CN117529304A - 具有高吸收率的双氯芬酸局部制剂 - Google Patents

Abstract

描述了包含浓度高于2.0重量％的与依泊胺以盐形式存在的双氯芬酸的用于局部使用的药物组合物。相对于目前可获得的那些，这种组合物提供了所施用剂量的更完全吸收，减少了活性成分的分散，并允许进行需要施用高且精确剂量的治疗。

Description

具有高吸收率的双氯芬酸局部制剂

技术领域

本发明涉及的领域是用于局部使用的抗炎活性成分和含有这些成分的制剂。

背景技术

双氯芬酸，即2-[(2,6-二氯苯基)-氨基]苯乙酸，是一种广泛用于抗炎、抗风湿、解热和镇痛治疗的活性成分。最常见的适应症是类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、关节病、非关节风湿病和其他肌肉骨骼疾病(如腰椎痛(lumbosciatalgia))中的急性疼痛和炎症；其还可用于急性痛风、术后疼痛、日光性角化病、过敏性结膜炎、痛经和外伤继发炎症等。

当口服施用双氯芬酸时，由于存在有利于其吸收的pH和酶的最佳条件，其几乎可以完全被吸收；在施用后约2小时内达到血液高峰。

由于双氯芬酸在中性或接近中性pH(用于局部施用的载体的特征条件)下的溶解能力和渗透皮肤角质层的能力差，因此局部施用显示出高的吸收难度。从申请人的EP271709B1可知，双氯芬酸通过与有机碱特别是羟乙基吡咯烷(依泊胺)形成双氯芬酸盐，可以提高其溶解度。根据这一原理，双氯芬酸的局部制剂得以实现，还由于同时存在具有表面活性剂功能的润肤剂如卵磷脂，其提供了适当的渗透能力；事实上，众所周知，双氯芬酸-依泊胺与卵磷脂形成胶束结构，能够插入角质层的细胞膜结构中，从而有利于这种药物的吸收过程；同时，卵磷脂对皮肤有保湿作用，进一步促进了双氯芬酸-依泊胺的渗透(DrugsExptl.Clin.Res.,1993,XIX(3),第81-88页)。含有平均1-1.5％双氯芬酸-依泊胺和卵磷脂的局部制剂是市售的。然而，从活性成分吸收的角度来看，这类制剂并不完全令人满意。进行可能的第二次局部施用并不是有效的解决方案，因为它会在双氯芬酸已经饱和的表面上成层，因此不适合吸收更多的双氯芬酸，导致活性成分更加分散，造成相应的产品浪费和实际施用剂量的不确定性。本发明满足了对具有最佳活性成分吸收特性的双氯芬酸-依泊胺的新局部制剂的需求。

发明内容

在申请人进行的研究中，现在已经令人惊讶地发现，并且本发明的目的是，在其中双氯芬酸-依泊胺以等于至少2重量％的浓度存在的用于局部使用的制剂中，皮肤对双氯芬酸的吸收实体(率)出乎意料地高：特别地，其相对于载体中双氯芬酸浓度的增加以超比例的方式增加：因此获得的局部吸收显著高于基于双氯芬酸的较大量计算出的比例。考虑到在本发明的测试制剂中，卵磷脂的量相对于含有1.3％双氯芬酸-依泊胺的参考制剂没有增加，因此所发现的效果更加令人惊讶：在本发明组合物中，在潜在的更不利的吸收条件下操作，有利于吸收的胶束成分的发生因此降低。尽管如此，由于本发明提供了更高的吸收率，因此有可能以最佳方式进行需要施用高且精确剂量的双氯芬酸的治疗。

具体实施方式

在本文中，除非另有说明，所有提及物质浓度的百分比均理解为按组合物总重量的重量/重量计算。

除非有不同说明，本文所标注的所有百分比值并非是严格意义上的，而是在±0.2％范围内的近似变量，例如，5％的值包括从4.8％到5.2％的所有值。对于所有给定的范围，范围的上限和下限均包含在该范围内；在更有限的子实施方案中，排除了上限和下限。

本文报道的双氯芬酸-依泊胺的所有浓度都旨在以作为盐的产品本身(而不是以双氯芬酸本身)来计算。

在根据本发明的药物组合物中，双氯芬酸以其与依泊胺(羟乙基吡咯烷)的盐的形式使用；在这种盐中，本文用“双氯芬酸-依泊胺”或“DHEP”简要表示，双氯芬酸和依泊胺通常以1:1的摩尔比组合；然而，这种比例并不是限制性的，并且可以根据需要改变，例如在0.5:1至1:0.5的范围中变化。双氯芬酸-依泊胺的盐是市售的；例如，在专利EP271709B1中描述了这种盐的制备，该文献通过引入并入本文。

术语双氯芬酸“吸收”是指双氯芬酸渗透皮肤角质层的能力，可以用在标准的IVPT试验中渗透的双氯芬酸量来衡量，如在实验章节中所示；吸收百分比在本文总是正式计算为与依泊胺以盐形式存在的双氯芬酸。

在本组合物中，双氯芬酸-依泊胺以重量计的浓度必须为至少2.0重量％，优选地，高于2.0重量％；事实上，在较低的浓度处，双氯芬酸吸收程度随着其浓度变化的增加并没有实现或不能显著观察到。双氯芬酸的浓度上限不是严格固定的，可以变化；然而，从实践的角度来看，在双氯芬酸钠的局部组合物中，仅偶尔超过5％(对应于6.5％的双氯芬酸-依泊胺)；因此，根据本发明的双氯芬酸-依泊胺的浓度上限可以是例如7.0％。

双氯芬酸-依泊胺的浓度的最佳操作范围一般为2.0％至5.5％，优选为2.0％至3.0％。特别有效的浓度值为2.3％至2.9％，尤其是2.5％至2.7％，最佳为等于2.6％；双氯芬酸-依泊胺的这些浓度值和范围最好用于进一步包含卵磷脂的本发明组合物中，尤其是卵磷脂相对于双氯芬酸-依泊胺的重量比低于1:1(例如0.5:1至0.9:1)的组合物中。已经发现这些组合物对于获得双氯芬酸-依泊胺的皮肤渗透特别有效，尽管卵磷脂的乳化贡献降低，卵磷脂通常以1:1或高得多的重量比与双氯芬酸共配。

本发明的双氯芬酸-依泊胺组合物可以以适合局部施用的任何药物形式实现：这种形式的实例是霜剂、软膏剂、糊剂和凝胶剂，特别是水凝胶剂，即水基凝胶剂。药物形式也可以是溶液剂(例如酊剂或喷剂)，甚至是喷撒粉剂；其也可以是用于透皮应用的膏药、绷带或膜，每个都含有双氯芬酸-依泊胺。在药物形式包括浸渍有双氯芬酸-依泊胺的物理支撑物(例如膏药、绷带等)的情况下，上述双氯芬酸-依泊胺的浓度指的是浸渍溶液的浓度。

目标中的组合物还包括以下常规成分：用于透皮应用的合适载体，以及任选地，根据药物形式的类型和其所需的性能的其他赋形剂。药物载体可以是水，或更优选是水性体系诸如水凝胶，或任何其他用于局部制剂的基质，例如用于霜剂、软膏剂等的基质。

可以存在还具有表面活性剂功能(乳化剂)的润肤剂，特别是卵磷脂：然而，发明人注意到，上述高渗透性效果是在乳化剂浓度甚至低于本发明双氯芬酸-依泊胺完全乳化所需的浓度时出现的，例如使用低于1:1的卵磷脂/双氯芬酸-依泊胺重量比(这是商业参考凝胶通常使用的值)时所观察到的。这一方面的发现尤其令人惊讶，因为从文献中通常已知的是，卵磷脂会增强双氯芬酸-依泊胺通过角质层的渗透性，而在本发明的组合物中，发明人发现相对于商业参考，降低卵磷脂/双氯芬酸-依泊胺的比例会增加渗透性。

组合物中存在的其他赋形剂可以根据所选的药物形式和所需的特定附加性质，基于标准条件进行适当选择。这种赋形剂的实例可以是例如助乳化剂、增稠剂、胶凝剂、保湿剂、张力调节剂、pH调节剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、成膜聚合物、(另外的)渗透剂、染料、香料等。

在一些实施方案中，根据本发明的含有至少2重量％的双氯芬酸-依泊胺的组合物包含作为载体的水凝胶和作为润肤剂/表面活性剂的卵磷脂。

在一些实施方案中，除了作为载体的水凝胶和作为润肤剂/表面活性剂的卵磷脂以外，根据本发明的含有至少2重量％的双氯芬酸-依泊胺的组合物还包含一种或多种乳化剂、助乳化剂、短链醇(C₁-C₅)和pH调节剂例如碱性物质(如氢氧化钠)。

根据本发明的组合物的pH一般为7至8。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗的上述组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于抗炎、抗风湿、解热和镇痛治疗的上述组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了上述组合物在制备用于局部应用以治疗需要抗炎、抗风湿、解热和镇痛治疗的病理状况的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗需要抗炎、抗风湿、解热和镇痛治疗的病理状况的方法，其包括向有此需要的患者施用上述组合物。

在这些用途和方法中，以特别有利的方式对那些需要局部应用高且精确剂量的双氯芬酸的疾病进行治疗：这些病症可从更完全的吸收中获益，因此剂量分散更少，施用剂量的效果更强且可重复。

本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其特征在于，在用于局部应用的合适载体和可能的共配剂和赋形剂的存在下，配制基于所述组合物的重量浓度等于或高于2重量％的双氯芬酸-依泊胺。

现通过以下非限制性实施例对本发明进行描述。

实验

1.组合物的制备

已经制备了两种局部使用的水凝胶制剂；第一种制剂中的双氯芬酸-依泊胺的浓度为1.3重量％(参考值)；根据本发明的第二种制剂中的双氯芬酸-依泊胺的浓度为2.6重量％。在保持所有其他成分不变的情况下，组成如表1所示：

表1

2.透皮吸收试验(IVPT法)

使用安装在Franz^TM垂直扩散池(静态型)中的皮节人类皮肤，对实施例1组合物中双氯芬酸-依泊胺的体外透皮吸收进行定量评估。在成品剂量和封闭条件下，使用每种半固体外用产品(试验和参考)进行分析。体外渗透试验是在从12位人类供体收集的皮肤样本上进行的。每个供体使用3种产品(参考、试验)进行重复处理。具有相同表型(高加索人)的12名人类女性供体(年龄为27岁至59岁)的皮肤样本是通过腹壁整形术获得的。采集的样本在采集后立即冷冻，并保存在-20℃下，直到用于体外分析。皮肤样本解冻后于+4℃放置1小时后使用，然后在不进行任何其他处理的情况下按照随机列表安装到扩散池中。在应用凝胶产品之前，通过测量跨表皮失水(TEWL)来评估部分厚度皮肤样本的完整性。考虑到可接受的值不超过15g/h m²，测量直接在皮膜上进行。每个皮肤样本都被安装在形成两个隔室的两个池部件之间的水平位置，皮肤样本的每侧各一个：

·供体隔室具有1.767cm²的扩散表面，其大小和形状都经过仔细限定，应用在皮肤的上侧。

·接受隔室由固定容积为7ml的隔室组成，具有用于分析的样本门，并含有接受液，皮肤样本安装在其上。两个隔室对齐，并用马蹄夹固定。

根据标准方法，在皮肤表面(1.767cm²)上直接进行研究的每种制剂的应用剂量为约8.8mg。

将接受室浸没于水浴中，并保持在32±1℃。通过磁力搅拌器(800rpm，持续搅拌)确保接受室温度的均匀分布，其中扩散池安装在搅拌装置上。每次取样时，取2.5mL液体并用等体积的新鲜液体代替。接受相的样本分别在3、6、9、12、18、24、32、40和48小时后采集。

在这段时间结束时，去除残留在皮肤表面上的制剂的量，并重新评估皮肤的完整性(TEWL)，以确保膜未受损。

使用用紫外检测进行验证的高效液相色谱法(HPLC)对从接受室收集到的每个液体样本中的双氯芬酸的量进行定量，以确定相对Qn(Qn_Rel)，以％/cm²表示，对应于通过剂量校正的渗透总量。

获得的结果如表2所示。

表2

据观察，当凝胶中双氯芬酸-依泊胺的浓度从1.3％变化至2.6％时，吸收剂量分数即施用剂量和吸收剂量之间的百分比的平均增加等于约+11％。值得注意的是，由此计算出的百分比值与所吸收的药物的绝对量无关(所吸收的药物的绝对量在浓缩凝胶中必然更高)：在所采用的计算方法中排除了这一干扰因素，因此两种组合物的比较数据是完全可比的；它们表明根据本发明的凝胶更有能力使施用剂量得到更完全的吸收。为了便于比较，除双氯芬酸-依泊胺外，制剂的所有成分都保持不变；这导致本发明凝胶中卵磷脂/双氯芬酸-依泊胺的比例的降低；也就是说，相对于参考凝胶，卵磷脂增加双氯芬酸-依泊胺溶解度的有效性降低：尽管这种情况显然不利，但本发明凝胶记录的吸收量高于参考凝胶。

Claims (12)

1.一种用于局部使用的药物组合物，包含与依泊胺以盐形式存在的双氯芬酸(双氯芬酸-依泊胺)，基于所述组合物的重量，其浓度为至少2.0重量％。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中双氯芬酸-依泊胺的浓度范围为2.0％至7.0％。

3.根据权利要求1-2所述的组合物，其中双氯芬酸-依泊胺的浓度为2.6％。

4.根据权利要求1-3所述的组合物，其形式为水凝胶。

5.根据权利要求1-4所述的组合物，还包含一种或多种乳化剂。

6.根据权利要求5所述的组合物，包含卵磷脂。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述卵磷脂以相对于双氯芬酸-依泊胺低于1:1的重量比使用。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述卵磷脂以相对于双氯芬酸-依泊胺范围为0.5:1至0.9:1的重量比使用。

9.根据权利要求1-8所述的组合物，其用于治疗。

10.根据权利要求1-9所述的组合物，其用于抗炎、消炎、解热和/或抗风湿的局部治疗。

11.一种制备权利要求1-8所述的组合物的方法，其特征在于，在用于局部应用的合适载体和可能的共配剂和赋形剂的存在下，配制基于所述组合物的重量浓度等于或高于2.0重量％的双氯芬酸-依泊胺。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述载体是水凝胶和/或所述组合物包含卵磷脂。