TWI401078B - 化學上安定的４-羥基泰莫西芬（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）組成物 - Google Patents

化學上安定的４-羥基泰莫西芬（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）組成物 Download PDF

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Description

化學上安定的4－羥基泰莫西芬(Tamoxifen)組成物 發明領域
本發明係關於4－羥基泰莫西芬(4－OHT)之化學上安定的異構性組成物，4－羥基泰莫西芬係藥物泰莫西芬之一活性代謝物。
 發明背景
泰莫西芬以同效劑與拮抗劑形式作用於體內的雌激素受器，而引發廣泛的全身性效應。其係廣泛用於治療乳癌的處方用藥，因其阻斷雌激素在乳房組織中的效應，藉此減緩或終止已存在的癌細胞之生長，及阻止新癌症之發生。因為泰莫西芬的廣泛效應而造成顯著的副作用，其增加子宮內膜癌、子宮內膜增生過度與息肉、深層靜脈血栓形成及肺栓塞的風險，改變肝臟的酵素水平，及造成眼部毒性包括白內障。此外，接受泰莫西芬治療的病患，據報導具有潮熱、陰道分泌物、憂鬱症、月經異常停止及噁心之現象。
因為泰莫西芬的缺點，一些癌症研究者曾提議改用4－羥基泰莫西芬治療乳癌。4－羥基泰莫西芬作用為一種選擇性雌激素受器調控劑(SERM)，其對於雌激素感受型組織展現組織專一性。在乳房組織中，其作用為一種雌激素拮抗劑。研究顯示4－羥基泰莫西芬可調節雌激素相關受器的轉錄活性，進而造成其組織專一性活性。在試管中，對於雌激素受器或ER的結合親和性之測量而言，4－羥基泰莫西芬的效力高於泰莫西芬，及4－羥基泰莫西芬對於雌激素受器的結合親和性與雌甾二醇類似（Robertson等人於1982年乙文；Kuiper等人於1997年乙文）。
研究數據證實4－羥基泰莫西芬在乳癌治療方面之用途。在試管中的研究中，4－羥基泰莫西芬同時抑制正常與癌性乳房細胞之生長（Nomura於1985年乙文；Malet於1988年與2002年乙文；Charlier於1995年乙文）。此外，以透皮方式輸送之4－羥基泰莫西芬，對於在小鼠皮下生長的人類乳房腫瘤展現抗腫瘤效（第5,904,930號美國專利）。就人類而言，有限的實驗已顯示，以經皮方式投藥的4－羥基泰莫西芬可集中於局部的乳房腫瘤，及其全身性的分布極微（Mauvais－Jarvis於1986年乙文）。4－羥基泰莫西芬亦顯示用於治療乳腺痛、過度瘢痕形成與男性乳房增殖及用於減少乳房密度之潛能。
4－羥基泰莫西芬或1－[4－（2－N－二甲基胺基乙氧基）苯基]－1－（4－羥基苯基）－2－苯基丁－1－烯的化學結構中，因為在二個碳原子之間的一個雙鍵，而產生二種立體異構形式。不同於泰莫西芬，4－羥基泰莫西芬不具有二個相同的苯基，反而在烯烴基上分布有四個不同的基。因而，順式－反式的命名並不適用於4－羥基泰莫西芬的異構物。反之，可適當地使用源自德文“Entgegen”及意謂著“交叉”之E ，及源自德文“Zusammen”及意謂著“一起”之Z （見第1與2圖）。4－羥基泰莫西芬的二種異構物皆具有生物活性，但Z 異構物的生物活性高於E 異構物（第6,172,263號美國專利）。
在固態情況下，4－羥基泰莫西芬的異構混合物非常安定。然而，在溶液中則發生Z 與E 形式之間的異構化作用。Malet等人觀察到在24至48小時期間發生Z －轉變成E －4－羥基泰莫西芬之立即性異構化作用，但迅速地以70/30的Z/E比例安定化，毋論是在儲存溶液、培養基或培養細胞中及毋論溫度為何（－20℃、4℃或37℃）。見Malet等人（2002年）乙文。Katzenellenbogen等人進一步證實，起初純度為99%的羥基泰莫西芬異構物進行具時間與溫度依賴性的異構化作用，藉此在37℃的組織培養基中2天之後，已具有20%的異構化程度。該異構化作用在4℃的進行速度比37℃慢，及可藉由各種氧化劑而減緩該速度。見Katzenellenbogen等人（1985年）乙文。根據4－羥基泰莫西芬的供應商西格瑪(Sigma)公司，當暴露於光及當培養於培養基時，介電常數較低的溶劑有利於4－羥基泰莫西芬E－Z 的互相轉換作用。
含有4－羥基泰莫西芬作為活性成份之一藥學組成物的活性，可能受到異構化作用之影響。為符合國際藥學管制規章之要求，因而需要4－羥基泰莫西芬之化學上安定的組成物。一種“安定的“藥學組成物，係指在溫度與濕度的特定條件下，如在25℃/60%相對濕度三年、在30℃/65%相對濕度一年及/或在40℃/75%相對濕度六個月，其定量與定性組成包括物理、化學與生物特性，不會產生顯著變化之一藥學組成物。“顯著變化”係指可能影響一藥學組成物的強度、功效或安全性之定性及/或定量差異。
一種安定的4－羥基泰莫西芬組成物之提供，將有助於更完整的瞭解4－羥基泰莫西芬的異構化作用。
 發明概要
本案發明者發現4－羥基泰莫西芬於溶液中之異構化作用，在約1：1的Z：E 異構物比例達到平衡。再者，其等發現一旦達到該平衡比例，即維持安定。
依據該項發現，本發明包括含有4－羥基泰莫西芬作為活性成份之藥學組成物，其中約50%的4－羥基泰莫西芬係以Z 異構形式存在，而其餘者係以E 異構形式存在。在特定的實施例中，該藥學組成物係配製於一凝膠、溶液或其他含有醇與一種含水載劑之藥學形式中，以用於經皮投藥作用。
在一種凝膠配方的特定實例中，該藥學組成物包括：a)約0.01重量%至0.20重量%的4－羥基泰莫西芬；b)約0.5重量%至2.0重量%的肉豆蔻酸異丙基酯；c)約60重量%至75重量%無水醇；d)約25重量%至40重量%的含水載劑；e)約0.5重量%至5重量%的膠凝劑；其中組份的百分比，係相對於組成物重量之重量百分比。
就一方面而言，本發明包括用於治療或預防醫學病況之一方法，其係對於需要的一病患投予含有4－羥基泰莫西芬作為活性成份之一藥學組成物，其中約50%的4－羥基泰莫西芬係以Z 異構形式存在，而其餘者係以E 異構形式存在。該投藥作用所適用之醫學病況包括乳癌、乳腺痛、乳房密度、過度瘢痕形成與男性乳房增殖。
就預防或治療之目的而言，藥學組成物可藉由將4－羥基泰莫西芬輸送至活體內具有雌激素受器的細胞之任一方式，而進行投藥。較佳以經皮方式（局部方式）投藥，以避免首渡效應及4－羥基泰莫西芬於肝臟中的相關代謝作用。就經皮投藥作用而言，4－羥基泰莫西芬可施用至任一皮膚表面，較佳施用至乳房，因為當以經皮方式投藥時，4－羥基泰莫西芬具有集中於具有雌激素受器的局部皮下組織之傾向。
本發明適合以廣泛種類的局部配方加以施行，但以水醇性溶液與水醇性凝膠為較佳。在該等配方中的4－羥基泰莫西芬濃度可能不同，但一劑量所產生的局部4－羥基泰莫西芬組織濃度，應能有效對抗雌激素所驅動的效應。
就另一方面而言，本發明包括一儲存套組，其包括(a)含有4－羥基泰莫西芬作為活性成份之一藥學組成物，其中約50%的4－羥基泰莫西芬係以Z異構形式存在，而其餘者係以E 異構形式存在；及(b)一容器，其中該藥學組成物係容納於該容器中。在該套組的特定實施例中，該容器可為一單位劑量包裝；或為一個多重劑量容器，諸如具有一計量幫浦之一容器。
就另一方面而言，本發明係關於用於製造含有4－羥基泰莫西芬作為活性成份的一藥學組成物之一種方法，其中約50%的4－羥基泰莫西芬係以Z 異構形式存在，而其餘者係以E異構形式存在。
圖式簡單說明
第1圖說明泰莫西芬的E 與Z 異構物。
第2圖說明泰莫西芬的可逆性異構現象。
第3圖說明潘青(Panchim)公司批料98RD10079於25℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第4圖說明潘青(Panchim)公司批料98RD10079於30℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第5圖說明潘青(Panchim)公司批料98RD10079於40℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第6圖說明ICI批料Bx 17於40℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第7圖說明溶液II－IV於25℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第8圖說明溶液II－IV於30℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第9圖說明溶液II－IV於40℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
 較佳實施例之詳細說明
本發明係以一項非常令人意外的發現為基礎，亦即4－羥基泰莫西芬於溶液中之異構化作用在約50：50的Z：E 異構物比例達到平衡，而非Malet等人所報導之70：30比例，而且一旦達到該平衡比例，即維持安定。本案發明者進一步發現，4－羥基泰莫西芬的E 與Z 異構物之互相轉換作用（見第2圖）係一種可逆性反應，其平衡常數k係由下列方程式所決定： 其中[E]與[Z]為對應異構物的平衡濃度，及kf 與kr 分別為前進與逆轉的速率常數。因而，前進與逆轉的反應速率相等。
對於4－羥基泰莫西芬異構物的行為之理解，使得以研發出含有約略等量之4－羥基泰莫西芬的Z 與E 異構物之化學上安定的藥學組成物。在該等組成物，Z 與E 形式之間所發生的異構化作用，不會顯著影響該組成物的強度、功效或安全性。
再者，鑑於藥學管制規章的嚴格性，特別是在貨架壽命方面，需要提供其組成不會隨時間產生變化之產物。提供具有安定的組成之配方，係相當有利的，藉此該配方具有可信與精確界定的組成。
嫻熟技藝者知悉如何在一特定組成物中測定E與Z異構物的相對量。例如及如下所例示者，可使用HPLC技術，以估算Z/E比例。
如上述，習知技藝提及具有70/30的Z/E 比例之組成物。此外，依據技藝，認為Z異構物的生物活性高於E異構物。因而，總而言之，習知技藝的教導似乎朝向具有富化的Z異構物之組成物。
相反地，本發明提供含有Z/E 比例約為50/50的4－羥基泰莫西芬之組成物，及提供用於製造該等組成物之方法。該比例特別適用於投藥至一人類個體，因其實質上對應於在試管中所發現之組織中的生理平衡比例（Mauvais Jarvis P等人於Cancer Research第46期第1521－1525頁（1986年）乙文）。
本案發明者曾進行數項實驗，以研究在不同的光、溫度、pH值與濕度條件下，以及在不同基質、不同的4－羥基泰莫西芬濃度及不同的醇類/含水載劑比例下，4－羥基泰莫西芬異構物的平衡作用。簡言之，其等製備具有不同的Z 與E 異構物比例之不同濃度的4－羥基泰莫西芬醇性溶液，然後觀察在不同的溫度與pH值（見下列實例），在該等溶液中隨時間所發生之異構化作用。在6個月之時點，在許多條件下獲致Z 與E 異構物的安定比例（約為1：1），及在所有的條件下觀察到一明顯趨勢。達到平衡之速率，直接依溫度、pH值、醇類/含水載劑含量、光及4－羥基泰莫西芬濃度而定。在所有的情況下，僅達到平衡的速率受到影響（見下列實例），Z 與E 異構物的最終比例則未受到影響，而意外地維持在約1：1。
自化學動力學的觀點而言，認為介電常數是影響溶劑化反應速率的重要性質之一。有鑑於此，曾有文獻強調水對於分子降解作用之影響。例如，Sanyude等人研究水：醇的比例對於天冬醯苯丙胺酸甲酯降解作用之影響。根據其等的報導，當溶劑基質的介電常數減少，亦即當基質中的水濃度減少時，天冬醯苯丙胺酸甲酯的降解作用速率增加。相反地，本案發明者發現，當溶劑基質的介電常數增加，亦即當基質中的水濃度增加時，4－羥基泰莫西芬的異構化速率增加。
根據本案發明者之發現，本發明包括含有4－羥基泰莫西芬之藥學組成物，其中約50%的4－羥基泰莫西芬係以Z 異構形式存在，而剩餘的4－羥基泰莫西芬係以E 異構形式存在。在特定的實施例中，約45%－55%，約46%－54%，約47%－53%，約48%－52%，約49%－51%或約50%的4－羥基泰莫西芬係以Z 異構形式存在。較佳約49%－51%，及更佳約50%的4－羥基泰莫西芬係以Z 異構形式存在。該等含量係界定於平衡狀態，而非界定於藥學組成物的製造期間。
可在純的醇性組成物或一醇與一含水載劑的混合物中，藉由摻入已知量的異構物，或藉由加速平衡作用的條件諸如高溫、高的4－羥基泰莫西芬含量、高的載劑含量或紫外線處理該組成物，而獲致Z 型與E 型4－羥基泰莫西芬異構物的平衡比例。本案發明者已顯示醇類（乙醇或丙醇）的分子尺寸，對於異構化速率並無影響。
本發明的藥學組成物可配製成可將4－羥基泰莫西芬輸送至活體內的雌激素受器之任一劑型。較佳配製成供“經皮投藥作用”之組成物，“經皮投藥作用”係指將一藥物自病患皮膚通過角質層、表皮、真皮層而輸送進入微循環系統之任一模式。典型地藉由一濃度梯度擴散而完成。該擴散作用可經由細胞內的滲透作用（通過細胞）、細胞間的滲透作用（在細胞之間）、穿越附屬器的滲透作用（通過毛囊、汗與皮脂腺），或其等的任一組合。
4－羥基泰莫西芬的經皮投藥作用具有數項優點。首先，其避免在口服投藥作用後所產生之肝臟代謝作用（Maucais－Jarvis等人於1986年乙文）。再者，因為4－羥基泰莫西芬主要吸收進入局部組織，故經皮投藥作用顯著降低全身性的藥物暴露作用，及降低因為體內雌激素受器的非專一性活化作用所伴隨發生的風險。更詳細地，當4－羥基泰莫西芬以經皮方式施用至乳房時，可能因為其中具有眾多的雌激素受器，故在乳房組織蓄積高濃度，而未造成高的血漿濃度（如前文之Mauvais－Jarvis等人乙文）。
經皮的藥物投藥作用之效用，依眾多因子而定，包括藥物濃度、施用的表面積、施用的時點與時間長度、皮膚水合作用、藥物的物理化學性質及藥物在配方與皮膚之間的分溶作用。規劃用於經皮用途之藥物配方，應善用該等因子，以達到最佳的輸送作用。該等配方通常包括滲透促進劑，其係以可逆性方式改變角質層的物理化學性質而降低其阻力、改變角質層的中的水合作用、作用為助溶劑或改變細胞間隙中的脂質與蛋白質組織，而增進經皮的吸收作用。用於經皮吸收作用的該等促進劑包括表面活性劑、DMSO、醇類、丙酮、丙二醇、聚乙二醇、脂肪酸或脂肪醇及其等的衍生物、羥基酸、吡咯烷酮、尿素、芳香油及其混合物。除了化學促進劑之外，物理方法亦可增加經皮的吸收作用。例如，閉合性繃帶可引發皮膚水合作用。其他的物理方法包括離子導入術與音波導入術，其分別使用電場與高頻超音波，以增進因其等的尺寸與離子性質而吸收不佳的藥物之吸收作用。
在Alfonso R. Gennaro之“雷明頓：藥學科學與實行”乙書（Lippincott Williams & Wilkins公司於2000年出版）第836－58頁及Bronaugh與Maibach於“經皮吸收作用：藥物化妝品機轉方法論”（馬塞爾戴克(Marcel Dekker)公司於1999年出版）中，綜合評論與經皮的藥物輸送作用相關之眾多因子與方法。如該等文獻顯示，藥學領域人員可操控各種的因子與方法，以達到有效的經皮輸送作用。
就經皮投藥作用而言，可在水醇性溶液、水醇性凝膠、油膏、乳霜、凝膠、乳化液（乳液）、粉末、油或類似配方中，輸送4－羥基泰莫西芬。
在本發明的較佳實施例中，4－羥基泰莫西芬係配製於一醇性配方中，較佳為一種水醇性凝膠。在該凝膠中的4－羥基泰莫西芬的量，可為每100克凝膠具有約0.001至約1.0克的4－羥基泰莫西芬。每100克凝膠中，較佳具有約0.01至約0.2克的4－羥基泰莫西芬。在該等實施例中，4－羥基泰莫西芬可構成該藥學組成物重量之約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%或0.20%。
本發明的4－羥基泰莫西芬配方，一般包括一或多種非水性載劑，諸如醇性載劑。該等載劑應可溶解4－羥基泰莫西芬與所用的任一滲透促進劑。其等亦應具有低沸點，較佳在大氣壓力低於100°C，以在接觸皮膚之際，得以迅速地蒸發。較佳的醇性載劑為乙醇與異丙醇。更詳細地，乙醇可在接觸皮膚之際，藉由迅速地蒸發而有效地促成4－羥基泰莫西芬的經皮吸收作用。本發明的配方中之無水醇性載劑的量，一般介於35重量%與99.9重量%之間，較佳介於50重量%與85重量%，之間，更佳介於60重量%與75重量%之間。因而，凝膠配方中之純的非水溶劑之量，可約為60重量%、61重量%、62重量%、63重量%、64重量%、65重量%、66重量%、67重量%、68重量%、69重量%、70重量%、71重量%、72重量%、73重量%、74重量%或75重量%。
配方亦可包括一種含水載劑，其促成配方中之任一親水性分子的溶解作用，亦促進皮膚的潤濕作用。含水載劑亦可調整pH值，較佳調整至位於約4至約12之範圍，更佳位於約6至約11之範圍，甚至更佳位於約8至約10之範圍，及最佳約為9。如下所示，pH值及藉而緩衝溶液的選擇，影響4－羥基泰莫西芬的E 與Z 異構物之間的平衡作用速率。然而，最終的平衡比例仍約為1：1，毋論緩衝液為何。
含水載劑包括鹼化性與鹼性緩衝溶液，包括磷酸鹽緩衝溶液（如二鹼式磷酸鈉或單鹼式磷酸鈉）、檸檬酸鹽緩衝溶液（如檸檬酸鈉或檸檬酸鉀）及經簡單純化的水。如本發明，以磷酸鹽緩衝液為較佳者。含水載劑的量較佳介於藥學組成物重量的0.1%與65%之間，更佳介於15%與50%之間，及更佳介於25%與40%之間。因而，含水載劑的量可約為25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%。在配方含有一含水載劑之情況下，配方中之無水醇性載劑的量，較佳約為60%至75%。
4－羥基泰莫西芬配方亦可包括一或多種經皮吸收促進劑。較佳的經皮吸收促進劑為脂肪酸酯類。脂肪酸酯類滲透促進劑之一顯著較佳實例為肉豆蔻酸異丙基酯。當在一凝膠中使用肉豆蔻酸異丙基酯時，在每100克的凝膠中的用量約為0.1至5.0克。每100克的凝膠中之肉豆蔻酸異丙基酯的量，較佳約為0.5至2.0克。在該等實施例中，肉豆蔻酸異丙基酯可構成該藥學組成物重量之約0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%或2.0%。
此外，4－羥基泰莫西芬配方可包括一或多種膠凝劑，以增加配方的黏度及/或作用為一種增溶劑。依膠凝劑的性質而定，其可構成一配方重量之0.1重量%與20重量%之間，較佳介於0.5%與10%之間，更佳介於0.5%與5%之間。因而，膠凝劑的量可約為0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%或5.0%。較佳的膠凝劑包括卡波姆(carbomer)、纖維素衍生物、波洛薩莫(poloxamer)與波洛薩敏(poloxamine)。更詳細地，較佳的膠凝劑為殼聚糖；葡聚糖；果膠；天然膠；及纖維衍生物諸如乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)之類。一種顯著較佳的膠凝劑為羥基丙基纖維素。
當一配方包括一種膠凝劑時，特別是一種非預先中和的丙烯酸聚合物，亦可有利地包括一種中和劑。中和劑/膠凝劑的比例較佳介於10：1與0.1：1之間，更佳介於7：1與0.5：1之間，及更佳介於4：1與1：1之間。因而，中和劑/膠凝劑的比例可約為7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1或0.5：1。在該聚合物存在下，中和劑應形成可溶於載劑中的鹽類。在中和電荷及形成聚合物鹽類期間，中和劑亦應容許最佳的聚合物鏈膨脹作用。適用的中和劑包括氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、精胺酸、胺基甲基丙醇、三乙醇胺及三羥甲基胺基甲烷。嫻熟技藝者將依據配方中所用的膠凝劑類型，而選擇中和劑。然而，當使用纖維素衍生物作為膠凝劑時，則不需要中和劑。
第1表說明二種顯著較佳的4－羥基泰莫西芬凝膠配方之組成。所有的組份皆為藥學上可接受的組份。
可投予本發明的藥學組成物，以用於治療泰莫西芬與4－羥基泰莫西芬所適用之多種醫學病況。例如，其等可用於治療乳癌（Mauvais－Jarvis於1986年乙文；第4例）、乳腺痛（Fentiman於1986、1988、1989年乙文）、過度瘢痕形成（Hu於1998年乙文；Hu於2002年乙文）或男性乳房增殖（Gruntmanis與Braunstein（2001年）乙文）。其等亦可在具有罹患該疾病的高風險病患中，用於預防乳癌，或當該病況干擾乳房X光攝影時，用於降低乳房密度（Atkinson於1999年乙文；Brisson於2000年乙文；Son於1999年乙文）。亦見2002年12月18日提出申請之第60/433,959號美國暫准申請案；2002年12月18日提出申請之第60/433,958號美國暫准申請案；2003年4月1日提出申請之第60/458,963號美國暫准申請案，其中之各者在此併入本案以為參考資料，以詳盡地說明該等用途。
雖然本發明並未受限於任一特定的學說，抗雌激素藥劑之具臨床顯著性的副作用，係在該藥劑置換非標的組織中的雌甾二醇時發生。因為4－羥基泰莫西芬與雌甾二醇對於雌激素受器之結合親和性類似，當各化合物的濃度約略相等時，其等之間對於與受器結合之競爭亦將約略相當。若4－羥基泰莫西芬的濃度高過雌甾二醇的濃度，前者將優先與雌激素受器結合，反之亦然。藉由以局部方式投予4－羥基泰莫西芬，可在標的組織中達到高濃度，而毋需同時增加4－羥基泰莫西芬的血漿水平至一水平，以致於發生對於雌甾二醇受器之顯著的全身性競爭作用。
對於女性而言，較佳的4－羥基泰莫西芬劑量係產生低於約80微微克/毫升的血漿水平，或為正常停經前女性的平均雌甾二醇濃度。4－羥基泰莫西芬的劑量更佳產生低於約50微微克/毫升的血漿水平。對於男性而言，較佳的4－羥基泰莫西芬劑量係產生低於約20微微克/毫升的血漿水平，或為正常男性的平均雌甾二醇濃度。能以4－羥基泰莫西芬的吸收係數、所欲的乳房組織濃度及不應超過的血漿濃度為基礎，而初估所投予的每日劑量。當然，可依據個體的反應，對於各病患的起初劑量進行最佳化的調整。
當投予一經皮配方以治療乳房病況時，0.25－2.0毫克/乳房/日的4－羥基泰莫西芬劑量水平，應達到所欲的結果，及以約0.5－1.0毫克/乳房/日的劑量為較佳者。在特定的實施例中，劑量約為0.5、0.75或1.0毫克/乳房/日的4－羥基泰莫西芬。
就過度瘢痕形成之治療而言，0.25至6微克的4－羥基泰莫西芬/平方公分/日之劑量水平，應達到所欲的結果，以約0.25至3微克的劑量為較佳者，及以約0.5至2.5微克/平方公分/日的劑量為更佳者。約1.0與2.0微克/平方公分/日的劑量，係用於治療過度瘢痕形成之顯著較佳劑量。
可將本發明的藥學組成物包裝成儲存用套組。該套組包括(a)如此述之一藥學組成物；及(b)一容器，其中該藥學組成物係容納於該容器中。該容器可為一單位劑量包裝，諸如一箔材包裝；或為一個多重劑量容器，諸如具有一計量幫浦之一容器。該容器較佳不透光。
在另一方面而言，本發明係關於用於製造含有4－羥基泰莫西芬的一藥學組成物之一種方法。更詳細地，提供用於製造如上述之本發明的一藥學組成物之一種方法。
在一實施例中，本發明係關於用於製造一藥學組成物之一種方法，其包括使含有4－羥基泰莫西芬的一組成物處於平衡狀態之步驟，其中約45%－55%、約46%－54%、約47%－53%、約48%－52%、約49%－51重量%或約50%的該4－羥基泰莫西芬係以Z異構形式存在，及該4－羥基泰莫西芬的剩餘部份係以E異構形式存在。
在另一實施例中，本發明提供一種方法，其步驟包括：(i)提供一預定量的4－羥基泰莫西芬；(ii)提供至少一種賦形劑；(iii)將該4－羥基泰莫西芬與該至少一種賦形劑混合，藉此形成一藥學組成物；(iv)使得該藥學組成物處於平衡狀態，其中約45%－55%、約46%－54%、約47%－53%、約48%－52%、約49%－51重量%或約50%的該4－羥基泰莫西芬係以Z異構形式存在，及該4－羥基泰莫西芬的剩餘部份係以E異構形式存在。
在一實施例中，該步驟(i)包括提供一預定量之Z異構形式的4－羥基泰莫西芬，及/或一預定量之E異構形式的4－羥基泰莫西芬。可使用各種相對量的E與Z異構物，而提供4－羥基泰莫西芬。例如，可能僅提供單獨一種異構物形式的4－羥基泰莫西芬（如僅提供E或僅提供Z）。亦可能提供等量或不等量的二種異構物。
賦形劑係技藝中所知者。在本發明的一實施例中，該賦形劑係選自於由下列所構成之群中：水、藥學上可接受的含水緩衝劑、滲透促進劑、膠凝劑、油、中和劑及其混合物。本發明的組成物之上述各種實施例（成份、其量...），可轉置至本發明的方法上。嫻熟技藝者將知悉如何提供所欲量的所欲成份之方式。
如本發明，該方法包括使得包含4－羥基泰莫西芬的該藥學組成物處於平衡狀態之步驟。一般而言，該平衡狀態係其中E/Z異構物的比例不會隨時間而顯著變化之一狀態，因為該藥學組成物已達到平衡。在該平衡狀態中，約45%－55%、約46%－54%、約47%－53%、約48%－52%、約49%－51重量%或約50%的該4－羥基泰莫西芬係以Z異構形式存在，及該4－羥基泰莫西芬的剩餘部份係以E異構形式存在。
達到平衡狀態之動力學，係依各種參數而定，諸如起初的E/Z比例（亦即起初所提供的Z與E異構物之個別量）、組成物的最終pH值、組成物之成份的性質與個別量、組成物的介電常數、製造溫度、儲存溫度及可能的曝光作用（期間、波長...）。
嫻熟技藝者將知悉如何監測異構化作用的進展，及調整該等參數，以確保確實達到平衡狀態。
參數的實例包括：－在製造期間自25－40℃之溫度，如30－35℃，及/或－在儲存期間自25－40℃之溫度，如30－35℃，及/或－儲存0.5至6個月，如1、2、3、4、5或6個月，及/或－在製造期間曝光，特別是暴露於紫外線，及/或－在儲存期間曝光，特別是暴露於紫外線，及/或－組成物的最終pH值，及/或－組成物的介電常數，及/或－組成物中的水/醇的比例，如水/乙醇的比例，及/或－起初的E/Z比例為2/98、60/40、63/37、70/30、10/90、0/100...本發明的方法亦包括將該藥學組成物包裝於一容器中之步驟，如置於一單位劑量包裝中，或置於一個具有一計量幫浦的多重劑量容器中。
參照下列的說明性實例，將有助於更完整地瞭解本發明。
第1例
該實例顯示在溶液中發生4－羥基泰莫西芬的異構化作用，及該異構化作用最終達到平衡，其中約50%的4－羥基泰莫西芬以Z異構形式存在，而其餘者以E異構形式存在。
A.含有4－羥基泰莫西芬的溶液之製備作用
以下列凝膠配方為基礎，製備含有4－羥基泰莫西芬的水醇性溶液：4－羥基泰莫西芬 0.057克肉豆蔻酸異丙基酯 1.000克纖維素羥丙基醚 1.500克無水乙醇 66.500克緩衝劑磷酸鹽 至100.000克之餘量
在水醇性溶液中，以磷酸鹽緩衝劑取代纖維素羥丙基醚。緩衝劑的組成如下：磷酸氫鈉 0.8526克磷酸二鈉 3.4826克純化後的水 1000克
製備含有5種不同的4-羥基泰莫西芬濃度(0.02%、0.04%、0.06%、0.08%及0.10%)之溶液。各溶液的組成示於下表中。
以所示的各濃度，製備含有Z -4-羥基泰莫西芬或Z -與E -4-羥基泰莫西芬的一混合物之個別溶液。試驗來自三個不同製造廠商之4-羥基泰莫西芬。
-潘青(PANCHIM)公司：4-OHTE +Z (批料98RD10079)
-潘青(PANCHIM)公司：4-OHTZ (批料7421)
-ICI公司：4-OHTZ (批料Bx 17)
-西格瑪(SIGMA)公司：4-OHTZ (批料092K4075)
因為自西格瑪(SIGMA)公司僅取得少量的Z -4-羥基泰莫西芬，故僅製備該批料的0.06%溶液。如後述，僅於25℃與40℃試驗該溶液。
B.研究條件
將各溶液分成三份及置於30毫升的褐色玻璃瓶中，然後置入25°、30°與40℃的烘箱中。
在研究開始時、2星期、1個月、2個月、3個月、4個月及5個月之時間點，測定4-羥基泰莫西芬的Z -與E -異構物之相對量。
C.分析方法
使用HPLC，以測定4-羥基泰莫西芬的各異構物之相對量，使用4-羥基泰莫西芬的標準溶液作為基準。HPLC的運作參數如下：管柱：貝克曼(BECKMAN)ULTRASPHRE ODS 250x4.6毫米，5微米。
移動相：60%為經25%鹽酸調整至pH 2.5之三乙基胺水溶液40%為乙腈
流速：0.8毫升/分鐘
波長：245 nm
注入體積：20微升
運作時間：20分鐘
就HPLC而言，在移動相中稀釋水醇性溶液，以獲致接近2.3微克/毫升之4-羥基泰莫西芬濃度。
洗提順序如下：4-OHT E：滯留時間約為13.3分鐘；4-OHT Z：滯留時間約為15.0分鐘。使用下列方程式，計算各異構物的百分比：
D.數據擬合作用
以下列關係式呈現可逆性異構化作用及所達到的平衡狀態。
其中Ao =該試劑的起初濃度
Aeq =同一試劑在平衡狀態的濃度
A=A在t時點的濃度
kf =前進速率常數
kr =逆轉速率常數
t=以月為單位之所測得的時間
作為時間函數繪圖，而得一直線擬合，其斜率為，及y截距為0。
E.結果
下表顯示研究結果；在6個月的時點，許多溶液已經以約1：1的Z 與E 異構物比例達到平衡。異構物互相轉換作用的速率常數，係直接依溫度、純Z 異構物的起初濃度與E/Z 異構物混合物的起初濃度而定。
在第3、4與5圖中呈現，在0.02%至0.1%之4-羥基泰莫西芬總濃度範圍，作為時間函數之Z 與E 異構物的個別含量。4－羥基泰莫西芬溶液係儲存於25℃（第3圖）、30℃（第4圖）與40℃（第5圖）。用於製備該溶液之4－羥基泰莫西芬藥物，其E 與Z 異構物的起初濃度比例分別為of 63%與37%（潘青(PANCHIM)公司批料98RD10079）。
在4－羥基泰莫西芬的標稱濃度自0.02%至0.10%不等之情況下，可逆性異構化作用的速率常數數值以線性方式增加。速率常數的數值亦隨著溫度而增加。
自起初的E/Z 比例為2/98（潘青(PANCHIM)公司批料7421）與0/100（ICI公司批料Bx 17）之4－羥基泰莫西芬藥物開始之情況（例如見第6圖）下，亦觀察到約1：1之相同的平衡比例。就4－羥基泰莫西芬的各標稱濃度及所研究的各溫度而言，潘青(PANCHIM)公司批料7421與ICI公司批料Bx 17所呈現的速率常數之數值非常相近。意外地，起初的E/Z 比例越接近1：1，達到平衡狀態的速率常數越高（見第1表）。
潘青(PANCHIM)公司批料7421（起初的E/Z 比例為2/98） ICI公司批料Bx 17（起初的E/Z 比例為0/100）
第2例
本實例說明肉豆蔻酸異丙基酯、所存在之醇的性質及醇/磷酸鹽緩衝劑的比例，對於4－羥基泰莫西芬的異構化作用之影響。一種非含水載劑（緩衝劑或水）之選擇，似乎不會顯著地影響異構化作用。非含水載劑的量與異構化作用速率成間接比例，但最終的Z/E 平衡比例並未受到非含水載劑的量之影響。
如下表中所示，製備含有0.06%的4－羥基泰莫西芬之溶液：
以潘青(PANCHIM)公司的4－羥基泰莫西芬批料98RD10079，製備上述的溶液II、溶液III與溶液IV。起初的E/Z 比例為63%/37%。
基準溶液：不具有膠凝劑纖維素羥丙基醚之凝膠配方。
溶液II：不具有肉豆蔻酸異丙基酯及含有乙醇之基準溶液。
溶液III：以異丙基醇取代乙醇之溶液II。
溶液IV：乙醇/緩衝劑比例為50/50而非66.5/33.5之溶液II。
如第1例，追蹤各溶液中之異構化作用隨時間的進展。結果示於下列表中。
以異丙基醇取代乙醇及除去肉豆蔻酸異丙基酯，對於4－羥基泰莫西芬的可逆性動力學並無顯著影響。。
將含水載劑（緩衝劑）濃度自33.5%增加至50%，則大幅度增加25℃與30℃的速率常數。40℃的差異則較不顯著。緩衝劑濃度之增加，造成混合物的介電常數之增加，因而促進羥基極化作用，及最後造成4－羥基泰莫西芬的烯烴基雙鍵之共軛作用。在以水取代緩衝劑之情況下，觀察到相同現象。重要地，亦應察知緩衝溶液的pH值在4－羥基泰莫西芬之可逆性異構現象的動力學上所扮演的角色物。
第3例
本實例顯示極端溫度對於4－羥基泰莫西芬的異構化作用之效應。極度高溫加速平衡作用，而極度低溫則減緩平衡作用。本實例亦顯示混合物中之含水載劑的含量，對於異構化作用速率之效應，如第2例所察知者。
製備含有0.06%的Z－4－羥基泰莫西芬之二種溶液：溶液V與溶液VI。溶液V在純的乙醇溶液中含有4－羥基泰莫西芬。溶液VI在66.3%水與33.7%乙醇的一混合物中含有4－羥基泰莫西芬。在－20℃、25℃及60℃中一星期後，觀察各溶液中所發生的異構化作用之量。結果示於下表中。一星期之後，在－20℃與25℃並未觀察到異構化作用，而在60℃觀察到異構化作用剛開始發生。鑑於Malet等人所發表之結果，在－20℃與25℃儲存一星期之後，意外地並未在溶液V與VI中偵測到異構化作用。
第4例
本實例顯示光對於4－羥基泰莫西芬的異構化作用之效應。在置於室溫及380 nm與254 nm的2種紫外線波長中之2小時期間，在含有0.06%之起初E/Z 比例為98/2的4－羥基泰莫西芬之各溶液（位於66%水與34%乙醇的一混合物中），觀察所發生的異構化作用之量。結果示於第3表。
紫外線加速平衡作用；誠然，在室溫中5分鐘即可能觀察到異構化作用。在254 nm的異構化作用比380 nm快速。同時在254 nm，異構化現象與二種異構物降解成為雜質之降解作用同時存在，該等雜質稱作第1雜質與第2雜質，其等為菲衍生物。因而，在紫外線下，所達到的E/Z 異構物平衡比例不同於1/1。
第5例
本實例顯示pH值對於4－羥基泰莫西芬的異構化作用之效應。在40℃二個月後，在含有0.06%之起初E/Z 比例為100/0或37/63的4－羥基泰莫西芬之溶液，觀察所發生的異構化作用之量。4－羥基泰莫西芬係位於66.5 %無水乙醇、32.4%磷酸鹽（pH 2至8）或碳酸鹽(pH 10)緩衝液及1%肉豆蔻酸異丙基酯的一混合物中。結果示於第4表。
低與高的pH值皆加速平衡作用。亦即，pH值越接近中性(7.0)，平衡作用越緩慢。然而，pH值並未顯著地影響E/Z異構物的平衡比例，其約為1：1。
第6例：製備達到約1：1的E：Z異構物比例之平衡狀態之含有4－羥基泰莫西芬的一藥學組成物
下列實例說明本發明的方法。該等方法有利地產生含有約1：1的E：Z異構物比例之4－羥基泰莫西芬的安定組成物。
方法A： (i)以60/40的個別水平含有E與Z異構物之0.06克的4－羥基泰莫西芬，與66.5克的無水乙醇混合，及於室溫中攪拌直至完全溶解；(ii)然後添加1.0克的肉豆蔻酸異丙基酯，及加以混合；(iii)添加32.4克含水的磷酸鹽緩衝液，及與溶液混合（最終pH值約為9）；(iv)最後，將溶液轉移至一個無光化性玻璃瓶中，然後在25°C/60%相對濕度儲存6個月。
方法B： (i)以60/40的個別水平含有E與Z異構物之0.08克的4－羥基泰莫西芬，與53.2克的無水乙醇混合，及於室溫中攪拌直至完全溶解；(ii)然後添加0.8克的肉豆蔻酸異丙基酯，及加以混合；(iii)在溶液中添加25.9克含水的磷酸鹽緩衝液（使得最終pH值為9）；(iv)最後，將溶液轉移至一個無光化性玻璃瓶中，然後在40°C/75%相對濕度儲存2個月。
方法C： (i)以0/100的個別水平含有E與Z異構物之0.08克的4－羥基泰莫西芬，與53.2克的無水乙醇混合，及於室溫中攪拌直至完全溶解；(ii)然後添加0.8克的肉豆蔻酸異丙基酯，及加以混合；(iii)在溶液中添加25.9克含水的磷酸鹽緩衝液（使得最終pH值為9）；(iv)最後，將溶液轉移至一個無光化性玻璃瓶中，然後在40°C/75%相對濕度儲存2個月。
方法D： (i)以60/40的個別水平含有E與Z異構物之0.06克的4－羥基泰莫西芬，與66.5克的無水乙醇混合，及於室溫中攪拌直至完全溶解；(ii)添加32.4克含水的碳酸鹽緩衝液，然後與溶液混合（最終pH值為12）；(iv)最後，將溶液轉移至一個無光化性玻璃瓶中，然後在40°C儲存15天。
引述文獻
下列文獻中之各者，在此完整地併入本案以為參考資料。
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第5,904,930號美國專利。
第6,172,263號美國專利。
第60/433,958號美國專利申請案。
第60/433,959號美國專利申請案。
第60/458,963號美國專利申請案。
第1圖說明泰莫西芬的E 與Z 異構物。
第2圖說明泰莫西芬的可逆性異構現象。
第3圖說明潘青(Panchim)公司批料98RD10079於25℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第4圖說明潘青(Panchim)公司批料98RD10079於30℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第5圖說明潘青(Panchim)公司批料98RD10079於40℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第6圖說明ICI批料Bx 17於40℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第7圖說明溶液II－IV於25℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第8圖說明溶液II－IV於30℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。
第9圖說明溶液II－IV於40℃的異構物濃度比例（以百分比示之）。

Claims (32)

  1. 一種包含4-羥基泰莫西芬之位於平衡狀態的藥學組成物，其中45%-55%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在，以致使Z -4-羥基泰莫西芬與E -4-羥基泰莫西芬異構物的比例為約1：1，其中該組成物係配製用於經皮投藥，且其中該4-羥基泰莫西芬係配製於一水醇性溶液或一水醇性凝膠中。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中46%-54%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中47%-53%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中48%-52%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中49%-51%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中50%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，係包 含肉豆蔻酸異丙酯作為一滲透促進劑。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，係具有8至10之pH值。
  9. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，係具有8至10之pH值。
  10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥學組成物，其係包裝於一單位劑量包裝中，或包裝於一個具有一計量幫浦的多重劑量容器中。
  11. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其係包裝於一單位劑量包裝中，或包裝於一個具有一計量幫浦的多重劑量容器中。
  12. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其係包裝於一單位劑量包裝中，或包裝於一個具有一計量幫浦的多重劑量容器中。
  13. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其係包裝於一單位劑量包裝中，或包裝於一個具有一計量幫浦的多重劑量容器中。
  14. 一種用於製備一藥學組成物之方法，包含下列步驟：(i)提供一預定量的4-羥基泰莫西芬；(ii)提供至少一種賦形劑；(iii)將該4-羥基泰莫西芬與該至少一種賦形劑結合，藉此形成一藥學組成物；(iv)使得該藥學組成物處於一平衡狀態，其中45%-55%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存 在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在，以致使Z -4-羥基泰莫西芬與E -4-羥基泰莫西芬異構物的比例為約1：1；其中該組成物係配製用於經皮投藥，且其中該4-羥基泰莫西芬係配製於一水醇性溶液或一水醇性凝膠中。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中處於平衡狀態的該藥學組成物所包含者有46%-54%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中處於平衡狀態的該藥學組成物所包含者有47%-53%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中處於平衡狀態的該藥學組成物所包含者有48%-52%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  18. 如申請專利範圍第14項之方法，其中處於平衡狀態的該藥學組成物所包含者有49%-51%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係以一個E 異構形式存在。
  19. 如申請專利範圍第14項之方法，其中處於平衡狀態的該藥學組成物所包含者有50%的該4-羥基泰莫西芬係以一個Z 異構形式存在，及該4-羥基泰莫西芬的剩餘部份係 以一個E 異構形式存在。
  20. 如申請專利範圍第14至19項中任一項之方法，其中步驟(i)包含提供一預定量之Z 異構形式的4-羥基泰莫西芬，及選擇性地提供一預定量之E 異構形式的4-羥基泰莫西芬。
  21. 如申請專利範圍第14至19項中任一項之方法，其中該賦形劑係選自於由下列所構成之群中：水、藥學上可接受的水性緩衝劑、滲透促進劑、中和劑及其混合物。
  22. 如申請專利範圍第14至19項中任一項之方法，其中該組成物係包含肉豆蔻酸異丙酯作為一滲透促進劑。
  23. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該組成物係包含肉豆蔻酸異丙酯作為一滲透促進劑。
  24. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該組成物係包含肉豆蔻酸異丙酯作為一滲透促進劑。
  25. 如申請專利範圍第14至19項中任一項之方法，其中該藥學組成物之pH值係8至10。
  26. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該藥學組成物之pH值係8至10。
  27. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該藥學組成物之pH值係8至10。
  28. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該藥學組成物之pH值係8至10。
  29. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該藥學組成物之pH值係8至10。
  30. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該藥學組成物之pH值係8至10。
  31. 如申請專利範圍第14至19項中任一項之方法，其進一步包含下列步驟：(v)將該藥學組成物包裝於一單位劑量包裝中，或包裝於一個具有一計量幫浦的多重劑量容器中。
  32. 一種藥學組成物，其係由如申請專利範圍第14至31項中任一項之方法製得。
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