本発明は、皮膚を介した前記物質の徐放的放出用の「デバイ
ス」（経皮性パッチ）にも関する。
ス」（経皮性パッチ）にも関する。
【０００４】 （従来技術） アポモルフィンは、薬剤として、特に獣医学分野では、吐剤として、有効に使
用されてきた（１１Ｂ−１３Ｂ）。アポモルフィン（ＡＰＯと略記する）は、も
っと低い投与量においては、片頭痛、性的インポテンツおよび精神障害の治療に
有用であるものの、適正な投与量とすると、パーキンソン病患者に有益な効果を
もたらすことができることが最近見出された（４Ｂ、５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ）。
用されてきた（１１Ｂ−１３Ｂ）。アポモルフィン（ＡＰＯと略記する）は、も
っと低い投与量においては、片頭痛、性的インポテンツおよび精神障害の治療に
有用であるものの、適正な投与量とすると、パーキンソン病患者に有益な効果を
もたらすことができることが最近見出された（４Ｂ、５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ）。
【０００５】 上述の治療適用では、ＡＰＯは、静脈（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、筋肉
内（ｉ．ｍ．）、直腸、舌下または鼻腔内の経路によって投与され、強力なドー
パミン作動薬である。この物質は、即効的な作用発揮（遅延期間約１５分）と相
関性のある速やかな吸収ならびに等しく速やかな消失（半減期約３３分）で特徴
づけられる（８Ｂ）。
内（ｉ．ｍ．）、直腸、舌下または鼻腔内の経路によって投与され、強力なドー
パミン作動薬である。この物質は、即効的な作用発揮（遅延期間約１５分）と相
関性のある速やかな吸収ならびに等しく速やかな消失（半減期約３３分）で特徴
づけられる（８Ｂ）。
【０００６】 アポモルフィンの分子は、速やかな酸化を起こし、空気や光に曝すと不安定で
ある。実際、空気に曝すと、アポモルフィンを基にする製剤は、変色して緑色と
なり、そして、もはや臨床的に使用できない生成物を生じる。
ある。実際、空気に曝すと、アポモルフィンを基にする製剤は、変色して緑色と
なり、そして、もはや臨床的に使用できない生成物を生じる。
【０００７】 この理由から、２４時間にわたって、充分、かつ一定な治療的に有効な血中濃
度として、必要とする薬理学的保護を患者に保証するためには、活性成分が１〜
５ｍｇ／時間の程度の、限られた用量で、一日当たり多数回の投与が必要となる
。このような用量を僅かでも超えると、嘔吐、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制、場合
によっては、患者の死亡さえ、このような重篤な副作用を引き起こす。
度として、必要とする薬理学的保護を患者に保証するためには、活性成分が１〜
５ｍｇ／時間の程度の、限られた用量で、一日当たり多数回の投与が必要となる
。このような用量を僅かでも超えると、嘔吐、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制、場合
によっては、患者の死亡さえ、このような重篤な副作用を引き起こす。
【０００８】 最近、低用量の毎時間注入による薬理学的な保護を保証しなければならない小
型のインシュリン・ポンプを用いて、副作用を起こさずに、継続的な皮下注入に
よるアポモルフィンの投与が提案され、また、臨床的な実施も行われた。しかし
ながら、この投与の別な選択肢にも、欠点がないわけではなく；２〜５ｍｇ／時
間の投与量ですら、注入部位周辺に皮下肉芽腫が形成される懸念があり、それは
治療の中断を必要とする。これは、薬物が、一点：針先の回りに実質的に集中さ
れることによる。
型のインシュリン・ポンプを用いて、副作用を起こさずに、継続的な皮下注入に
よるアポモルフィンの投与が提案され、また、臨床的な実施も行われた。しかし
ながら、この投与の別な選択肢にも、欠点がないわけではなく；２〜５ｍｇ／時
間の投与量ですら、注入部位周辺に皮下肉芽腫が形成される懸念があり、それは
治療の中断を必要とする。これは、薬物が、一点：針先の回りに実質的に集中さ
れることによる。
【０００９】 （発明の記述） ＡＰＯの使用に際して見出されている、嘔吐や中枢神経系（ＣＮＳ）の抑制等
の、活性成分の高投与量に起因する重篤な副作用の発生、あるいは、また、（投
与量はより低いものの）注入部位周辺の肉芽腫のいずれをもを引き起こすことな
く、継続的に、活性成分の治療上有効な用量を患者に投与することを可能とする
、Ｒ（−）−ＮＰＡ−ＨＣｌ（化合物（１））またはＳ（＋）−ＮＰＡ−ＨＣｌ
（化合物（２））、および／またはそれらの誘導体を基とする薬剤組成物の使用
が、本発明の対象である。
の、活性成分の高投与量に起因する重篤な副作用の発生、あるいは、また、（投
与量はより低いものの）注入部位周辺の肉芽腫のいずれをもを引き起こすことな
く、継続的に、活性成分の治療上有効な用量を患者に投与することを可能とする
、Ｒ（−）−ＮＰＡ−ＨＣｌ（化合物（１））またはＳ（＋）−ＮＰＡ−ＨＣｌ
（化合物（２））、および／またはそれらの誘導体を基とする薬剤組成物の使用
が、本発明の対象である。
【００１０】 化合物（１）と（２）の活性は、ＡＰＯのそれより１０倍高く、加えて、その
毒性はより低い。その上、半減期は、ＡＰＯのそれより大きい。この理由により
、前記化合物を、２４時間にわたり適当な用量で投与された際、ＡＰＯのそれよ
りの寧ろより有益な効果が得られる。
毒性はより低い。その上、半減期は、ＡＰＯのそれより大きい。この理由により
、前記化合物を、２４時間にわたり適当な用量で投与された際、ＡＰＯのそれよ
りの寧ろより有益な効果が得られる。
【００１１】 本発明の他の対象は、化合物（１）と（２）、および／またはそれらの誘導体
の徐放的な放出用の、以後パッチ型ＴＤＳＳ（ＴＤＤＳ＝Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａ
ｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）とも称する、経皮性パッチの
製造である。本発明の経皮性パッチは、従来技術の欠点を起こすことなく、化合
物（１）または（２）および／またはそれらの誘導体（活性成分）の治療上有効
な濃度を２４時間以上にわたり保証できる。
の徐放的な放出用の、以後パッチ型ＴＤＳＳ（ＴＤＤＳ＝Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａ
ｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）とも称する、経皮性パッチの
製造である。本発明の経皮性パッチは、従来技術の欠点を起こすことなく、化合
物（１）または（２）および／またはそれらの誘導体（活性成分）の治療上有効
な濃度を２４時間以上にわたり保証できる。
【００１２】 これは、パッチは、寸法が比較的大きい（例えば４０ｃｍ2）ので、蓄積部位
を生じる懸念なしに、４０ｃｍ2全体を通して、活性成分は上皮を透過できるか
らである。
を生じる懸念なしに、４０ｃｍ2全体を通して、活性成分は上皮を透過できるか
らである。
【００１３】 更には、より高い治療活性は、投与量を約１０分の１に低減することを可能と
する。より大きな水に対する溶解度は、放出およびｉｎ ｖｉｖｏでの透過指数
を、適当な透過活性化剤の添加によって、適切に加減するを可能とする。
する。より大きな水に対する溶解度は、放出およびｉｎ ｖｉｖｏでの透過指数
を、適当な透過活性化剤の添加によって、適切に加減するを可能とする。
【００１４】 添付される図面に示される、好ましい実施の形態の幾例かを参照しつつ、本発
明をより詳細に説明する。
明をより詳細に説明する。
【００１５】 （好ましい実施の形態） 図１は、その上に基剤３が配置された非透過性支持フィルム２を含む第一の型
の経皮性パッチ１を示す。活性物質（１）、（２）および／またはそれら誘導体
は、貯蔵器として機能する基剤３中に溶解および／または分散されている。非透
過性支持体２と反対の側上において、基剤３は、活性物質に透過性の膜４によっ
て覆われ、それは、透過流れを調節する。皮膚における活性物質の透過度が副作
用を起こす可能性のある値を超えない際には、この膜を必要としないこともある
（この膜が備わっていない図２および３を参照のこと）。
の経皮性パッチ１を示す。活性物質（１）、（２）および／またはそれら誘導体
は、貯蔵器として機能する基剤３中に溶解および／または分散されている。非透
過性支持体２と反対の側上において、基剤３は、活性物質に透過性の膜４によっ
て覆われ、それは、透過流れを調節する。皮膚における活性物質の透過度が副作
用を起こす可能性のある値を超えない際には、この膜を必要としないこともある
（この膜が備わっていない図２および３を参照のこと）。
【００１６】 活性物質の拡散の程度は、透過性活性化剤、可溶化剤等にも依存する。透過性
膜４の自由側には、剥離片６で保護された、付着性膠様物質層５（粘着剤層）が
ある。経皮性パッチの使用中には、剥離片６を引き剥がし、パッチを患者の身体
の所望部分に、僅かに圧力を加えて張付ける。
膜４の自由側には、剥離片６で保護された、付着性膠様物質層５（粘着剤層）が
ある。経皮性パッチの使用中には、剥離片６を引き剥がし、パッチを患者の身体
の所望部分に、僅かに圧力を加えて張付ける。
【００１７】 「開始」期の後、流れは一定の「飽和」値に達する。
【００１８】 活性物質の放出曲線（図４および５を参照）およびコンピュータ処理モデルに
基く血漿中濃度は、第三の型の経皮性パッチを参照して、後に論じる。
基く血漿中濃度は、第三の型の経皮性パッチを参照して、後に論じる。
【００１９】 第二の型のパッチ１’（図２）の場合、活性物質が溶解および／または分散し
ている基剤または「貯蔵器」３は、非透過性支持フィルム２’上に施用されてい
る。この事例では、透過流れを加減するために使用される、活性物質に透過性の
膜が欠けている。したがって、基剤３’は、上皮と直接接触することになる。膠
様物質５’は、粘着剤リングのように、パッチの周縁に配置されている。全ての
ものは、その自由な側上は、第一の型の場合と同様に、除去可能な単一の剥離片
６’によって保護されている。
ている基剤または「貯蔵器」３は、非透過性支持フィルム２’上に施用されてい
る。この事例では、透過流れを加減するために使用される、活性物質に透過性の
膜が欠けている。したがって、基剤３’は、上皮と直接接触することになる。膠
様物質５’は、粘着剤リングのように、パッチの周縁に配置されている。全ての
ものは、その自由な側上は、第一の型の場合と同様に、除去可能な単一の剥離片
６’によって保護されている。
【００２０】 「デバイス」の使用法は次の通りである。即ち、剥離片６’を引き剥がし、デ
バイスを患者の身体の所望部分に、僅かに圧力を加えて張付ける。
バイスを患者の身体の所望部分に、僅かに圧力を加えて張付ける。
【００２１】 この解決手段（第二の型）は、特には、活性成分が粘着剤と不都合な相互作用
をし、その結果、粘着剤５’と基剤３’中の活性成分とを混合することは不可能
である際に、採用することができる。
をし、その結果、粘着剤５’と基剤３’中の活性成分とを混合することは不可能
である際に、採用することができる。
【００２２】 第三の型パッチは、「粘着性基剤中の薬物」に関するものである。
【００２３】 この「デバイス」では、薬理学的な用量が、溶解または分散されて、膠様物質
中に直接入れられ、そして、それは「貯蔵器」基剤３”となり、また、透過性支
持フィルム２”上に層として配列される。この粘着性基剤３”は、一方の側上は
、支持体２”（裏装）によって、他方の側上は、剥離片６”によって保護されて
いる。デバイスの使用法は次の通りである。即ち、剥離片６”を引き剥がし、デ
バイスを患者の身体の所望部分に、僅かに圧力を加えて張付ける。
中に直接入れられ、そして、それは「貯蔵器」基剤３”となり、また、透過性支
持フィルム２”上に層として配列される。この粘着性基剤３”は、一方の側上は
、支持体２”（裏装）によって、他方の側上は、剥離片６”によって保護されて
いる。デバイスの使用法は次の通りである。即ち、剥離片６”を引き剥がし、デ
バイスを患者の身体の所望部分に、僅かに圧力を加えて張付ける。
【００２４】 個別的な適用に応じて、第一、第二、第三の型のいずれかのパッチを使用する
。しかし、当業者であれば、その所望に応じて、パッチの形状や構造を変更し、
選択した療法や施用部位、またはその他の要因に基いて最良の結果を実現するこ
とができることは明白である。
。しかし、当業者であれば、その所望に応じて、パッチの形状や構造を変更し、
選択した療法や施用部位、またはその他の要因に基いて最良の結果を実現するこ
とができることは明白である。
【００２５】 したがって、図１、２および３に示した３種の構成は、一例であって、制限す
るためのものではない。
るためのものではない。
【００２６】 パッチの構造や形状の違い（矩形または解剖学的形状）は、以下の理由からで
あってもよい。即ち、 −活性成分、膠様物質（異種の粘着剤を同時に使用することができる）支持部
材、および賦形剤、安定剤等の他の物質の間に存在する可能性のある相互作用、 −選んだ施用部位での安定性の向上、 あるいは −投与量（高投与量においてはパッチの面積も増やさねばならない） に因る。
あってもよい。即ち、 −活性成分、膠様物質（異種の粘着剤を同時に使用することができる）支持部
材、および賦形剤、安定剤等の他の物質の間に存在する可能性のある相互作用、 −選んだ施用部位での安定性の向上、 あるいは −投与量（高投与量においてはパッチの面積も増やさねばならない） に因る。
【００２７】 例示の目的で、第三の型のパッチの製造方法を次の記述で論じ、また、加えて
、基剤を構成する薬剤組成物の成分も示す。
、基剤を構成する薬剤組成物の成分も示す。
【００２８】 次いで、第三の型パッチの基剤を形成するために使用される、薬剤組成物の詳
細な非限定的な３つの実施例を例示する（図３）。次に、４８時間にわたる活性
成分の蓄積（図４）および流れ（同じく４８時間にわたる、図５）に関して、活
性成分の透過性を解析するために、これら３種の製剤で構成される基剤を含有す
る第三の型パッチをモルモットの皮膚上で「試験」する。
細な非限定的な３つの実施例を例示する（図３）。次に、４８時間にわたる活性
成分の蓄積（図４）および流れ（同じく４８時間にわたる、図５）に関して、活
性成分の透過性を解析するために、これら３種の製剤で構成される基剤を含有す
る第三の型パッチをモルモットの皮膚上で「試験」する。
【００２９】 （第三の型の経皮性パッチの製造方法） １．活性成分（１）または（２）またはそれらの誘導体を、他の成分（安定剤、
透過性活性化剤等）と同時に熱い粘着剤溶液中に導入し、液体粘着性基剤即ち「
貯蔵器」が得られるまで、攪拌することによって均一化する。 ２．液体基剤は冷却され、「糸引き性」密度を獲得する。 ３．支持体上に粘着性基剤を層状化する工程は、乾燥機と連結した層形成機を使
用して、以下の各段階をおって実施される。即ち、 −その上に剥離片がしっかり置かれている、層形成機のコンベヤーベルトの幅全
体を差し渡して、ナイフ型ブレードを据付ける。 −「糸引き性」粘性基剤をブレードの前方に注ぎ、コンベヤーベルトが前進する
に伴い、剥離片上に粘着性基剤の均一な層が散布される（層状化）。 −主に、ナイフ型ブレードの刃先とその下方を移動する剥離片との間隔によって
、層の厚さが決定される。 −粘着性基剤を載せた剥離片を乾燥機内で回転させ、そこで、溶媒を蒸発させる
ことによって粘着性基剤を固化させる。これは、次の表１に示すように、温度お
よび「通風」を次第に増加させることによって実施される。
透過性活性化剤等）と同時に熱い粘着剤溶液中に導入し、液体粘着性基剤即ち「
貯蔵器」が得られるまで、攪拌することによって均一化する。 ２．液体基剤は冷却され、「糸引き性」密度を獲得する。 ３．支持体上に粘着性基剤を層状化する工程は、乾燥機と連結した層形成機を使
用して、以下の各段階をおって実施される。即ち、 −その上に剥離片がしっかり置かれている、層形成機のコンベヤーベルトの幅全
体を差し渡して、ナイフ型ブレードを据付ける。 −「糸引き性」粘性基剤をブレードの前方に注ぎ、コンベヤーベルトが前進する
に伴い、剥離片上に粘着性基剤の均一な層が散布される（層状化）。 −主に、ナイフ型ブレードの刃先とその下方を移動する剥離片との間隔によって
、層の厚さが決定される。 −粘着性基剤を載せた剥離片を乾燥機内で回転させ、そこで、溶媒を蒸発させる
ことによって粘着性基剤を固化させる。これは、次の表１に示すように、温度お
よび「通風」を次第に増加させることによって実施される。
【００３０】
【表１】
【００３１】 前記の工程は、溶媒の除去を可能とし、表面外皮の速やかな形成によって溶媒
が閉じ込められることを防止する。
が閉じ込められることを防止する。
【００３２】 粘着性基剤が乾燥したら、支持フィルム（裏装）を当てる。「ラミネーション
」と称するこの段階で、プロセスが終了する。
」と称するこの段階で、プロセスが終了する。
【００３３】 このプロセスは、文献（９Ｂ、１０Ｂ、１１Ｂ）に記載されており、粘着性基
剤が「裏装」と取除き可能な剥離片の双方によって保護されている状態の、パッ
チ型ＴＤＤＳとする。
剤が「裏装」と取除き可能な剥離片の双方によって保護されている状態の、パッ
チ型ＴＤＤＳとする。
【００３４】 （１）または（２）およびそれらの誘導体に対して不活性且つ透過性であって
、その粘着性（凝集性、粘着性および交錯性）が、活性成分自体および／または
賦形剤または他の添加剤によって、悪い影響を受けない粘着剤を使用することが
非常に重要である。
、その粘着性（凝集性、粘着性および交錯性）が、活性成分自体および／または
賦形剤または他の添加剤によって、悪い影響を受けない粘着剤を使用することが
非常に重要である。
【００３５】 （第三の型パッチ−ＴＤＤＳの組成） 粘着性基剤：処方 −活性成分：（１）または（２）あるいはそれらの誘導体 −抗酸化剤：メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩 −可溶化剤：グリコール −浸透性活性化剤：脂肪酸 −凝集力改良用アクリル樹脂：メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル
酸エステルを基とする陽イオン性コポリマー −凝集力改良用セルロース誘導体：エチルセルロース −界面活性剤：ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム） −圧着性粘着剤：二種の粘着剤、ＡとＢの混合物であって、Ａは、溶媒として１
００％酢酸エチルを用い、高い交差性指数、および「最小の刺激性」に分類され
る皮膚刺激指数０．２０を有する中分子量の非自己粘着性アクリル接着剤であり
、Ｂは、溶媒として酢酸エチル、イソプロパノール、ヘキサンおよびトルエンの
混合物を用い、中程度の交差性、および「非刺激性」に分類される皮膚刺激指数
０を有する高分子量の自己粘着性アクリル粘着剤である。
酸エステルを基とする陽イオン性コポリマー −凝集力改良用セルロース誘導体：エチルセルロース −界面活性剤：ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム） −圧着性粘着剤：二種の粘着剤、ＡとＢの混合物であって、Ａは、溶媒として１
００％酢酸エチルを用い、高い交差性指数、および「最小の刺激性」に分類され
る皮膚刺激指数０．２０を有する中分子量の非自己粘着性アクリル接着剤であり
、Ｂは、溶媒として酢酸エチル、イソプロパノール、ヘキサンおよびトルエンの
混合物を用い、中程度の交差性、および「非刺激性」に分類される皮膚刺激指数
０を有する高分子量の自己粘着性アクリル粘着剤である。
【００３６】 （剥離片） 剥離片は、一方の面（粘着基剤と相対する面）をシリコーンでラミネートした
ポリエステルフィルムである。その厚さは約１２５μｍである。
ポリエステルフィルムである。その厚さは約１２５μｍである。
【００３７】 （「裏装」） 「裏装」は、透明であって、熱融着層で封じらえているラミネート・ポリエス
テルフィルムである。その全厚さは約５１μｍである。
テルフィルムである。その全厚さは約５１μｍである。
【００３８】 （活性成分の量） （１）または（２）で表示した、（１）または（２）あるいはそれらの誘導体
の量は、粘着基剤の５重量％で、パッチ型ＴＤＤＳ中では５ｍｇ／ｃｍ2に相当
する。薬物の大部分は基剤中に分散されている。少量部は基剤中に溶解されてい
る。基剤中に分散された薬物は「貯蔵器」として作用し、一方放出と透過に利用
可能な薬物は溶解薬物である。
の量は、粘着基剤の５重量％で、パッチ型ＴＤＤＳ中では５ｍｇ／ｃｍ2に相当
する。薬物の大部分は基剤中に分散されている。少量部は基剤中に溶解されてい
る。基剤中に分散された薬物は「貯蔵器」として作用し、一方放出と透過に利用
可能な薬物は溶解薬物である。
【００３９】 （１）または（２）あるいはそれらの誘導体に基く、第三の型経皮性パッチの
施用時の効率を、次に３例に示す。
施用時の効率を、次に３例に示す。
【００４０】 この目的で、（１）または（２）あるいはそれらの誘導体を含有する互いに異
なる処方の、３バッチのパッチを調製した。
なる処方の、３バッチのパッチを調製した。
【００４１】 米国のＦＤＡによって推奨されているｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞透過法（１Ｂ、
２Ｂ、３Ｂ）を用いて、例えば、そこでは、化合物（１）を、活性成分、即ち最
も薬理学的に活性の高い分子として使用ている、下記の３種の処方について次の
結果が得られた。
２Ｂ、３Ｂ）を用いて、例えば、そこでは、化合物（１）を、活性成分、即ち最
も薬理学的に活性の高い分子として使用ている、下記の３種の処方について次の
結果が得られた。
【００４２】 （例Ａ） バッチＲ（−）−ＮＰＡ−ＨＣｌ／Ａ、透過性誘発剤を添加。 １）化合物（１） ２．００％ ２）メタ重亜硫酸ナトリウム ０．２０％ ３）可溶化剤 ４．００％ ４）アクリル樹脂 ２９．００％ ５）脂肪酸１ ３．２０％ ６）脂肪酸２ １．６０％ ７）感圧性粘着剤 ６０．０％ （例Ｂ） バッチＲ（−）−ＮＰＡ−ＨＣｌ／Ｂ、透過性誘発剤を添加、 活性成分４．５％が基剤（貯蔵器）に分散、活性成分０．５％が基剤に溶解。 １）化合物（１） ４．９９％ ２）メタ重亜硫酸ナトリウム ０．５０％ ３）ＥＤＴＡ ０．０２５％ ４）可溶化剤 ９．９６％ ５）脂肪酸１ ７．９６％ ６）脂肪酸２ ３．９７％ ７）アクリル樹脂 １．９９％ ８）セルロース誘導体 ０．２５％ ９）界面活性剤 １９．９０％ １０）感圧性粘着剤 ５０．４５５％ （例Ｃ） バッチＲ（−）−ＮＰＡ−ＨＣｌ／Ｃ、透過性誘発剤を添加、 活性成分０．５％が基剤中にある（薬物は全て溶解している）。 １）化合物（１） ０．５０％ ２）メタ重亜硫酸ナトリウム ０．５０％ ３）ＥＤＴＡ ０．０２５％ ４）可溶化剤 ９．９６％ ５）脂肪酸１ ７．９６％ ６）脂肪酸２ ３．９７％ ７）アクリル樹脂 １．９９％ ８）セルロース誘導体 ０．２５％ ９）界面活性剤 １９．９０％ １０）感圧性粘着剤 ５０．９４５％ （実験結果） 既述の手順に従って実施したモルモット皮膚を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの透過
性試験は、３例Ａ、ＢおよびＣに対して、様々な時間において、図４（全量）お
よび図５（流量）に示される値に等しい透過速度を示した。
性試験は、３例Ａ、ＢおよびＣに対して、様々な時間において、図４（全量）お
よび図５（流量）に示される値に等しい透過速度を示した。
【００４３】 例Ｃの場合、各値がほぼゼロである、即ち、全ての黒四角が見掛け上横軸（時
間、時間単位）の上に配置されていることを見て取ることができる。
間、時間単位）の上に配置されていることを見て取ることができる。
【００４４】 これは、一定量の分散された活性成分がなく、基剤に溶解された活性成分の０
．５％という量では、目標とする用途を可能とするような活性成分の有意な皮膚
の透過が起こらないことを示している。
．５％という量では、目標とする用途を可能とするような活性成分の有意な皮膚
の透過が起こらないことを示している。
【００４５】 したがって、徐放性放出を得るために、「貯蔵器」を構成するとともに、活性
成分の拡散を促進する濃度勾配を形成するように、基剤中に一定量の活性成分を
分散させることが必要である。
成分の拡散を促進する濃度勾配を形成するように、基剤中に一定量の活性成分を
分散させることが必要である。
【００４６】 上記したｉｎ ｖｉｔｒｏの透過性データを薬物の経皮投与に対する最適な薬
物動態モデルのひとつ（１０Ｂ、１１Ｂ）で処理し、また、次に示す定数を有す
る４０ｃｍ2（５×８ｃｍ）のパッチを考察すると、 プロピルノルアポモルフィン塩酸塩の分子量 ３３１．８ 水／アルコール間での分配係数 ０．０００５ 半減期 ４５ 分配体積 １３２ バッチＮＰＡ／Ｂの単一パッチを施用した場合、示した時間におけるヒト血漿中
濃度を表わす、図６に示す近似曲線が得られる（縦軸：ｎｇ／ｍｌ単位；横軸：
時間単位の時間）。
物動態モデルのひとつ（１０Ｂ、１１Ｂ）で処理し、また、次に示す定数を有す
る４０ｃｍ2（５×８ｃｍ）のパッチを考察すると、 プロピルノルアポモルフィン塩酸塩の分子量 ３３１．８ 水／アルコール間での分配係数 ０．０００５ 半減期 ４５ 分配体積 １３２ バッチＮＰＡ／Ｂの単一パッチを施用した場合、示した時間におけるヒト血漿中
濃度を表わす、図６に示す近似曲線が得られる（縦軸：ｎｇ／ｍｌ単位；横軸：
時間単位の時間）。
【００４７】 図４〜図６より、化合物（１）の皮膚透過性は、本質的に十分で、また、脂肪
酸またはアルコールのような様々な透過性活性剤を使用して、大小どちらにも加
減が可能であると結論することができる。
酸またはアルコールのような様々な透過性活性剤を使用して、大小どちらにも加
減が可能であると結論することができる。
【００４８】 全てのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性試験は、モルモットの皮膚を使用するモデルを
用いて実施したが、モルモットの皮膚はヒトの皮膚に匹敵する透過性を有し、後
者よりもより再現性の高い結果を与えることは知られている。
用いて実施したが、モルモットの皮膚はヒトの皮膚に匹敵する透過性を有し、後
者よりもより再現性の高い結果を与えることは知られている。
【００４９】 パッチ製剤中の化合物（１）の化学的安定性は、抗酸化剤（メタ重亜硫酸ナト
リウム）の添加によって実現され、また、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）で１
５日間の加速安定性試験で検証されている。
リウム）の添加によって実現され、また、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）で１
５日間の加速安定性試験で検証されている。
【００５０】 可溶化されている物質（１）のみが、放出ならびに透過に利用できるので、界
面活性剤（ＳＤＳ）をもっと多量の化合物（１）を可溶化させるために添加する
。パッチは、良好な生理化学的性質も示し、施用部位での粘着性および治療中の
対象者による許容性に関しては、活性成分の透過速度を変えることなく、当業者
によってさらに最適化を行うこともできる。
面活性剤（ＳＤＳ）をもっと多量の化合物（１）を可溶化させるために添加する
。パッチは、良好な生理化学的性質も示し、施用部位での粘着性および治療中の
対象者による許容性に関しては、活性成分の透過速度を変えることなく、当業者
によってさらに最適化を行うこともできる。
【００５１】 前述の通り、経皮性パッチの最適な形状は、状況に応じて異なる。施用部位に
適当な大きさの経皮性パッチを得るために、例えば、第三の型パッチを、寸法の
より大きなテープから切りとることもできる。
適当な大きさの経皮性パッチを得るために、例えば、第三の型パッチを、寸法の
より大きなテープから切りとることもできる。
【００５２】 他方、第二の型パッチは、基剤３’は粘着性でなく、また、膠様物質は環状領
域５’に限られているので、予め最終的な寸法を持たざるを得ず、また、切りと
ることもできない。
域５’に限られているので、予め最終的な寸法を持たざるを得ず、また、切りと
ることもできない。
【００５３】 参考文献 1B. Gummer LC, Chapter 9, “The in vitro Evaluation of Transdermal Deliv
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Fluctuating Parkinson's Desease". “Advances in Neurology", vol.60,656-6
59.Reven Press Ltd New York(1993) 7B. E. Nicolle et Al. “Pharmacokinetics of apomorphine in parkinsonian
patients". “Fundam.Clin.Pharmacol." 7:245-252(1993) 8B. E. Sam et Al. “Stability of apomorphine in plasma and its determina
tion by high-performance liquid chromatography with electrochemical dete
ction". J.of Chromatography B,658:311-317(1994) 9B. Satas D. Chapter 34, “Coating equipment". In “Handbook of Pressure
Sensitive Adhesive Technology". Donatas Satas,eds. New York, Van Nostra
nd Reinhold 809-830(1989) 10B. Grand OW and Satas D, chapter 4, “Other Knife and Roll Coaters". I
n “Web Processing and Converting Technology and Equipment". Donatas Sat
as eds.New York, Van Nostrand Reinhold 60-80(1984) 11B. Elias JJ, chapter 1, “The Microscopic Structure of the epidermis a
nd its Derivatives". In “Percutaneous Absorption". published by Bronaug
h RL and Maibach Hl. Marcel Dekker, Inc. New York (1989). 12B. Nora S. Kula, Ross J. Baldessarini et Al. “Effects of Isomers of A
pomorphines on dopamine receptors in striatal and limbic tissue of rat b
rain". “Life Sciences",vol.37, pp.1051-1057. 13B. John L.Neumeyer et Al. “Aporpines.48.Enantioselectivity of (R)-(-)
- and (S)-(+)-N-n-Propylnorapomorphine on Dopamine Receptors". J.Med.Che
m.1983,26,516-521. 14B. Richard F.Cox et Al. “Effects of N-n-Propylnorapomorphine Enantiom
ers on single Unit Activity of Substantia Nigra Pars Compacta and Ventra
l Tegmental Area Dopamine Neurons". “The Journal of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics"; 1988,7, pages 355-362.
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l Tegmental Area Dopamine Neurons". “The Journal of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics"; 1988,7, pages 355-362.
【図１】 本発明にかかる、透過性膜を具えた、第一の型の経皮性パッチを示す図である
。
。
【図２】 本発明にかかる、透過性膜を具えていない、第二の型の経皮性パッチを示す図
である。
である。
【図３】 本発明にかかる、粘着性基剤を有する、第三の型の経皮性パッチを示す図であ
る。
る。
【図４】 ｉｎ ｖｉｔｒｏでの、モルモット皮膚上での化合物（１）の透過性（蓄積量
）を示す線図である。
）を示す線図である。
【図５】 ｉｎ ｖｉｔｒｏでの、モルモット皮膚上での化合物（１）の透過性（単位時
間当たりの流量）を示す線図である。
間当たりの流量）を示す線図である。
【図６】 活性成分（１）に関して、表示した時刻（時間単位（ｈ）で）におけるヒト血
漿中濃度を表す近似曲線を示す線図である。
漿中濃度を表す近似曲線を示す線図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA74 AA81 AA94 BB31 CC01 CC17 DD01 DD24 DD37 DD38 DD41 DD49 EE09 EE31 FF31 FF34 FF36 FF51 4C086 AA01 AA02 CB23 MA03 MA05 MA32 MA63 NA03 NA11 NA12 NA14 ZA03 ZA81
Claims (17)
- 【請求項１】 Ｒ（−）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩および／また
はＳ（＋）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩、および／またはそれらの誘導
体を製薬的に許容され、有効な用量で含有し、更に、安定化剤、可溶化剤および
該活性成分の皮膚を介した透過を促進するための透過性活性化剤を含むことを特
徴とする薬剤組成物。 - 【請求項２】 Ｒ（−）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩ならびにＳ（
＋）−プロピルノルアポモルフィン塩酸塩の前記誘導体は、塩または有機誘導体
であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 前記安定化剤は、抗酸化剤物質であることを特徴とする請求
項１に記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】 可溶化剤として、グリコールが使用されていることを特徴と
する請求項１に記載の薬剤組成物。 - 【請求項５】 透過性活性化剤として、脂肪酸またはアルコールが使用され
ていることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 - 【請求項６】 抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびＥＤＴＡである
ことを特徴とする請求項３に記載の薬剤組成物。 - 【請求項７】 更に界面活性剤（ＳＤＳ）を含む、先の請求項のいずれか一
項に記載の薬剤組成物。 - 【請求項８】 更に、凝集力を改良するためのアクリル樹脂、凝集力を改良
するためのセルロース誘導体、ならびに、圧着性粘着剤の混合物を含む、先の請
求項のいずれか一項に記載の薬剤組成物。 - 【請求項９】 少なくとも、「裏装」と称される１枚の支持フィルム（２；
２’；２”）と、請求項１〜８のいずれかに記載される薬剤組成物を含む中間基
剤（３；３’；３”）と、および保護用剥離片（６；６’；６”）とを含んでな
ることを特徴とする経皮性パッチ（１；１’；１”）。 - 【請求項１０】 基剤（３）は粘着剤を含まず、また、その下方側上に透過
膜で作られている層（４）を有することを特徴とする請求項９に記載の経皮性パ
ッチ（１）。 - 【請求項１１】 該活性成分の放出を加減する透過膜（４）自体が、皮膚上
に固定するための粘着剤層で作られていることを特徴とする請求項１０に記載の
経皮性パッチ。 - 【請求項１２】 透過膜（４）は、粘着性でなく、その下方側に皮膚上に固
定するための粘着剤層（５）を有することを特徴とする請求項１０に記載の経皮
性パッチ。 - 【請求項１３】 粘着剤層（５’）は、粘着剤を含有していない基剤（３’
）の傍部上に施用されていることを特徴とする請求項９に記載の経皮性パッチ（
１’）。 - 【請求項１４】 圧着性粘着剤の混合物以外に、凝集力を改良するためのア
クリル樹脂とセルロース誘導体をも含有する粘着性基剤（３”）を含むことを特
徴とする請求項９に記載の経皮性パッチ（１”）。 - 【請求項１５】 パーキンソン病、片頭痛、性的インポテンツおよび精神障
害の治療における、皮膚を介して、活性成分の徐放的放出を達成するための請求
項１〜８に記載する薬剤組成物の使用。 - 【請求項１６】 パーキンソン病、片頭痛、性的インポテンツおよび精神障
害の治療における、皮膚を介して、活性成分の徐放的放出を達成するための請求
項９〜１４に記載する経皮性パッチの使用。 - 【請求項１７】 活性成分の一部分は、皮膚透過のために即時的に利用され
るものの、その他の部分は、基剤（３；３’；３”）中に分散され、「貯蔵器」
として機能する、請求項１６に記載の経皮性パッチの使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT98A000479 | 1998-03-10 | ||
| IT98RM000479A IT1299566B1 (it) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti r (-)- norapropilapomorfina cloridrato e/o s (+) - norapropilapomorfina |
| PCT/IE1999/000066 WO2000003698A1 (en) | 1998-07-17 | 1999-07-15 | Transdermal patch and topical compositions comprising propylnorapomorphine |
Publications (1)
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000559833A Pending JP2002520352A (ja) | 1998-07-17 | 1999-07-15 | プロピルノルアポモルフィンを含有する経皮性パッチならびに局所性組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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