MXPA06010928A

MXPA06010928A - Composiciones quimicamente estables de 4-hidroxi tamoxifen.

Info

Publication number: MXPA06010928A
Application number: MXPA06010928A
Authority: MX
Inventors: Dana Chilt; Valerie Masini-Eteve; Richard Fedynec; Brigitte Taravella
Original assignee: Besins Int Lab
Priority date: 2004-03-22
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2006-12-15
Also published as: EP2269599B1; IL215897A; TW200533334A; US20050208139A1; PL1727532T3; RU2006137282A; HK1139332A1; WO2005092310A3; IL215897A0; EP1727532B1; CA2557806A1; ES2517894T3; EP2147670A1; JP5489407B2; NZ549664A; ES2337069T3; JP2007530498A; AU2005227073A1; RU2389483C2; NO337298B1

Abstract

Una clase de composiciones de 4-hidroxi tamoxifen quimicamente estables se caracteriza por cantidades rigurosamente iguales de los isomeros Z-4-hidroxi tamoxifen y E-4-hidroxi tamoxifen, de tal forma que la potencia de las composiciones no se afecta adversamente por la isomerizacion que se presenta entre estas dos formas. Las composiciones inventivas son utiles para prevenir o para tratar condiciones medicas.

Description

muestra especificidad de tejido para tejidos receptores de estrógeno. En el tejido de mama, funciona como un antagonista de estrógeno. Los estudios han mostrado que 4-hidroxi tamoxifen puede regular la actividad transcripcional de los receptores relacionados al estrógeno, lo cual puede contribuir a su actividad específica de tejido. In Vitro, 4-hidroxi tamoxifen muestra más potencia que tamoxifen , según se mide mediante afinidad de unión a receptores de estrógeno, o ERs, y una afinidad de unión similar a estradiol para receptores de estrógeno (Robertson et al. , 1 982; Kuiiper et al. , 1 997). La información de la investigación soporta el uso de 4-hidroxi tamoxifen para tratar el cáncer de mama. En los estudios in Vitro, 4-hidroxi tamoxifen inhibe el crecimiento tanto de células de mama normales como cancerosas (Nomura, 1 985; Malet, 1 988, 2002; Charlier, 1995). Adicionalmente, el 4-hidrox¡ tamoxifen transdérmicamente suministrado muestra un efecto anti-tumoral en tumores de mama humanos crecidos subcutáneamente en ratones (Patente de EE. UU . No. 5,904,930) . En los humanos, los experimentos limitados han mostrado que el 4-hidroxi tamoxifen percutáneamente administrado puede concentrarse en tumores de mama locales, con muy poca distribución sistémica (Mauvais-jarvis, 1986). 4-Hidroxi tamoxifen también muestra la promesa para tratar mastalgia, cicatrización excesiva y ginecomastia, y para reducir la densidad de la mama. En la estructura química de 4-hidroxi tamoxifen, o 1 -[4-(2-N-dimetilaminoetoxi)fenil]-1 -(4-hidroxifenil)-2-fenil-but-1 -eno, un enlace doble entre dos átomos de carbono da origen a dos formas esteroisoméricas. Diferente a tamoxifen, 4-hidroxi tamoxifen no posee dos grupos fenilo idénticos, pero a su vez tiene cuatro grupos diferentes distribuidos sobre el grupo alqueno. La terminología cis- trans, por lo tanto, puede no aplicarse adecuadamente a los isómeros de 4-hidroxi tamoxifen. En su lugar, E del alemán Entgegen, significando a través, y Z del alemán Zusammen, significando juntos, se aplican adecuadamente (véanse figuras 1 y 2). Ambos isómeros de 4-hidroxi tamoxifen son biológicamente activos, pero el isómero Z es biológicamente más activo que el isómero E (Patente de EE. U U . 6, 1 72,263) . En el estado sólido, una mezcla isomérica de 4-hidroxi tamoxifen es muy estable. En solución, sin embargo, la isomerización entre las formas Z y E, se presenta. Malet eí al. , observó que la isomerización espontánea de Z- en ?-4-hidroxi tamoxifen se presentó dentro de 24-48 h, pero se estabilizó rápidamente en una proporción Z/E de 70/30, ya sea en solución concentrada, medio de cultivo o células cultivadas y sin considerar la temperatura (-20°C, 4°C o 37°C). Véase Malet et al. (2002). Katzenellenbogen et al. además demostró que los isómeros hidroxi tamoxifen que son inicialmente 99% puros se someten a la isomerización dependiente de tiempo y temperatura, de tal forma que después de 2 días en medio de cultivo de tejido a 37°C se han isomerizado al grado de 20% . Esta isomerización se presenta más lentamente a 4°C que a 37°C y su velocidad puede reducirse por varios antioxidantes. Véase Katzenellenbogen et ai. (1985). De acuerdo a Sigma, un suministrador de 4-hidroxi tamoxifen, el proceso de interconversión de 4-hidroxi tamoxifen E-Z se favorece por los solventes de bajas constantes dieléctricas cuando se exponen a la luz y cuando se incuban en medio de cultivo. El proceso de isomerización potencialmente puede afectar la actividad de una composición farmacéutica que comprende 4-hidroxi tamoxifen como un ingrediente activo. Para satisfacer los requisitos reguladores farmacéuticos internacionales, por lo tanto, existe una necesidad de composiciones qu ímicamente estables de 4-hidroxi tamoxifen. U na composición farmacéutica "estable" es una cuya composición cualitativa y cuantitativa, incluyendo las características físicas, qu ímicas y biológicas, no cambian significativamente durante el tiempo bajo condiciones específicas de temperatu ra y humedad, por ejemplo, durante 3 años a 25°C/60% de H R, 1 hora a 30°C/65%HR y/o 6 meses con 40°C/75%HR. "Cambio importante" se refiere a diferencias cuantitativas y/o cualitativas que pueden afectar la potencia, eficacia o seguridad de una composición farmacéutica. En el suministro de una composición 4-hidroxi tamoxifen estable, podría ser útil tener un entendimiento más completo del proceso de isomerización 4-hidroxi tamoxifen .

Breve Descripción de la Invención Los presentes inventores han descubierto que la isomerización de 4-hidroxi tamoxifen en solución se equilibra en una proporción de isómero ?. de aproximadamente 1 : 1 . Además, han descubierto que una vez q ue esta proporción eq uilibrada se logra, permanece estable. De acuerdo con este descubrimiento, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que tienen 4-hidroxi tamoxifen como un agente activo, en donde aproximadamente 50% del 4-hidroxi tamoxifen existe en forma isomérica Z y el resto se encuentra en forma isomérica E. En las modalidades específicas, la composición farmacéutica se formula para la administración percutánea en un gel, una solución u otra forma farmacéutica que contiene alcohol y un vehículo acuoso. En un ejemplo específico, una formulación de gel, las composiciones farmacéuticas comprenden : a) aproximadamente 0.01 % a 0.20% en peso de 4-hidroxi tamoxifen , b) aproximadamente 0.5% a 2.0% en peso de isopropil miristato, c) aproximadamente 60% a 75% en peso de alcohol absoluto, d) aproximadamente 25% a 40% en peso de vehículo acuoso, e) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de agente gelificante, en donde el porcentaje de los componentes son peso a peso de la composición.

En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar o prevenir las condiciones médicas al administrar una composición farmacéutica que tiene 4-hidroxi tamoxifen como un ingrediente activo, en donde aproximadamente 50% del 4-hidroxi tamoxifen existe en forma isomérica Z y el resto se encuentra en forma isomérica E, a un paciente en necesidad del mismo. Las condiciones médicas para las cuales tal administración es útil incluyen cáncer de mama, mastalagia, densidad de mama, cicatrización excesiva y ginecomastia. Para propósitos de profilaxis o tratamiento, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por cualquier medio que suministre 4-hidroxi tamoxifen a células que portan receptor de estrógeno ¡n vivo. Es preferible que la administración se haga percutáneamente (localmente), para evitar el efecto de primer paso y el metabolismo de h ígado relacionado del 4-h idroxi tamoxifen. Para la administración percutánea, 4-hidroxi tamoxifen puede aplicarse a cualquier superficie de piel. La aplicación a las mamas es ventajosa debido a que el 4-hidroxi tamoxifen tiende a concentrarse en tejidos subcutáneos locales con receptores de estrógeno cuando se administran percutáneamente. Un amplio rango de formulaciones locales son adecuadas para realizar la invención , pero las soluciones hidroalcohólicas y geles hidroalcohólicos se prefieren . La concentración de 4-hidroxi tamoxifen en estas formulaciones puede variar, pero una dosis deberá dar como resultado concentraciones de tejido de 4-hidroxi tamoxifen que se opongan eficazmente a los efectos conducidos estrogénicos. En otro aspecto, la presente invención incluye un equipo para almacenamiento que comprende (a) una composición farmacéutica que tiene 4-hidroxi tamoxifen como un agente activo, en donde aproximadamente 50% del 4-hidroxi tamoxifen existe en forma isomérica Z y el resto se encuentra en forma isomérica E, y (b) un contenedor, en donde la composición farmacéutica se contiene dentro del contenedor. En las modalidades específicas de este equipo, el contenedor puede ser una bolsa de dosis de unidad o un contenedor de múltiples dosis, tales como un contenedor con una bomba medidora. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para elaborar una composición farmacéutica q ue comprende 4-hidroxi tamoxifen como un agente activo, en donde aproximadamente 50% del 4-hidroxi tamoxifen existe en forma isomérica Z y el resto se encuentra en forma isomérica E.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1 ilustra los isómeros E y Z de tamoxifen. Figura 2 ilustra el isomerismo reversible de 4-hidroxi tamoxifen.

Figura 3 ilustra la proporción de concentración de isómero (como un porcentaje) para grupo Panchim 98RD10079 a 25°C. Figura 4 ilustra la proporción de concentración de isómero (como un porcentaje) para grupo Panchim 98RD10079 a 30°C.

Figura 5 ilustra la proporción de concentración de isómero (como un porcentaje) para grupo Panchim 98RD10079 a 40°C. Figura 6 ilustra ia proporción de concentración de isómero (como un porcentaje) para grupo I CI Bx17 a 40°C. Figura 7 ilustra la proporción de concentración de isómero (como un porcentaje) para soluciones l l-IV a 25°C . Figura 8 ilustra la proporción de concentración de isómero (como un porcentaje) para soluciones l l-IV a 30°C. Figura 9 ilustra la proporción de concentración de isómero (como un porcentaje) para soluciones ll-IV a 40°C.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La presente invención se basa en el muy sorprendente descubrimiento que la isomerizaclón de 4-hidroxi tamoxifen en solución se equilibra a una proporción de isómero Z;£ de aproximadamente 50:50, en lugar de la proporción 70:30 reportada por Malet et al. , y que una vez que esta proporción equilibrada se logra, permanece estable. Los inventores además descubrieron que la ínter-conversión de los isómeros E y Z de 4-hldroxi tamoxifen (véase Figura 2) es una reacción reversible que tiene una constante de equilibrio k determinada por la siguiente fórmula: en donde [E] y [Z] son las concentraciones en equilibrio de los Isómeros correspondientes, y kf y Kr respectivamente son las constantes de velocidad inversa y delantera . Las velocidades para las reacciones, inversa y delantera, por lo tanto, son equivalentes. Estos entendimientos en el compartimiento de los isómeros de 4-hidroxi tamoxifen hacen posible el desarrollo de las composiciones farmacéuticas químicamente estables que. contienen cantidades rigurosamente iguales de isómeros Z y £ 4-hidroxi tamoxifen . En tales composiciones, la isomerización que se presenta entre las formas Z y E no afecta significativamente la potencia, eficacia o seguridad de la composición . Además, en vista de la severidad de las regulaciones farmacéuticas, especialmente en cuanto a la estabilidad de vida útil de almacenaje, se requiere proporcionar productos cuyas composiciones no se desarrollen con el tiempo. Por lo tanto, una gran ventaja es proporcionar formulaciones cuyas composiciones sean estables, y de esta manera confiable y precisamente definidas.

El experto en la materia podría saber cómo determinar las cantidades relativas de los isómeros E y Z en una composición dada. Por ejemplo, y según se ejemplifica abajo, es posible utilizar técnicas H PLC para estimar la proporción Z/E. Según se discute anteriormente, la técnica anterior describe composiciones con una proporción Z/E de 70/30. Además, de acuerdo a la técnica, el isómero Z se considera que tiene una actividad biológica más alta que su contraparte E. Por lo tanto, tomados juntos, las enseñanzas de la técnica anterior parecen señalar hacia las composiciones enriquecidas en el isómero Z.

En contraste, la presente invención proporciona composiciones que comprenden 4-hidroxi tamoxifen con una proporción Z/E de aproximadamente 50/50, y métodos para elaborar tales composiciones. Esta proporción es particularmente adecuada para la administración a un sujeto humano, ya que corresponde esencialmente a la proporción en equilibrio fisiológico in Vitro encontrada en los tejidos (Mauvais Jarvis P et al. , Cáncer Research , 1986, 46, p1 521 -1 525) . Los inventores han realizado varios experimentos para estudiar el equilibrio de los isómeros 4-hidroxi tamoxifen bajo diferentes condiciones de luz, temperatura, pH y humedad, así como también en diferentes medios, en diferentes concentraciones de 4-hidroxi tamoxifen y en diferentes proporciones de veh ículo acuoso/alcohólico. En resumen , ellos prepararon soluciones alcohólicas que contienen diferentes concentraciones de 4-hidroxi tamoxifen a diferentes proporciones de isómeros 2 y E, después observaron la isomerizacion que se presentó en aquellas soluciones a través del tiempo a diferentes temperaturas y valores pH (véanse los Ejemplos abajo). Por 6 meses, una proporción estable (aproximadamente 1 : 1 ) de isómeros Z y E se logró bajo varias condiciones, y fue observable una tendencia clara bajo todas las condiciones. La velocidad de equilibrio directamente dependió de la temperatura, pH , contenido de vehículo acuoso/alcohólico, luz y concentración de 4-hidroxi tamoxifen. En todos los casos, solamente la velocidad de equilibrio se afectó (véanse Ejemplos de abajo) , pero no la proporción final de los isómeros Z y E, que permanecieron sorprendentemente aproximadamente 1 : 1 . Desde un punto de vista de cinética, la constante dieléctrica se reconoce como una de las propiedades fundamentales que incluye en las velocidades de reacción solvolíticas. En este aspecto, existen las publicaciones que destacan la influencia de agua en la degradación de las moléculas. Por ejemplo, Sanyude et al. , estudió la influencia de la proporción de agua:alcohol en la degradación de aspartame. Reportaron que la velocidad de degradación de aspartame aumentó a medida que la constante dieléctrica del medio de solvente se redujo, es decir, cuando la concentración de agua en el medio se reduce. En contraste, los presentes inventores han encontrado que la velocidad de isomerización de 4-hidroxi tamoxifen se aumenta a medida que la constante dieléctrica del medio de solvente se aumenta, es decir, cuando la concentración de agua en el medio se aumenta. De acuerdo con los descubrimientos de los inventores, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden 4-hidroxi tamoxifen, en donde aproximadamente 50% del 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto. del 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. En las modalidades específicas, aproximadamente 45%-55% , aproximadamente 46%-54% , aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%-52% , aproximadamente 49%-51 % o aproximadamente 50% del 4-hidroxi tamoxifen se encuentra en una forma isomérica Z. Preferentemente aproximadamente 49%-51 % , y más preferentemente aproximadamente 50% del 4-hidroxi tamoxifen se encuentra en una forma isomérica Z. Estos contenidos se definen en el estado de equilibrio y no en la elaboración de la composición farmacéutica. Las proporciones equilibradas de los isómeros Z y E 4-hidrox¡ tamoxifen pueden obtenerse en una composición alcohólica pura o una mezcla de un alcohol y un vehículo acuoso al mezclar cantidades conocidas de los isómeros o al someter la composición a condiciones que aceleran el proceso de equilibrio, tal como temperatura alta, contenido alto en 4-hidroxi tamoxifen, contenido de vehículo acuoso alto o luz UV. Los inventores han mostrado que el tamaño molecular del alcohol (etanol o isopropanol) no tiene un efecto en la velocidad de isomerización . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse en cualquier forma de dosificación capaz de suministrar 4-hidroxi tamoxifen a los receptores de estrógeno in vivo.

Preferentemente, las composiciones se formulan para "administración percutánea", una frase que señala cualquier modo de suministrar un fármaco de la superficie de la piel de un paciente, a través de la córnea estriada, epidermis, y capas de dermis, y en la microcirculación. Este se logra típicamente por difusión hacia debajo de un gradiente de concentración. La difusión puede presentarse por medio de la penetración intracelular (a través de las células), penetración intercelular (entre las células), penetración transappendageal (a través de los folículos de cabello, sudor, y glánd ulas sebosas), o cualquier combinación de estas. La administración percutánea de 4-hidroxi tamoxifen ofrece varias ventajas. Primero, evita el metabolismo hepático que se presenta subsecuente a la administración oral (Mauvais-Jarvis et al. , 1 986) . Segundo, la administración percutánea reduce sign ificativamente la exposición de fármaco sistémico, y los riesgos contingentes de activa no específicamente los receptores de estrógeno a lo largo del cuerpo; esto, debido a que el 4-hidroxi tamoxifen local se absorbe principalmente en tejidos locales. En particular, cuando 4-hidroxi tamoxifen se aplica percutáneamente a mamas, las concentraciones altas se acumulan en el tejido de mama, presuntamente debido a varios receptores de estrógeno en el mismo, sin crear una concentración de plasma alta (Mauvais-Jarvis et al. , supra) . La efectividad de la administración de fármaco percutáneo depende de varios factores, incluyendo la concentración de fármaco, área de superficie de aplicación, tiempo y duración de aplicación , h idratación de piel, propiedades fisioquímicas del fármaco, y división del fármaco entre la formulación y la piel. Las formulaciones de fármaco pretendidas para el uso percutáneo toman ventaja de estos factores para lograr el suministro óptimo. Tales formulaciones frecuentemente comprenden reforzadores de penetración que mejoran la absorción percutánea al reducir la resistencia de la córnea estriada al alterar de manera reversible sus propiedades fisioquímicas, cambiando la hidratación en la córnea estriada, actuando como co-solvente, o cambiando la organización de lípidos y proteínas en los espacios intracelulares. Tales reforzadores de la absorción percutánea incluyen agentes tensoactivos, DMSO, alcohol, acetona, propilénglicol, polietilénglicol, ácidos grasos o alcoholes grasos y sus derivados, hidroxiácidos, pirrolidonas, urea, aceites esenciales, y mezclas de los mismos. Además, de los reforzadores químicos, los métodos físicos pueden aumentar la absorción percutánea. Por ejemplo, los vendajes oclusivos incluyen hidratación de la piel. Otros métodos físicos incluyen iontoforesis y sonoforesis, que utilizan campos eléctricos y ultrasonido de alta frecuencia, respectivamente, para reforzar la absorción de fármacos que se absorben escasamente debido a su tamaño y características iónicas. Los diversos factores y métodos que se refieren a suministro de fármaco percutáneo se revisan en REM I NGTON:TH E SCI ENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, 2000]), en páginas 836-58 , y en PERCUTANEOUS ABSORPTION :DRUGS COSMETICS MECHAN ISMS METHODOLOGY, Bronaugh y Maibach (Marcel Dekker, 1 999) . Como estas publicaciones evidencian, aq uellos en el campo farmacéutico pueden manipular los diversos factores y métodos para lograr el suministro percutáneo eficaz. Para la administración percutánea, 4-hidroxi tamoxifen puede suministrarse en una solución hidroalcohólica, gel hidroalcohólico, ungüento, crema, gel, emulsión (loción), polvo, aceite o formulación similar. En las modalidades preferidas de la invención, 4-hidroxi tamoxifen se formula en una formulación alcohólica, preferentemente en un gel hidroalcohólico. La cantidad de 4-hidroxi tamoxifen en tal gel puede variar de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 .0 gramos de 4-hidroxi tamoxifen por 1 00 gramos de gel. Preferentemente, varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.2 gramos de 4-hidroxi tamoxifen por 100 gramos de gel. En tales modalidades, 4-hidroxi tamoxifen puede constituir aproximadamente 0.01 % , 0.02% , 0.03%, 0.04% , 0.05%, 0.06% , 0.07% , 0.08% , 0.09%, 0.10% , 0.1 1 %, 0.12%, 0.13% , 0.14% , 0.15%, 0.16% , 0.1 7%, 0.1 8%, 0.19% o 0.20% en peso de la composición farmacéutica. Las formulaciones 4-hidroxi tamoxifen de la invención generalmente comprenderán uno o más vehículos no acuosos, tales como vehículos alcohólicos. Estos vehículos deberán ser capaces de disolver tanto 4-hidroxi tamoxifen como cualquier reforzador de penetración utilizado. También deberán tener un punto de ebullición bajo, preferentemente menor a 100°C a presión atmosférica, para permitir la rápida evaporación en contacto con la piel. Los veh ículos alcohólicos preferidos son etanol e isopropanol. En particular, etanol contribuye eficazmente a la absorción percutánea de 4-hidroxi tamoxifen al evaporarse rápidamente en contacto con la piel. La cantidad de vehículo alcohólico absoluto en una formulación de acuerdo a la invención generalmente varía entre 35% y 99.9% , preferentemente entre 50% y 85%, más preferentemente entre 60% y 75% en peso. De esta manera, la cantidad de veh ículo no acuoso absoluto en una formulación de gel puede ser aproximadamente 60%, 61 %, 62% , 63% , 64% , 65% , 66%, 67%, 68% , 69% , 70% , 71 % , 72% , 73% , 74% o 75% en peso. Las formulaciones también pueden comprender un vehículo acuoso, el cual permite la solubilización de cualquiera de las moléculas hidrofílicas en una formulación, y también promueve la humectación de la piel. Un vehículo acuoso puede también regular pH, preferentemente en el rango de aproximadamente 4 a aproximadamente 12, más preferentemente en el rango de aproximadamente 6 a aproximadamente 1 1 , aún más preferentemente en el rango de aproximadamente 8 a aproximadamente 1 0, y más preferentemente a aproximadamente 9. Según se muestra abajo, el pH, y por lo tanto, la elección de una solución de regulador, afecta la velocidad de equilibrio entre isómeros E y Z 4-hidroxi tamoxifen. La proporción de equilibrio final, sin embargo, permanece igual a aproximadamente 1 : 1 sin considerar el regulador. Los veh ículos acuosos incluyen las soluciones reguladoras básicas y alcanizantes, incluyendo las soluciones reguladas por fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio monobásico o dibásico), soluciones reguladas por citrato (por ejemplo, citrato de sodio o citrato de potasio) y agua purificada simple. El regulador de fosfato se prefiere de acuerdo a la invención. La cantidad de un vehículo acuoso preferentemente varía entre 0.1% y 65% en peso de la composición farmacéutica, más preferentemente 15% y 50%, y todavía más preferentemente entre 25% y 40%. De esta manera, la cantidad de un vehículo acuoso puede ser aproximadamente 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%,. 38%, 39% o 40%. En el caso de que las formulaciones contengan un vehículo acuoso, la cantidad de vehículo alcohólico absoluto en una formulación es preferentemente de aproximadamente 60% a aproximadamente 75%. Las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen también pueden comprender uno o más reforzadores de absorción percutánea. Los reforzadores de absorción percutánea preferidos son ésteres de ácido graso. Un ejemplo altamente preferido de un reforzador de penetración de éster de ácido graso es isopropil miristato. Cuando isopropil miristato se utiliza en un gel, la cantidad puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 gramos por 100 gramos de gel. Preferentemente, la cantidad de isopropil miristato varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.0 gramos por 100 gramos de gel. En tales modalidades, el isopropil miristato puede constituir aproximadamente 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, o 2.0% en peso de la composición farmacéutica. Adicionalmente, las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifen pueden comprender uno o más agentes gelificantes para aumentar la viscosidad de una formulación y/o para funcionar como un agente solubilizante. Dependiendo de la naturaleza del agente gelificante, puede constituir entre 0.1% y 20% en peso de una formulación, preferentemente entre 0.5% y 10%, más preferentemente entre 0.5% y 5%. De esta manera, la cantidad de un agente gelificante puede ser aproximadamente 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, o 5.0%. Los agentes gelificantes preferidos incluyen carbómeros, derivados de celulosa, poioxámeros y poloxaminas. Más particularmente, los agentes gelificantes preferidos son quitosan, dextran, pectinas, goma natural, y derivados de celulosa tal como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC), y lo similar. Un agente gelificante altamente preferido es hidroxipropilcelulosa. Cuando una formulación comprende un agente gelificante, en particular un polímero acrílico no preneutralizado, puede también comprender ventajosamente un agente neutralizante. La proporción de agente neutralizante/agente gelificante preferentemente es entre 10:1 y 0.1:1, más preferentemente entre 7:1 y 0.5:1, y todavía más preferentemente entre 4:1 y 1.1. De esta manera, la proporción de agente neutralizante/agente gelificante puede ser aproximadamente 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1 o 0.5:1. Un agente neutralizante deberá formar, en la presencia del polímero, sales que sean solubles en el vehículo. Un agente neutralizante también deberá permitir la absorción óptima de cadenas de polímero durante la neutralización de cargas y formación de sales poliméricas. Los agentes neutralizantes útiles incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol, trolamina y trometamina.. Aquellos expertos en la materia elegirán un agente neutralizante de acuerdo al tipo de agente gelificante empleado en una formulación. Cuando se utilizan derivados de celulosa como agentes gellficantes, sin embargo no se requieren agentes neutralizantes. La Tabla 1 describe la composición de las dos formulaciones de gel 4-hldroxí tamoxifen . Todos los componentes son componentes farmacéuticamente aceptables . Tabla 1 : Composición de Form ulaciones de Gel de 4-Hidrox¡ Tamoxifen Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse para tratar numerosas condiciones médicas para las cuales tamoxifen y 4-hidroxi tamoxifen son útiles. Por ejemplo, pueden administrarse para tratar cáncer de mama (Mauvais-Jarvis, 1986; Ejemplo 4), mastalgia (Fentiman 1 986, 1 988, 1 989), cicatrización excesiva (Hu , 1998 ; Hu 2002) o ginecomastia (Gruntmanis y Braunstein (2001 )) . También pueden administrarse para prevenir el cáncer de mama en pacientes en alto riesgo de desarrollar esa enfermedad o reducir la densidad de mamja cuando esa condición ianterfiere con mamografía (Atkinson , 1 999L; Brisson , 2000; Son , 1999). Véanse también las solicitudes de patente provisionales EE. U U Nos. 60/433,959, presentada el 1 8 de Diciembre de 2002; 60/433,958, presentada el 1 8 de Diciembre de 2002; y 60/458,963, presentada el 1 de Abril de 2003, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia, para una descripción completa de estos usos. A pesar de que esta invención no se somete a ninguna teoría en particular, los efectos secundarios clínicamente importantes de agentes anti-estrógeno se presentan cuando los agentes desplazan el estradiol en tejidos no objetivos. Debido a que 4-hidroxi tamoxifen y estradiol tienen afinidades de unión similares para los receptores de estrógeno, una competencia entre ellos por la unión de receptor podría ser aproximadamente igual cuando la concentración de cada compuesto se aproxima a aquella del otro. Si la concentración de 4-hidroxi tamoxifen excede la concentración de estradiol, el formador se unirá preferentemente a los receptores de estrógeno, y viceversa. Al administrar 4-hidroxi tamoxifen localmente, pueden lograrse altas concentraciones en los tejidos objetivo sin elevar simultáneamente los niveles de plasma de 4-hidroxi tamoxifen a un punto en donde la competencia sistémica importante para los receptores de estradiol se presenta. En mujeres, las dosis de 4-hidroxi tamoxifen que dan como resultado las concentraciones de plasma menores a aproximadamente 80 pg/mL, o la concentración de estradiol promedio en mujeres premenopáusicas normales, se prefieren. Más preferentemente, las dosis de 4-hidroxi tamoxifen darán como resultado las concentraciones de plasma menores a aproximadamente 50 pg/mL. En hombres, las dosis de 4-hidroxi tamoxifen que dan como resultado las concentraciones de plasma menores a aproximadamente 20 pg/mL, o la concentración de estradiol promedio en hombres normales, se prefieren. Las dosis diarias a administrar pueden estimarse inicialmente en base a los coeficientes de absorción de 4-hidroxi tamoxifen , la concentración de tejido de mama que se desea, y la concentración de plasma que deberá no excederse. Por supuesto, la dosis in icial puede optimizarse en cada paciente, dependiendo de las respuestas individuales. Cuando se administra una formulación percutánea para las condiciones de mama, las dosis en el orden de 0.25-2.0 mg/mama/día de 4-hidroxi tamoxifen deberán lograr el resultado deseado, con dosis de aproximadamente 0.5-1 .0 mg/mama/día prefiriéndose. En las modalidades particulares, la dosis es aproximadamente 0.5, 0.75 o 1 .0 mg/mama/día de 4-hidroxi tamoxifen .

Para el tratamiento de cicatrización excesiva, las dosis en el orden de 0.25 a 6 µ9 de 4-hidroxi tamoxifen/cm2/d ía deberán lograr el resultado deseado, con dosis de aproximadamente 0.25 a 3 ^g prefiriéndose, y dosis de 0.5 a 2.5 ?3 prefiriéndose más. Las dosis de aproximadamente 1 .0 y 2.0 se prefieren altamente para tratar las condiciones de cicatrización . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden envasarse en equipos para almacenamiento. Tales equipos comprenden (a) una composición farmacéutica según se describe en la presente, y (b) un contenedor, en donde la composición farmacéutica se contiene dentro del contenedor. El contenedor puede ser una bolsa de dosis de unidad, tal como una bolsa de oropel, o un contenedor de múltiples dosis, tal como un contenedor con una bomba medidora. Preferentemente, el contenedor es hermético a la luz. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para elaborar una composición farmacéutica que comprende 4-hidroxi tamoxifen . En particular, se proporciona un método para elaborar una composición farmacéutica de la invención, según se describe anteriormente. En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para elaborar una composición farmacéutica, comprendiendo las etapas de traer una composición que comprende 4-hidroxi tamoxifen a un estado de equilibrio, en donde aproximadamente 45%-55% , aproximadamente 46%-54% , aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%-52%, aproximadamente 49%-51 % o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. En otra modalidad , la presente invención proporciona un método que comprende las etapas de: (i) proporcionar una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen; (ii) proporcionar al menos un excipiente; (iii) combinar dicho 4-h idroxi tamoxifen y dicho al menos un excipiente; formando de tal modo una composición farmacéutica; (iv) traer dicha composición farmacéutica a un estado de equilibrio, en donde aproximadamente 45%-55%, aproximadamente 46%-54% , aproximadamente 47%-53% , aproximadamente 48%-52% , aproximadamente 49%-51 % , o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4- hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. En una modalidad, dicha etapa (i) comprende proporcionar una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen en una forma isomérica Z, y/o proporcionar una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen en una forma isomérica E. El 4-hidroxi tamoxifen puede proporcionarse utilizando varias cantidades relativas de los isómeros E y Z. Por ejemplo, es posible proporcionar el 4-hidroxi tamoxifen en solamente un isómero (por ejemplo, solamente E o solamente Z). También es posible proporcionar ambos isómeros en cantidades iguales o diferentes. Los excipientes se conocen en la materia. En una modalidad de la invención , dicho excipiente se selecciona del grupo que consiste de ag ua, reguladores acuosos farmacéuticamente aceptables, reforzadores de penetración, agentes gelificantes, aceites, agentes neutralizantes, y mezclas de los mismos. Las diversas modalidades anteriormente descritas para la composición de la invención (ingredientes, cantidades de los mismos ... ) pueden transponerse a los métodos de la invención . El experto en la materia podría saber cómo proceder para proporcionar los ingredientes deseados en las cantidades deseadas. De acuerdo a la invención, dicho método comprende la etapa de traer dicha composición farmacéutica que comprende 4-hidroxi tamoxifen a un estado de equilibrio. Dicho estado de equilibrio es generalmente un estado en donde la proporción de los isómeros E/Z no varía significativamente con el tiempo , debido a que dicha composición farmacéutica ha alcanzado el equilibrio. En dicho estado de equ ilibrio, aproximadamente 45%-55% , aproximadamente 46%-54% , aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%-52% , aproximadamente 49%-51 % o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. La cinética de acuerdo a la cual se alcanza el equilibrio depende de varios parámetros, tales como la proporción E/Z inicial (es decir, las cantidades respectivas de los isómeros Z y E inicialmente proporcionados), el pH final de la composición , la naturaleza y cantidades respectivas de los ingredientes de la composición , la constante dieléctrica de la composición, la temperatura de elaboración , la temperatura de almacenamiento, y la exposición posible a la luz (duración , longitud (es) de onda, ... ) . El experto en la materia podría saber cómo monitorear el avance de la isomerización, y ajustar los parámetros a fin de asegurar que el estado de equilibrio se alcanza a su vez. Los ejemplos de parámetros incluye: temperaturas que varían 25-40°C, por ejemplo, 30-35°C durante la elaboración , y/o temperaturas que varían 25-40°C, por ejemplo, 30-35°C el almacenamiento, y/o almacenamiento de 0.5-6 meses, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 meses, y/o exposición a la luz, especialmente luz UV, durante la elaboración , y/o exposición a la luz, especialmente luz UV, durante el almacenamiento, y/o pH final de la composición, y/o constante dieléctrica de la composición , y/o proporción agua/alcohol, por ejemplo, proporción agua/etanol, en la composición, y/o proporcionar E/Z inicial de 2/98 , 60/40, 63/37, 70/30, 10/90, 0/100... El método de la invención puede también comprender la etapa de envasar dicha composición farmacéutica en un contenedor, por ejemplo, en una bolsa de dosis de unidad o en un contenedor de múltiples dosis con una bomba med idora. Referente a lo siguiente, los ejemplos ilustrativos ayudarán a proporcionar un entendimiento más completo de la invención. Ejem plo 1 Este ejemplo demuestra que la isomerización de 4-hidroxi tamoxifen se presenta en solución y que la isomerización alcanza al último un equilibrio en el cual aproximadamente 50% del 4-hidroxi tamoxifen existe en la forma isomérica Z, con el resto encontrándose en la forma isomérica E. A. Preparación de Soluciones Que Contienen 4-Hidrox¡ tamoxifen Las soluciones hidroalcohólicas que contienen 4-hidroxi tamoxifen se prepararon, en base a la siguiente fórmula de gel: 4-hidroxi tamoxifen 0.057 g Isopropil miristato 1 .000 g Klucel 1 .500 g Etanol Absoluto 66.500 g Regulador de Fosfato qsf 1 00.000 g En las soluciones hidroalcohólicas, el regulador de fosfato se sustituyó por Klucel. La composición del regulador fue como sigue: KH2P04: 0.8526 g Na2H P04: 3.4826 g Agua Purificada: 1 000 g Las soluciones que contienen cinco diferentes concentraciones (0.02% , 0.04%, 0.06%, 0.08% y 0.1 0%) de 4-hidroxi tamoxifen se prepararon. La composición de cada solución se muestra en la tabla de abajo.

En cada una de las concentraciones establecidas, las soluciones separadas que contienen ?-4-hidroxi-tamoxifen o una mezcla de Z- y ?-4-hidroxi tamoxifen, se prepararon . 4-Hidroxi tamoxifen de tres fabricantes separados se probó: -PANCH IM: 4-OHT E+Z (grupo 98RD 10079) -PANCH IM: 4-OHT Z (grupo 7421 ) -ICI : 4-OHT Z (grupo Bx 1 7) -SIGMA: 4-OHT Z (grupo 092K4075) . Debido a que solamente una pequeña cantidad de ?-4-hidroxi tamoxifen estaba disponible de S IGMA, solamente un 0.06% de solución del grupo se preparó. Esta solución se preparó, según se describe abajo, solamente a 25°C y 40°C.

B. Condiciones de Estudio Cada solución se sub-dividió en tres partes en botellas de vidrio café de 30 mi, después se colocó en hornos regulados a 25° , 30° , y 40°C. Las cantidades relativas de isómeros Z- y £-4-hidroxi tamoxifen se determinaron en la iniciación del estudio y en puntos de tiempo de 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses y 5 meses. C. Métodos Analíticos H PLC se empleó para determinar las cantidades relativas de cada isómero 4-hidroxi tamoxifen , utilizando una solución estándar de 4-hidroxi tamoxifen como una referencia. Los parámetros de operación para la H PLC fueron como sig ue: Columna: BECKMAN U LTRASPHERE ODS 250x4.6 mm 5 µ?t? Fase Móvil: 60% a 0.5% de solución acuosa de trietilamina ajustada a pH 2.5 con 25% de ácido clorhídrico 40% de acetonitrilo Velocidad de Flujo: 0.8 ml/min Longitud de Onda: 245 nm Volumen de I nyección: 20 µ? Tiempo de Ejecución: 20 min Para HPLC, las soluciones hidroalcohólicas se diluyeron en la fase móvil para obtener una concentración de 4-hidroxi tamoxifen cercana a 2.3 µg/ml.

Concentración Volumen a Fase móvil inicial tomar qsp 0.02% 645 µ! 50 mi 0.04% 325 µ? 50 mi 0.06% 215 µ? 50 mi 0.08% 160 µ? 50 mi 0.10% 130 µ? 50 mi La orden de elución fue como sigue: 4-OHT E: tiempo de retención aproximadamente 13.3 min 4-OHT Z: tiempo de retención aproximadamente 15.0 min Los porcentajes de cada isómero se calcularon utilizando las siguientes fórmulas: % de isómero E= área máxima OHT E x 1 00 área máxima OHT (E+Z) % de isómero Z= área máxima OHT A x 1 00 D. Ajuste de Datos: La reacción de isomerización reversible y las búsquedas de equilibrio se sitúan por la siguiente relación : en donde A0 = concentración inicial del reactivo Aec = concentración del mismo reactivo en equilibrio A = la concentración de A en el tiempo t kf = constante de velocidad delantera kr = constante de velocidad inversa t = tiempo medido en meses A -A Un diagrama de t^ -— como una función de tiempo brinda ~ eo un ajuste de línea recta con una ¡nclinackójrk-de y una 2"303 intercepción y de 0. E. Resultados Las tablas de abajo muestran los resultados para el estudio; por el punto de tiempo de 6 meses, varias soluciones se habían equilibrado a aproximadamente una proporción de 1 : 1 de isómeros Z y E. La constante de velocidad de la inter-conversión de isómero directamente dependió tanto de la temperatura, concentración inicial del isómero Z puro como la concentración inicial de la mezcla de isómero E/Z. El contenido de isómero Z y £ individual como una función de tiempo se presenta en figuras 3, 4 y 5 para 4-hidroxi tamoxifen sobre el rango de concentración de 0.02% a 0.1 % total. La solución 4-hidroxi tamoxifen se almacenó a 25°C (Figura 3) , 30°C (Figura 4), y 40° (Figura 5) . La sustancia de fármaco de 4-hidroxi tamoxifen utilizada para preparar la solución tuvo una proporción de concentración inicial para isómeros E y Z de 63% y 37%, respectivamente (PANCHIM grupo 98RD 10079). A medida que el 4-hidroxi tamoxifen nominal varió de 0.02% a 0.1 0%, la magnitud de la constante de velocidad para el isomerismo reversible aumentó linealmente. La magnitud de las constantes de velocidad también aumentó con temperatura.

La misma proporción de equilibrio a aproximadamente una 1:1 se observó comenzando de una sustancia de fármaco 4-hidroxi tamoxifen con una proporción inicial E/Z de 2/98 (Grupos 7421) y 0/100 (Grupo ICI Bx 17) (véase Figura 6 por ejemplo). Los Grupos PANCHIM 7421 (proporción E/Z 2/98) y ICI Bx 17 (proporción E/Z 0/100 presentaron constantes de velocidad que fueron muy similares en magnitud para cada concentración de 4-hidroxi tamoxifen nominal y a cada temperatura investigada. Sorprendentemente, mientras más cercana se encuentre la proporción E/Z inicial a 1:1, más alta será la constante de velocidad para alcanzar el equilibrio (véase tabla 1). Tabla 1: Constantes de Velocidad Grupo PANCHIM 98RD10079 (proporción E/Z inicial: 62.5/37.5) Grupo PANCHIM 7421 (proporción E/Z inicial: 2/98) Constante de velocidad (mes"1) para una concentración de 4-hidroxi tamoxifen nominal (Z+E) en solución (%) 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 25°C 0.0225 0.0637 0.0886 0.1352 0.1827 30°C 0.0457 0.0864 0.1487 0.1900 0.2568 40°C 0.1097 0.2287 0.3877 0.5311 0.6300 Grupo ICI Bx 1 7 (proporción E/Z inicial: 0/1 00) Ejemplo 2: Este ejemplo demuestra los efectos de isopropil miristato, la naturaleza del alcohol presente, y la proporción de regulador de alcohol/fosfato en la isomerización de 4-hidroxi tamoxifen. Parece que la elección de un vehículo no acuoso (regulador o agua]) no afecta sig nificativamente el proceso de isomerización . La cantidad del veh ículo no acuoso es indirectamente proporcional a la velocidad de isomerización, pero el extremo de proporción de equilibrio Z/E no se afectó por la cantidad de veh ículo no acuoso. Las soluciones que contienen 0.06% de 4-hidroxi tamoxifen se prepararon según se describe en la tabla de abajo: Referencia Solución I I Solución I I I Solución IV 4-OHT 0.048 0.048 0.048 0.048 E+Z (g) Miristato (g) 0.800 / / / Alcohol (g) Etanol Etanol Isopropanol Etanol absoluto absoluto 53.21 0 absoluto 53.21 0 53.210 40.000 Regulador 80.000 80.000 80.000 80.000 Qs (g) Las soluciones I I , I I I y IV anteriormente descritas se prepararon con PANCHI M grupo 98RD 10079 de 4-hidroxi tamoxifen. La proporción inicial E/Z fue 63%/37%. Solución de referencia: formulación de gel sin el agente gelificante KLUCEL Solución I I : solución de referencia sin isopropil miristato y que contiene etanol Solución I I I : solución I I con el etanol reemplazado por alcohol isopropílico Solución IV: solución I I con la proporción de etanol/regulador de 50/50 en lugar de 66.5/33.5 Como en el Ejemplo 1 , la isomerización en cada solución se rastreó a través del tiempo. Las figuras de abajo muestran los resultados. El efecto de reemplazar el etanol por alcohol isopropílico y eliminar el isopropil miristato no tienen efecto significante en la cinética reversible de 4-hidroxi tamoxifen . Aumentando la concentración de veh ículo acuoso (regulador) de 33.5% a 50% aumenta mayormente la constante de velocidad a 25°C y 3U°C. La diferencia es menos pronunciada a 40°C. El aumento en la concentración de regulador aumenta la constante eléctrica de la mezcla y facilita de esta manera la polarización del grupo hidroxilo y por consecuencia la conjugación del enlace doble del grupo alqueno de 4-hidroxi tamoxifen. El mismo fenómeno se observó reemplazando el regulador con agua. Es importante señala también el papel del pH de la solución de regulador en la cinética de isomerismo reversible de 4-hidroxi tamoxifen . Ejemplo 3: Este ejemplo demuestra los efectos de temperatura extrema en la isomerización de 4-hidroxi tamoxifen . Las temperaturas extremadamente altas aceleran el proceso de equilibrio, mientras que las temperaturas extremadamente bajas lo disminuyen . Este ejemplo también muestra que la cantidad de veh ículo acuoso contenido en la mezcla afecta la velocidad de isomerización, según se señala en el Ejemplo 2. Dos soluciones que contienen 0.06% de 4-hidroxi tamoxifen se prepararon: solución V y solución VI. Solución V contuvo 4-hidroxi tamoxifen en solución de etanol puro. Solución VI contuvo 4-hidroxi tamoxifen en una mezcla de 66.3% de agua y 33.7% de etanol. La cantidad de isomerización que se presentó en cada solución se observó después de una semana a -20°C, 25°C y 60°C. La tabla de abajo muestra los resultados. Después de u na semana, no se observó isomerización a -20°C y 25°C, mientras que un comienzo de isomerización fue observable y 60°C. En vista de los resultados publicados por Malet et al. , fue sorprendente que la isomerización no fuera detectable en soluciones V y VI después de una semana de almacenamiento a -20°C y 25°C. Tabla 2: Efectos de Tem peratura Extrema y Contenido de Alcohol en Isomerización -20°C Solución V Solución VI TO % E 0 0 % Z 1 00 100 1 semana % E 0 0 % Z 100 00 25°C Solución V Solución VI TO % E 0 0 % Z 1 00 100 1 semana % E 0 0 % Z 1 00 1 00 60°C Solución V Solución VI TO % E 0 0 % Z 00 100 1 semana % E 1 9.0 50.6 % Z 81 .0 49.4 Ejemplo 4 Este ejemplo demuestra los efectos de luz en la isomerización de 4-hidroxi tamoxifen. La cantidad de isomerización que se presentó en cada solución conteniendo 0.06% de 4-hidroxi tamoxifen con una proporción inicial E/Z de 98/2 (en una mezcla de 66% de agua y 34% de etanol) se observó durante 2 horas a temperatura ambiente y a 2 longitudes de onda UV:380 nm y 254 nm. La Tabla 3 de abajo muestra los resultados. La luz UV acelera el proceso de equilibrio; a su vez, en 5 min es posible observar el proceso de isomerización a temperatura ambiente. A 254 nm, el proceso de isomerización es más rápido que a 380 nm. También a 254 nm, el fenómeno de isomerización se combina con la degradación de los dos isómeros en impurezas llamadas imp1 e imp2, que son derivados de fenantrenos. De esta manera, el equilibrio de proporción de isómero E/Z alcanzado bajo la luz UV es diferente de 1 /1 . Tabla 3: Efectos de Luz en Isomerización Ejemplo 5 Este ejemplo demuestra los efectos de pH en isomerización de 4-hidroxi tamoxifen . La cantidad de isomerización que se presentó en soluciones conteniendo 0.06% de 4-hidroxi tamoxifen con proporciones iniciales E/Z de 1 00/0 o 37/63 se observó por dos meses a 40°C. El 4-hidroxi tamoxifen se encontró en una mezcla de 66.5% de etanol absoluto, 32.4% ya sea de fosfato (pH 2 a 8) o carbonato (pH 1 0) regulador, y 1 % de isopropil miristato. Tabla 4, de abajo, muestra los resultados: Tabla 4: Efectos de pH en isomerización a 40°C El pH alto y bajo aceleran el proceso de equilibrio. Es decir, mientras más cerca' se encuentre el pH a neutral (7.0), más lento se presentará el equilibrio. El pH , sin embargo, no parece afectar significativamente la proporción de isómero E/Z de equilibrio de rigurosamente 1 : 1 . Ejem plo 6: Métodos para elaborar una com posición farmacéutica de 4-hidroxi tamoxifen equilibrado a una proporción de isómero E:Z de aproximadamente 1 : 1 Los siguientes ejemplos ilustran los métodos de la invención. Estos métodos ventajosamente condujeron a las composiciones estables de 4-hidroxi tamoxifen que tienen una proporción de isómero E:Z de aproximadamente 1 : 1 . Método A: (i) 0.06 g de 4-hidroxi tamoxifen conteniendo ambos isómeros E y Z a un nivel respectivo de 60/40 se mezcla con 66.5 g de etanol absoluto y se agitó hasta que se disolvió completamente a temperatura ambiente; (ii) 1 .0 g de isopropil miristato se agrega así y se mezcla; (iii) 32.4 g de regulador de fosfato acuoso se agrega y se mezcla a la solución (el pH final es aproximadamente 9); (iv) Finalmente, la solución se transfiere hacia una botella de vidrio inactínica y después se almacena a 25°C/60% de humedad relativa durante 6 meses. Método B: (i) 0.08 g de 4-hidroxi tamoxifen conteniendo ambos isómeros E y Z a un nivel respectivo de 60/40 se mezcla con 53.2 g de etanol absoluto y se agita hasta disolverse completamente a temperatura ambiente; (ii) 0.8 g de isopropil miristato se agrega así y se mezcla; (iii) 25.9 g de regulador de fosfato acuoso se agrega a la solución (para alcanzar un pH final de 9); (iv) Finalmente, la solución se transfiere hacia una botella de vidrio inactínica y después se almacena a 40°C/75% de humedad relativa durante 2 meses. Método C: (i) 0.08 g de 4-hidroxi tamoxifen conteniendo ambos isómeros E y Z a un nivel respectivo de 0/100 se mezcla con 53.2 g de etanol absoluto y se agita a temperatura ambiente hasta la disolución completa; (ii) 0.8 g de isopropil miristato se agrega así y se mezcla; (iii) 25.9 g de regulador de fosfato acuoso se agrega a la solución (para alcanzar un pH final de 9) (iv) Finalmente, la solución se incorpora en una botella de vidrio inactínica y después se almacena a 40°C/75% de humedad relativa durante 6 meses. Método D: (i) 0.06 g de 4-hidroxi tamoxifen conteniendo ambos isómeros E y Z a u n nivel respectivo de 60/40 se mezcla con 66.5 g de etanol absoluto y se agita hasta la disolución completa a temperatu ra ambiente; (ii) 32.4 g de regulador de fosfato acuoso se agrega y se mezcla a la solución (el pH final de 12); (iii) Finalmente, la solución se transfiere hacia una botella de vidrio inactínica y después se almacena a 40°C durante 15 días. 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Claims

REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica en el estado de equilibrio que comprende 4-hidroxi tamoxifen, en donde aproximadamente 45%-55% , aproximadamente 46%-54%, aproximadamente 47%-53% , aproximadamente 48%-52% , aproximadamente 49%-51 % o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en donde aproximadamente 48%-52% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en donde aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. 4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , la cual se formula para la administración percutánea. 5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, la cual además comprende un alcohol. 6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, la cual además comprende un reforzador de penetración. 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde dicho 4-hid roxi tamoxifen se formula en un gel hidroalcohólico, una solución hidroalcohólica, un parche, un ungüento, una crema, una emulsión (loción) , un polvo o un aceite. 8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen se formula en un gel hidroalcohólico. 9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en donde dicho gel hidroalcohólico comprende alcohol etilo, isopropil miristato, e hidroxipropilcelulosa. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde dicho 4-hidroxi tamoxifen se formula en una solución hidroalcohólica. 1 1 . La composición farmacéutica segú n la reivindicación 4, la cual es una composición hidroalcohólica comprendiendo además un reforzador de penetración , un vehículo acuoso, un vehículo alcohólico y un agente gelificante. 12. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 1 , la cual además comprende un agente neutralizante. 1 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 1 , en donde el reforzador de penetración comprende al menos un éster de ácido graso. 14. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 1 , en donde dicha composición farmacéutica comprende: a) aproximadamente 0.01 % a 0.2% en peso de 4-hidroxi tamoxifen , b) aproximadamente 0.05% a 2% en peso de isopropil miristato, c) aproximadamente 60% a 75% en peso de alcohol absoluto, d) aproximadamente 25% a 40% en peso de vehículo acuoso, e) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de agente gelificante, en donde el porcentaje de los componentes son en peso a peso de la composición. 15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde el 4-hidroxi tamoxifen constituye aproximadamente 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19% o 0.20% en peso de la composición. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde el isopropil miristato constituye aproximadamente 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% o 2.0% en peso de la composición. 17. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde el alcohol es etanol o isopropanol, y constituye aproximadamente 60 a 75% en peso de la composición. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde el vehículo acuoso es una solución regulada por fosfato, y constituye aproximadamente 25% a 40% en peso de la composición. 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde el vehículo acuoso es una solución regulada por fosfato, y el pH de dicha composición farmacéutica es aproximadamente 4 a aproximadamente 12, aproximadamente 6 a aproximadamente 1 1 , aproximadamente 8 a aproximadamente 10, o aproximadamente 9. 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde el agente gelificante es un ácido poliacrílico, hidroxipropilcelulosa u otro derivado de celulosa, y constituye aproximadamente 0.5% a 5% en peso de la composición. 21 . La composición farmacéutica según la reivindicación 14, la cual además comprende un agente neutralizante seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanoi y trometamina, cuyo agente neutralizante existe en una proporción de agente neutralizante/agente gelificante entre aproximadamente 4: 1 y 1 : 1 . 22. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, la cual se envasa en una bolsa de dosis de unidad o en un contenedor de múltiples dosis con una bomba medidora. 23. Método para elaborar una composición farmacéutica, comprendiendo las etapas de: (i) proporcionar una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen ; (ii) proporcionar al menos un excipiente; (iii) combinar dicho 4-hidroxi tamoxifen y dicho al menos un excipiente, formando de tal modo una composición farmacéutica; (iv) traer dicha composición farmacéutica a un estado de equilibrio, en donde aproximadamente 45%-55% , aproximadamente 46%-54% , aproximadamente 47%-53%, aproximadamente 48%-52% , aproximadamente 49%-51 % o aproximadamente 50% de dicho 4- hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. 24. Método para elaborar una composición farmacéutica, comprendiendo la etapa de traer una composición que comprende 4- hidroxi tamoxifen a un estado de equilibrio, en donde aproximadamente 45%-55% , aproximadamente 46%-54% , aproximadamente 47%-53% , aproximadamente 48%-52% , aproximadamente 49%-51 % o aproximadamente 50% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. 25. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde aproximadamente 48%-52% de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica Z y el resto de dicho 4-hidroxi tamoxifen existe en una forma isomérica E. 26. El método según la reivindicación 23, en donde (i) comprende proporcionar una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen en una forma isomérica Z, y opcionalmente proporcionar una cantidad determinada de 4-hidroxi tamoxifen en una forma isomérica E. 27. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde dicha composición farmacéutica es para la administración percutánea. 28. El método según la reivindicación 23, en donde dicho excipiente se selecciona del grupo que consiste de agua, reguladores acuosos farmacéuticamente aceptables, reforzadores de penetración , agentes gelificantes, aceites, agentes neutralizantes y mezclas de los mismos. 29. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde dicha composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste de geles hidroalcohólicos, soluciones hidroalcohólicas, parches, ungüentos, cremas, emulsiones (lociones), polvos y aceites. 30. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde dicha composición farmacéutica es un gel hidroalcohólico. 31 . El método según la reivindicación 30, en donde dicho gel hidroalcohólico comprende alcohol etilo, isopropil miristato, e hidroxipropilcelulosa. 32. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde dicha composición farmacéutica es una solución hidroalcohólica. 33. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde dicha composición farmacéutica es una composición hidroalcohólica comprendiendo además u n reforzador de penetración, un vehículo acuoso, un vehículo alcohólico y un agente gelificante. 34. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente neutralizante. 35. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde dicha composición farmacéutica comprende un reforzador de penetración, especialmente dicha composición farmacéutica comprende al menos un éster de ácido graso. 36. El método según la reivindicación 23 o 24, en donde dicha composición farmacéutica comprende: a) aproximadamente 0.01% a 0.2% en peso de 4-hidroxi tamoxifen, b) aproximadamente 0.05% a 2% en peso de isopropil miristato, c) aproximadamente 60% a 75% en peso de alcohol absoluto, d) aproximadamente 25% a 40% en peso de vehículo acuoso, e) aproximadamente 0.5% a 5% en peso de agente gelificante, en donde el porcentaje de los componentes son en peso a peso de la composición. 37. El método según la reivindicación 36, en donde el 4-hidroxi tamoxifen constituye aproximadamente 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19% o 0.20% en peso de la composición. 38. El método según la reivindicación 36, en donde el isopropil miristato constituye aproximadamente 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% o 2.0% en peso de la composición. 39. El método según la reivindicación 36, en donde el alcohol s etanol o isopropanol, y constituye aproximadamente 60 a 75% en peso de la composición. 40. El método según la reivindicación 36, en donde el vehículo acuoso es una solución regulada por fosfato, y constituye aproximadamente 25% a 40% en peso de la composición. 41 . El método según la reivindicación 36, en donde el veh ículo acuoso es una solución regulada por fosfato, y el pH de dicha composición farmacéutica es aproximadamente 4 a aproximadamente 12, aproximadamente 6 a aproximadamente 1 1 , aproximadamente 8 a aproximadamente 10, o aproximadamente 9. 42. El método según la reivindicación 36, en donde el agente gelificante es un ácido poliacrílico, hidroxipropilcelulosa u otro derivado de celulosa, y constituye aproximadamente 0.5% a 5% en peso de la composición . 43. El método según la reivindicación 36, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente neutralizante seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometilpropanol y trometamina, cuyo agente neutralizante existe en una proporción de agente neutralizante/agente gelificante entre aproximadamente 4: 1 y 1 : 1 . 44. El método según la reivindicación 23 o 24, comprendiendo además la etapa de: (v) envasar dicha composición farmacéutica en una bolsa de dosis de unidad o en un contenedor de múltiples dosis con una bomba medidora. 45. Composición farmacéutica obtenible por el proceso de las reivindicaciones 23-44.