CN101080222B - 化学稳定的4-羟基三苯氧胺组合物 - Google Patents

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Abstract

一类化学稳定的4-羟基三苯氧胺组合物，其特征在于，Z-4-羟基三苯氧胺和E-4-羟基三苯氧胺异构体的量基本相等，使得该组合物的效力不受发生在两种构型之间的异构化的不利影响。本发明组合物用于预防或治疗病症。

Description

化学稳定的4-羟基三苯氧胺组合物
技术领域
本发明涉及4-羟基三苯氧胺(4-OHT)的化学稳定的异构组合物，药物三苯氧胺的活性的代谢物。
背景技术
三苯氧胺同时作为激动剂和拮抗剂作用于全身的雌激素受体，引起广泛的全身效应。它被广泛地用于治疗乳腺癌，因为它阻断了乳房组织中雌激素的作用，从而减缓或停止已存在的癌细胞的生长，并预防新肿瘤的产生。由于其广泛的作用，三苯氧胺有着明显的副作用，这增加了患子宫内膜癌、子宫内膜增生和息肉、深静脉血栓形成和肺栓塞、肝脏酶水平改变和眼睛毒性包括白内障的危险性。另外，用三苯氧胺治疗的患者报告有潮热、阴道分泌物、忧郁症、闭经和恶心等副作用。
由于三苯氧胺的缺点，一些癌症研究工作者建议用4-羟基三苯氧胺作为治疗乳腺癌的替代药物。4-羟基三苯氧胺作为一种选择性的雌激素受体调节剂(SERM)，其对易于接受雌激素的组织显示组织特异性。在乳房组织里，它作为雌激素拮抗剂。研究表明，4-羟基三苯氧胺可以调节雌激素相关受体的转录活性，这可能有助于它的组织特异性活性。通过与雌激素受体、或Ers的结合亲合度测定，以及对雌激素受体的结合亲合度类似于雌二醇的亲和度测定表明，在体外，4-羟基三苯氧胺比三苯氧胺显示出更多的效力(Robertson etal.，1982，Kuiper et al.et al.，1997)。
研究资料支持4-羟基三苯氧胺在治疗乳腺癌中的应用。体外研究表明，4-羟基三苯氧胺同时抑制正常和癌肿乳房细胞的生长(Nomura，1985；Malet，1988，2002；Charlier，1995)。另外，经皮释放的4-羟基三苯氧胺显示了对生长在小鼠皮下的人类乳腺肿瘤的抗肿瘤效应(U.S.patent No.5,904,930)。在人类，有限的实验表明，经皮给药4-羟基三苯氧胺可以集中在局部乳腺肿瘤里，只有微乎其微的全身分布(Mauvais-Jarvis，1986)。4-羟基三苯氧胺还能用于治疗乳腺痛，严重瘢痕和男子女性型乳房，以及用于减小乳房密度。
4-羟基三苯氧胺，或1-[4-(2-N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-1-丁烯的化学结构中，两个碳原子之间的双键产生两种立体异构体类型。与三苯氧胺不同，4-羟基三苯氧胺不具有两个同样的苯基，而是具有四个分布于烯烃基的不同的基团。因此，术语顺-反式不能恰当地用于4-羟基三苯氧胺的异构体。相反，德语Entgegen中的E，意为反向，和德语Zusammen中的Z，意为同向，是恰当的运用(参见图1和2)。4-羟基三苯氧胺的两个异构体都有生物活性，但是Z异构体比E异构体更具生物活性(U.S.Patent6,172,263)。
在固态时，4-羟基三苯氧胺的异构混合物是很稳定的。然而，在溶液中，出现了Z型和E型的异构化。Malet等人注意到，Z-4-羟基三苯氧胺到E-4-羟基三苯氧胺的自发异构化发生在24-48小时之内，但Z/E的比例迅速稳定在70/30，不管在储液，还是培养基或培养细胞中，也不管温度如何(-20℃，4℃或37℃)。见Malet等人(2002)。Katzenellenbogen等人进一步证明，初始99％纯的羟基三苯氧胺异构体经过时间-和温度-相关的异构化，结果2天之后37℃的组织培养基中，它们的异构化达到20％。异构化的出现在4℃时比在37℃时更慢，并且各种抗氧化剂可以减少其速度。见Katzenellenbogen等人(1985)。根据4-羟基三苯氧胺的厂商Sigma，当暴露于日光和在培养基里培养时，4-羟基三苯氧胺的E到Z的相互转化过程在低电介常数的溶剂中更为有利。
异构化过程可以潜在地影响以4-羟基三苯氧胺作为活性成分的药物组合物的活性。因此，为符合国际药物规范的要求，需要有化学稳定的4-羟基三苯氧胺组合物。“稳定的”药物组合物是，一种定性和定量的组合物，包括物理、化学和生物学特征，在特定的温度和湿度条件下保存一段时间没有显著变化，例如，在25℃/60％HR下保存3年，在30℃/65％HR下保存1年和/或在40℃/75％HR下保存6个月。“显著变化”是指定性和/或定量的差异，其能影响一种药物组合物的效力、效果或安全性。
为提供稳定的4-羟基三苯氧胺组合物，更完整地理解4-羟基三苯氧胺的异构化过程将是有利的。
发明内容
本发明人发现，溶液中4-羟基三苯氧胺的异构化在异构体Z:E的比率约为1:1时达到平衡。此外，他们发现，一旦获得该平衡比例，它就保持稳定。
根据这个发现，本发明提供药物组合物，其含4-羟基三苯氧胺作为活性剂，其中约50％的4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余为E异构型。在具体的实施例中，经皮给药的药物组合物制备成凝胶、溶液或包括醇和水溶媒的另一种药物剂型。
在一个具体的实施例中，该药物组合物的凝胶剂包括：
a)约0.01％到0.20wt％的4-羟基三苯氧胺，
b)约0.5％到2.0wt％的十四烷酸异丙酯，
c)约60％到75wt％的无水醇，
d)约25％到40wt％的水溶媒，
e)约0.5％到5wt％的成胶剂，
其中的组分百分比为组分重量比组合物重量。
另一方面，本发明提供一种将药物组合物给药于需要的患者来治疗或预防病症的方法，该药物组合物含4-羟基三苯氧胺作为活性剂，其中约50％的4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余为E异构型。这种给药有效的病症包括乳腺癌、乳腺痛、乳房密度、严重瘢痕和男子女性型乳房。
为了预防或治疗，该药物组合物可以以任何能将4-羟基三苯氧胺释放到体内带有雌激素受体的细胞的方式给药。该给药方式优选为经皮给药(局部)，以避免4-羟基三苯氧胺的首过效应和相关的肝脏代谢作用。通过经皮给药，4-羟基三苯氧胺可以应用于任何皮肤表面。经皮给药方式应用于乳房是有利的，因为4-羟基三苯氧胺趋于集中在带有雌激素受体的局部皮下组织中。
大量局部制剂适于实施本发明，但优选水醇溶液和水醇凝胶剂。4-羟基三苯氧胺在这些制剂里的浓度可以改变，但该剂量应该使局部的4-羟基三苯氧胺组织浓度能有效地对抗雌激素驱动作用。
另一方面，本发明提供一种用于储存的制剂包，包括(a)含4-羟基三苯氧胺作为活性剂的药物组合物，其中约50％的4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余为E异构型，和(b)一容器，其中所述的药物组合物在该容器之中。在该制剂包的具体实施例中，该容器可以是一个单剂量包装，或是一个多剂量容器，例如带计量泵的容器。
另一方面，本发明涉及制备该药物组合物的方法，所述的药物组合物含4-羟基三苯氧胺作为活性剂，其中约50％的4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余为E异构型。
附图说明
图1显示三苯氧胺的E和Z异构体。
图2显示4-羟基三苯氧胺的可逆异构。
图3显示25℃时Panchim批号为98RD10079的异构体浓度比(作为百分比)。
图4显示30℃时Panchim批号为98RD10079的异构体浓度比(作为百分比)。
图5显示40℃时Panchim批号98RD10079的异构体浓度比(作为百分比)。
图6显示40℃时ICI批号为Bx17的异构体浓度比(作为百分比)。
图7显示25℃时溶液II-IV的异构体浓度比(作为百分比)。
图8显示30℃时溶液II-IV的异构体浓度比(作为百分比)。
图9显示40℃时溶液II-IV的异构体浓度比(作为百分比)。
发明详述
本发明基于令人惊讶的发现，即溶液中4-羟基三苯氧胺的异构化在异构体Z:E的比率约为50:50时达到平衡，而不是由Malet等人所报道的70:30的比例，而且一旦获得该平衡比例，它就保持稳定。
发明人还发现，4-羟基三苯氧胺的E和Z异构体的相互转化(参见图2)是一个可逆反应，其平衡常数k由下式确定：
K = k f k r = [ Z ] eq [ E ] eq = 1
其中[E]和[Z]是相应异构体的平衡浓度，kf和kr分别是正反向速率常数。因此，正反向反应的速度是相等的。
这些对于4-羟基三苯氧胺异构体的性能的理解使得开发化学稳定的药物组合物成为可能，该药物组合物包括大致等份的4-羟基三苯氧胺的Z和E异构体。在这样的组合物中，出现在Z和E型之间的异构化不会显著地影响组合物的效力，效果或安全。
此外，考虑到药物法规的严格性，特别是为了保存期限内的稳定性，需要提供组分不会随时间析出的产品。因此，提供组分稳定的、并因此可确实和精确限定的制剂具有巨大优势。
本领域的技术人员将理解如何确定给定组合物中E和Z异构体的相对含量。例如，作为举例，可以应用高效液相色谱技术来估算Z/E的比例。
正如以上讨论的，现有技术描述了Z/E比例为70/30的组合物。另外，根据现有技术，Z异构体被认为比E异构体具有更高的生物活性。因此，联系起来，现有技术的教导似乎提示一种富含Z异构体的组合物。
相反，本发明提供了含4-羟基三苯氧胺的组合物，其Z/E比例约为50/50，以及提供了制备这种组合物的方法。该比例特别适合于给药受试者，因为它基本上符合体外组织中发现的生理平衡比例(Mauvais Jarvis Petal.，Cancer Research，1986，46，p1 521-1525)。
发明人根据不同浓度的4-羟基三苯氧胺和不同的醇/水溶媒比例，进行了若干实验，来研究4-羟基三苯氧胺异构体在不同的光照、温度、PH和湿度及不同的溶媒之下的平衡。简言之，他们制备了包含不同的Z和E异构体比例的、不同浓度的4-羟基三苯氧胺醇溶液，然后，在不同温度和pH值下，随着时间流逝观察发生于那些溶液中的异构化(见下文中的实施例)。经过6个月，在许多条件下获得了Z和E异构体的稳定比例(约1:1)，且在所有条件下可观察到一种清晰的倾向。平衡速率直接取决于温度、PH、醇/水溶媒含量，光照和4-羟基三苯氧胺的浓度。所有情况下，仅有平衡速率受影响(见下文中的实施例)，然而并非是Z和E异构体的最后比例，该比例令人惊讶地保持在约1:1。
从化学动力学观点来看，介电常数是公认的影响溶剂化反应速度的基本特性。在这点上，现有的出版物突出了水在微粒降解上的影响。例如，Sanyude等人研究了水:醇的比例在天冬酰苯丙氨酸甲酯的降解上的影响。他们报道，当溶媒的介电常数降低时，即，当溶媒中水的浓度降低时，天冬酰苯丙氨酸甲酯的降解速度增长了。相反，本发明人发现，当溶媒的介电常数增加时，即，当溶媒中水的浓度增加时，4-羟基三苯氧胺的异构化速率增加了。
根据发明人的发现，本发明提供了含4-羟基三苯氧胺的药物组合物，其中约50％的4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。在具体的实施例中，约45％-55％，约46％-54％，约47％-53％，约48％-52％，约49％-51％或约50％的4-羟基三苯氧胺为Z异构型。优选约49％-51％，更优选约50％的4-羟基三苯氧胺为Z异构型。这些含量限定在平衡状态，而不是在药物组合物的制备中。
4-羟基三苯氧胺的Z和E异构体的平衡比例可以通过混合已知量的异构体，或通过使组合物经过加速平衡过程的条件，例如高温、高的4-羟基三苯氧胺含量、高的水溶媒含量或紫外线灯，在纯醇组合物或醇和水溶媒的混合物中得到。发明人证明醇(乙醇或异丙醇)的分子大小对异构化速率没有影响。
本发明的药物组合物可以制备成任何能够在体内将4-羟基三苯氧胺释放到雌激素受体的剂型。优选地，该组合物制备成“经皮给药制剂”，该短语表示那些药物从患者皮肤的表面，经过角质层、表皮和真皮层，释放入微循环的任何剂型。通常这通过浓度梯度下的扩散而实现。这种扩散可以经由细胞内渗透(经由细胞)、细胞间渗透(在细胞之间)、经附属物渗透(经由毛囊、汗腺和皮脂腺)，或任何这些途径的组合而发生。
经皮给药4-羟基三苯氧胺提供若干优势。第一，它避免了口服给药出现的肝脏代谢(Mauvais-Jarvis eteel.，1986)。第二，经皮给药显著地降低了全身药物接触，以及伴随的非特异激活遍及全身的雌激素受体的危险性；这是因为局部的4-羟基三苯氧胺主要被吸收入局部组织。特别是，当4-羟基三苯氧胺经皮应用于乳房时，大概由于其中有许多雌激素受体，药物高浓度聚集在乳房组织里，而不造成高的血浆浓度(Mauvais-，Jarvis etal.，supra)。
经皮给药的效果取决于许多因素，包括药物浓度、涂覆的表面积、涂覆时间和持续时间、皮肤水合作用、药物的物理化学的特性，以及药物在制剂和皮肤之间的分配。将药物设计成经皮释放制剂，利用这些因素实现最佳释放。这种制剂通常包括渗透增强剂，其可以通过可逆地改变角质层的物理化学特性、改变角质层中的水合作用、作为助溶剂，或改变细胞间隙里脂质和蛋白质的结构，而减少角质层阻力，从而改善经皮吸收。这种经皮吸收增强剂包括表面活性剂、二甲基亚砜、醇、丙酮、丙二醇、聚乙二醇、脂肪酸或脂肪醇及其衍生物、醇酸(hydroxyacid)、吡咯烷酮、尿素、香精油以及它们的混合物。除了化学增强剂，物理方法也可以提高经皮吸收。例如，闭合的绷带可引起皮肤的水合作用。其他的物理方法包括离子电渗疗法和声渗疗法，其分别使用电场和高频率超声波，以提高由于其大小和离子特性吸收较差的药物的吸收。
许多与经皮给药有关的因素和方法在REMINGTON：The SCIENCE andPRACTICE OF PHARMACY，Alfonso R.Gennaro(Lippincott Williams &Wilkins，2000)，at pages836-58，and in PERCUTANEOUS ABSORPTION：DRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY，Bronaugh andMaibach(Marcel Dekker，1999)中有评论。如同这些出版物所证明的，药物领域的技术人员可以使用各种因素和方法来实现有效的经皮释放。
对于经皮给药，4-羟基三苯氧胺可以从水醇溶液、水醇凝胶、软膏、霜剂、凝胶、乳剂(洗液)、粉剂、油或类似的制剂中释放。
本发明的优选实施例中，4-羟基三苯氧胺制备成醇制剂，优选制备成水醇凝胶剂。这种凝胶中，每100克凝胶中4-羟基三苯氧胺的含量可以为约0.001到约1.0克。优选地，每100克凝胶中4-羟基三苯氧胺的含量为约0.01到约0.2克。在这些实施例里，4-羟基三苯氧胺可以为药物组合物重量的约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％或0.20％。
本发明的4-羟基三苯氧胺制剂通常将包括一种或多种非水溶媒，例如醇溶媒。这些溶媒应该能够溶解4-羟基三苯氧胺和所使用的任何渗透增强剂。它们还应该具有低沸点，常压下优选小于100℃，以使它们一经接触皮肤就可以快速的蒸发。优选的醇溶媒为乙醇和异丙醇。特别是，通过一经接触皮肤就迅速蒸发，乙醇有效促使4-羟基三苯氧胺的经皮吸收。根据本发明制剂，通常无水醇溶媒的含量为重量的35％到99.9％，优选50％到85％，更优选60％到75％。因此，凝胶剂中无水非水溶媒的含量为重量的约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％或75％。
制剂中还可以包括水溶媒，其对制剂中的亲水微粒有增溶作用，以及使皮肤湿润。水溶媒还可以调节PH，优选的PH为约4到约12，较优选为约6到约11，更优选为约8到约10，最优选为约9。如下文所示，PH以及缓冲溶液的选择影响着4-羟基三苯氧胺E和Z异构体之间的平衡速率。然而，不管缓冲液是什么，最后的平衡比保持在等于约1:1。
水溶媒包括碱性和碱式的缓冲溶液，包括磷酸缓冲液(例如，二元的或一元的磷酸钠)，柠檬酸缓冲液(例如，柠檬酸钠或柠檬酸钾)和简单的净化水。本发明优选磷酸缓冲液。水溶媒的含量优选为药物组合物重量的0.1％到65％，较优选为15％到50％，更优选为25％到40％。因此，水溶媒的含量可以是约25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％。当制剂中包括水溶媒时，制剂中无水醇溶媒的含量优选为约60到约75％。
4-羟基三苯氧胺制剂还可以包括一种或多种经皮吸收增强剂。优选的经皮吸收增强剂是脂肪酸酯。渗透增强剂特别优选的例子是十四烷酸异丙酯。当十四烷酸异丙酯用于凝胶时，其含量可以为每100克凝胶含约0.1到约5.0克。优选地，十四烷酸异丙酯的含量为每100克凝胶含约0.5到约2.0克。在这些实施例中，十四烷酸异丙酯的含量可以为药物组合物重量的约0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。
另外，4-羟基三苯氧胺制剂可以包括一种或多种成胶剂，以增加制剂的粘度和/或起增溶剂的作用。取决于成胶剂的性质，它可以为制剂重量的0.1％到20％，优选为0.5％到10％，更优选为0.5％到5％。因此，成胶剂含量可以是约0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％或5.0％。优选的成胶剂包括卡波姆(carbomers)、纤维素衍生物、泊洛沙姆和poloxamines。更特别地，优选的成胶剂是壳聚糖、低分子右旋糖酐、果胶、天然胶和纤维素衍生物例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)等等。特别优选的成胶剂是羟丙基纤维素。
当制剂中包括成胶剂，特别是非预中和的丙烯酸类聚合物时，有利地，该制剂还可以包括中和剂。中和剂/成胶剂的比例优选为10:1到0.1:1，较优选为7:1到0.5:1，更优选为4:1到1:1。因此，中和剂/成胶剂的比例可以为约7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1或0.5:1。在存在聚合物的情况下，中和剂应该形成可溶于溶媒的盐。在电荷中和和聚合物盐形成过程中，中和剂还应该使得聚合物链的最优溶胀成为可能。有效的中和剂包括氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇、三乙醇胺和氨基丁三醇。根据用于制剂的成胶剂种类，本领域的技术人员可以选择中和剂。然而，当使用纤维素衍生物作为成胶剂时，不需要中和剂。
表1描述了两种特别优选的4-羟基三苯氧胺凝胶剂的组分。所有的组分为药学上可接受的组分。
表1：4-羟基三苯氧胺凝胶剂的组分
本发明的药物组合物可用于治疗三苯氧胺和4-羟基三苯氧胺有效的众多的病症。例如，它们可用于治疗乳腺癌(Mauvais-Jarvis，1986；实施例4)、乳腺痛(Fentiman1986，1988，1989)、严重瘢痕(Hu，1998；Hu 2002)或男子女性型乳房(Gruntmanis and Braunstein(2001))。它们还可以用于预防得病高风险病人的乳腺癌，或在与乳房X线照相术冲突的情况下用于减少乳房密度(Atkinson，1999；Brisson，2000；Son，1999)。参见序列号为60/433,959，申请日为2002年12月18日；序列号为60/433,958，申请日2002年12月18日；和序列号为60/458,963，申请号为2003年4月1日的美国临时专利申请，这些专利由于引用而成为说明书的一部分，以完整描述这些用途。
虽然本发明不受任何特殊理论约束，当抗雌激素剂替换非靶组织中的雌二醇时，抗雌激素剂出现了明显的临床副作用。因为4-羟基三苯氧胺和雌二醇对雌激素受体有着类似的结合亲合力，当一种化合物的浓度接近另一种时，它们之间结合受体的竞争将大约相等。如果4-羟基三苯氧胺的浓度超过雌二醇的浓度，前者将优先结合雌激素受体，反之亦然。通过4-羟基三苯氧胺的局部给药，可以在靶组织里获得高浓度，同时4-羟基三苯氧胺的血浆水平不会升高到出现明显的全身竞争结合雌二醇受体的地步。
对女性来说，4-羟基三苯氧胺的剂量优选为使形成的血浆浓度小于约80pg/mL，或小于正常绝经期前女性的平均雌二醇浓度。更优选地，4-羟基三苯氧胺的剂量为使形成的血浆浓度小于约50pg/mL。对男性来说，4-羟基三苯氧胺的剂量优选为使形成的血浆浓度小于约20pg/mL，或小于正常男人的平均雌二醇浓度。最初，每日给药剂量可以基于4-羟基三苯氧胺的吸收系数、所需的乳房组织浓度和不该被超过的血浆浓度来估计。当然，取决于个体反应，每个患者的首次剂量都可以最佳化。
当将经皮制剂用于乳房疾病时，4-羟基三苯氧胺的剂量约为0.25-2.0mg/乳房/天应该能获得所需的结果，优选的剂量为约0.5-1.0mg/乳房/天。在具体的实施例中，4-羟基三苯氧胺的剂量为约0.5、0.75或1.0mg/乳房/天。
当用于治疗严重瘢痕时，4-羟基三苯氧胺的剂量约为0.25到6μg/cm2/天应该能获得所需的结果，优选的剂量为约0.25到3μg，更优选的剂量为0.5到2.5μg/cm2/天。治疗瘢痕情况的最优选剂量为约1.0和2.0μg/cm2/天。
本发明药物组合物可以包装入制剂包来储存。这种制剂包包括(a)如上所述的药物组合物，和(b)容纳药物组合物的容器。该容器可以是单剂量包装，例如金属薄片包装，或多剂量容器，例如带计量泵的容器。优选地，该容器不透光。
另一方面，本发明涉及用于制备含4-羟基三苯氧胺的药物组合物的方法。特别地，提供了用于制备如上所述的本发明药物组合物的方法。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备药物组合物的方法，包括使含4-羟基三苯氧胺的组合物达到平衡状态的步骤，其中约45％-55％、约46％-54％、约47％-53％、约48％-52％、约49％-51％或约50％的所述的4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余所述的4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
另一实施例中，本发明提供方法，包括下列步骤：
(i)提供确定量的4-羟基三苯氧胺；
(ii)提供至少一个赋形剂；
(iii)混合所述的4-羟基三苯氧胺和所述的至少一个赋形剂，从而形成药物组合物；
(iv)使所述的药物组合物达到平衡状态，其中约45％-55％、约46％-54％、约47％-53％、约48％-52％、约49％-51％或约50％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
在一个实施例中，所述步骤(i)包括提供确定量的以Z异构型存在的4-羟基三苯氧胺和/或提供确定量的以E异构型存在的4-羟基三苯氧胺。4-羟基三苯氧胺可以以各种相对含量的E和Z异构体来提供。例如，可以提供仅有一个异构体的4-羟基三苯氧胺(例如仅E或仅Z)。还可以提供等量或不等量的两个异构体。
赋形剂是本领域所已知的那些。在本发明的一个实施例中，所述的赋形剂选自下组：水、药学可接受的含水缓冲液、渗透增强剂、成胶剂、油、中和剂和它们的混合物。如上所述用于本发明组合物(组分和含量)的各个实施例可以变换到本发明的方法中。本领域的技术人员知道如何提供所需的组分和所需的含量。
根据本发明，所述方法包括使所述的含4-羟基三苯氧胺药物组合物达到平衡状态的步骤。所述的平衡状态通常是这样一种状态，其中E/Z异构体的比例不会随时间显著变化，因为所述的药物组合物已经达到平衡。在所述的平衡状态里，约45％-55％、约46％-54％、约47％-53％、约48％-52％、约49％-51％或约50％的所述的4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
达到平衡所依据的动力学取决于各种参数，例如初始E/Z比例(即最初提供的Z和E异构体各自的量)、组合物的最后PH、组合物组分各自的含量和性质、组合物的介电常数、制备温度、贮存温度，和可能接触到的光照(持续时间、波长等等)。
技术人员知道如何监控异构化进程，及如何调整参数，以保证确实达到平衡状态。
参数的例子包括：
-制备过程的温度为25-40℃，例如30-35℃，和/或
-储存温度为25-40℃，例如30-35℃，和/或
-储存0.5-6个月，例如1、2、3、4、5或6个月，和/或
-制备过程中接触光照，特别是紫外线灯，和/或
-储存过程中接触光照，特别是紫外线灯，和/或
-组合物的最后PH，和/或
-组合物的介电常数，和/或
-水/醇比例，例如组合物中水/乙醇的比例，和/或
-初始E/Z比例为2/98、60/40、63/37、70/30、10/90、0/100等等。
本发明的方法还可以包括将所述药物组合物包装到容器中的步骤，例如包装到单剂量包装内或带计量泵的多剂量容器内。
参考以下说明性实施例将更完全地理解本发明。
实施例1
本实施例说明4-羟基三苯氧胺出现在溶液中的异构化，及当异构化最终到达平衡时，约50％的4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余为E异构型。
A.4-羟基三苯氧胺溶液的制备
基于以下凝胶配方制备包含4-羟基三苯氧胺的水醇溶液：
4-羟基三苯氧胺        0.057g
十四烷酸异丙酯        1.000g
Klucel                1.500g
无水乙醇              66.500g
磷酸缓冲液qsf         100.000g
水醇溶液中，磷酸缓冲液被Klucel取代。缓冲液的组分如下：
KH2PO4：        0.8526g
Na2HPO4：       3.4826g
净化水：        1000g
制备含五种不同浓度(0.02％、0.04％、0.06％、0.08％和0.10％)的4-羟基三苯氧胺的溶液。每种溶液的组分如下表所示。
 
0.02％4-OHT 0.04％4-OHT 0.06％4-OHT 0.08％4-OHT 0.10％4-OHT
4-OHT(g) 0.016 0.032 0.048 0.064 0.080
无水乙醇(g) 53.210 53.210 53.210 53.210 53.210
十四酸酯 0.800 0.800 0.800 0.800 0.800
缓冲液qsf 80.000 80.000 80.000 80.000 80.000
在每个指定的浓度，分离含Z-4-羟基三苯氧胺溶液或制备Z和E-4-羟基三苯氧胺的混合物。测试来自三家独立制造商的4-羟基三苯氧胺：
-PANCHIM：4-OHT E+Z(批号98RD10079)
-PANCHIM：4-OHT Z(批号7421)
-ICI：4-OHT Z(批号Bx17)
-SIGMA：4-OHT Z(批号092K4075).
因为仅从SIGMA买到少量的Z-4-羟基三苯氧胺，因此该批号只制备了一种0.06％的溶液。如下所述，仅在25℃和40℃下测试该溶液。
B.研究条件
每种溶液被分成三份，装入30ml的棕色玻璃瓶中，然后将玻璃瓶置于温度调节到25、30和40℃的烤箱中。
在研究开始时和2周、1个月、2个月、3个月、4个月和5个月时测定Z-和E-4-羟基三苯氧胺异构体的相对含量。
C.分析方法
使用高效液相色谱来确定每种4-羟基三苯氧胺异构体的相对含量，使用4-羟基三苯氧胺的标准溶液作为参考。高效液相色谱的操作参数如下：
柱：BECKMAN ULTRASPHERE ODS 250x4.6mm5um
流动相：60％的用25％盐酸调整PH到2.5的0.5％三乙胺水溶液
        40％乙腈
流速：0.8ml/min
波长：245nm
注入体积：20μl
持续时间：20min
对于高效液相色谱，水醇溶液在流动相中稀释，得到的4-羟基三苯氧胺的浓度接近于2.3μg/ml。
 
初始浓度 得到的体积 流动相qsp
0.02％ 645μl 50ml
0.04％ 325μl 50ml
0.06％ 215μl 50ml
0.08％ 160μl 50ml
0.10％ 130μl 50ml
洗脱顺序如下：
4-OHT E：保留时间约13.3分钟
4-OHT Z：保留时间约15.0分钟。
用下式计算每种异构体的百分比：
Figure S05809171X20061009D000141
Figure S05809171X20061009D000142
D.数据拟合：
可逆性的异构化反应和到达平衡符合以下关系：
log A o - A eq A - A eq = k f + k r 2.303 × t
其中
Ao＝反应物的初始浓度
Aeq＝处于均衡状态的同一反应物的浓度
A＝A在时间t时的浓度
Kf＝正向速率常数
Kr＝反向速率常数
t＝以月计的时间
作为时间的函数，(Ao-Aeq)/(A-Aeq)的对数函数曲线给出一条斜率为(Kf+Kr)/2.303的直线，y截距为0。
E.结果
下表显示了研究的结果；由6个月时间点，许多溶液在Z和E异构型的比例约为1：1时达到平衡。异构体相互转变的速率常数直接取决于温度、纯Z异构体的初始浓度和E/Z异构体混合物的初始浓度。
浓度为0.02％到0.1％的4-羟基三苯氧胺Z和E异构型各自的含量作为时间的函数如图3、4和5所示。4-羟基三苯氧胺溶液于25℃(图3)、30℃(图4)和40℃(图5)储存。4-羟基三苯氧胺药物基质用于制备E和Z异构体的初始浓度比分别为63％和37％的溶液(PANCHIM批号98RD10079)。
由于标准的4-羟基三苯氧胺从0.02％转变到0.10％，用于可逆性异构化的速率常数量级呈直线型增长。速率常数量级也随着温度增长。
从初始E/Z比例为2/98(批号PANCHIM7421)和0/100(批号ICI Bx17)(如见图6)的4-羟基三苯氧胺药物基质中也观察到相同的约1：1的平衡比例。对于每种标准的4-羟基三苯氧胺浓度和每个所研究的温度来说，批号PANCHIM7421(E/Z比例为2/98)和ICI Bx17(E/Z比例为0/100)显示的速率常数量级非常类似。令人惊讶地，初始E/Z比例越接近1：1，达到平衡的速率常数越高(见表1)。
表1：速率常数
批号PANCHIM 98RD10079(初始E/Z比例为62.5/37.5)
批号PANCHIM7421(初始E/Z比例为2/98)
Figure S05809171X20061009D000162
ICI批号Bx17(初始E/Z比例为0/100)
Figure S05809171X20061009D000163
实施例2
本实施例说明十四烷酸异丙酯的影响，所用醇的性质，以及4-羟基三苯氧胺的异构化中醇/磷酸缓冲液的比例。看来非水溶媒(缓冲液或水)的选择不会显著影响异构化过程。非水溶媒的量间接地与异构化速率成正比，但最后的Z/E平衡比不受非水溶媒的量的影响。
如下表所列制备含0.06％的4-羟基三苯氧胺溶液：
 
参照 溶液II 溶液III 溶液IV
4-OHT E+Z(g) 0.048 0.048 0.048 0.048
十四酸酯(g) 0.800 / / /
醇(g) 无水乙醇53.210 无水乙醇53.210 异丙醇53.210 无水乙醇40.000
缓冲液Qs(g) 80.000 80.000 80.000 80.000
上述溶液II、III和IV是用PANCHIM批号98RD 10079的4-羟基三苯氧胺制备。初始E/Z比例为63％/37％。
参照溶液：不含成胶剂KLUCEL的凝胶剂
溶液II：含乙醇且不含十四烷酸异丙酯的参照溶液
溶液III：用异丙醇替代乙醇的溶液II。
溶液IV：乙醇/缓冲液浓度比例为50/50而不是66.5/33.5的溶液II
如实施例1，随时间变化记录每种溶液的异构化。下文的附图显示了结果。
用异丙醇替代乙醇，和除去十四烷酸异丙酯对4-羟基三苯氧胺的可逆性动力学没有明显的影响。
将水溶媒(缓冲液)的浓度从33.5％增加到50％，在25℃和30℃时显著增加了速率常数。在40℃时差别则比较不明显。缓冲液浓度的增加使得混合物的电常数增大，因此促进了羟基的极化作用和4-羟基三苯氧胺的烯烃基的双键共轭。用水替代缓冲液后观察到相同的现象。还应注意缓冲溶液的PH对4-羟基三苯氧胺可逆的异构化动力学的作用。
实施例3
本实施例说明极端温度对4-羟基三苯氧胺异构化的影响。极端高温加速平衡过程，而极端低温减慢平衡过程。本实施例还显示包含在混合物中的水溶媒的量影响异构化速率，如实施例2中所注意到的。
制备两种含0.06％Z-4-羟基三苯氧胺的溶液：溶液V和溶液VI。溶液V包含溶于纯乙醇溶液中的4-羟基三苯氧胺。溶液VI包含溶于66.3％水和33.7％乙醇的混合物中的4-羟基三苯氧胺。一周之后，在-20℃、25℃和60℃下观察每种溶液中发生异构化的量。下表显示了结果。一周之后，-20℃和25℃下没有观察到异构化，而60℃下可观察到异构化的开始。由于该结果由Malet等人公开，令人惊讶的是，一周之后，储存于-20℃和25℃下的溶液V和VI中并没有发现异构化。
表2：极端温度和醇含量对异构化的影响
Figure S05809171X20061009D000181
实施例4
本实施例说明光照对4-羟基三苯氧胺异构化的影响。室温和两种紫外线波长：380nm和254nm下，观察2小时内含初始E/Z比例为98/2(66％水和34％乙醇的混合物)的0.06％的4-羟基三苯氧胺的每种溶液中发生的异构化的量。下表3显示了结果。
紫外线灯加速平衡过程；事实上，在室温下，在5分钟内就可以观察到异构化过程。254nm处的异构化过程快于380nm处。在254nm处，异构化现象还伴有异构体的降解，降解的杂质称为imp1和imp2，其为菲衍生物。因此在紫外线灯下达到平衡的E/Z异构体比例不同于1/1。
表3：光照对异构化的影响
 
380nm T0(到达) 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 1小时 1小时15分钟 1小时30分钟 1小时45分钟 2小时
％E 1.6 1.6 1.7 1.6 1.8 1.9 2.0 2.8 2.9 2.9 3.3
％Z 98.4 98.4 98.3 98.4 98.2 98.1 98.0 97.2 97.1 97.1 96.7
 
254nm T0(到达) 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟 1小时 1小时15分钟 1小时30分钟 1小时45分钟 2小时
％E 1.7 3.0 3.1 3.5 5.7 6.7 7.2 7.5 8.2 8.2 8.3
％Z 98.3 91.5 90.5 86.5 74.4 65.1 56.6 52.7 43.5 38.2 32.5
％imp1 0.0 0.0 0.0 1.3 4.3 7.8 10.2 11.4 14.0 16.5 18.2
％imp2 0.0 5.5 6.3 8.7 15.6 20.4 26.0 28.4 34.2 37.1 41.0
实施例5
本实施例说明PH对4-羟基三苯氧胺异构化的影响。40℃下，观察二个月内含初始E/Z比例为100/0或37/63的0.06％4-羟基三苯氧胺的溶液中发生的异构化的量。4-羟基三苯氧胺溶于66.5％无水乙醇、32.4％的磷酸盐(PH2到8)或碳酸盐(PH10)缓冲液和1％十四烷酸异丙酯组成的混合物中。下表4显示了结果。
表4：40℃时PH对异构化的影响
Figure S05809171X20061009D000201
低的和高的PH加速平衡过程。亦即，PH越是接近中性(7.0)，出现平衡越慢。然而，PH不显著地影响E/Z异构体比率大致为1:1的平衡。
实施例6
制备E:Z异构体比率平衡到约1:1的4-羟基三苯氧胺的药物组合物的方法
以下实施例说明本发明的方法。这些方法有利地制备出E:Z异构体比为约1:1的4-羟基三苯氧胺的稳定的组合物。
方法A：
(i)含E：Z为60/40的0.0694-羟基三苯氧胺与66.5g无水乙醇混合，在室温下搅拌直到完全溶解；
(ii)然后加入1.0g十四烷酸异丙酯并混匀；
(iii)加入32.4g磷酸缓冲液，并与上述溶液混匀(最终PH为约9)；
(iv)最后将上述溶液转移到非光化玻璃瓶中，在25℃/相对湿度60％下存贮6个月。
方法B：
(i)含E：Z为60/40的0.0894-羟基三苯氧胺与53.2g无水乙醇混合，在室温下搅拌直到完全溶解；
(ii)然后加入0.8g十四烷酸异丙酯并混匀；
(iii)往上述溶液中加入25.9g磷酸缓冲液(使最终PH为约9)；
(iv)最后将上述溶液转移到非光化玻璃瓶中，在40℃/相对湿度75％下存贮2个月。
方法C：
(i)含E：Z为0/100的0.0894-羟基三苯氧胺与53.2g无水乙醇混合，在室温下搅拌直到完全溶解；
(ii)然后加入0.8g十四烷酸异丙酯并混匀；
(iii)往上述溶液中加入25.9g磷酸缓冲液(使最终PH为约9)；
(iv)最后将上述溶液转移到非光化玻璃瓶中，在40℃/相对湿度75％下存贮6个月。
方法D：
(i)含E：Z为60/40的0.0694-羟基三苯氧胺与66.5g无水乙醇混合，在室温下搅拌直到完全溶解；
(ii)加入32.4g碳酸盐缓冲液并与上述溶液混匀(最终pH为12)；
(iii)最后将溶液转移到非光化玻璃瓶中，然后在40℃存贮15天。
参考文献
Atkinson，C.，R.Warren，S.A.Bingham，and N.E.Day，Mammographicpatterns as a predictive biomarker of breast cancer risk：effect of tamoxifen，Cancer Epidemiology，Biomarkers & Prevention，8：863-66(1999).
Brisson，J.，B.Brisson，G.Cote，E.Maunsell，S.Berube，and J.Robert，Tamoxifen andmammo graphic breast densities，Cancer Epidemiology，Biomarkers & Prevention，9：911-15(2000).
Bronaugh and Maibach，Percutaneous Absorption：Drugs CosmeticsMechanisms Methodology，Marcel Dekker1999.
Charlier，C.，A.Chariot，N.Antoine，M.P.Merville，J.Gielen，V.Castronovo，Tamoxifen and its active metabolite inhibit growth of estrogenreceptor-negativeMDA-MB-435cells，49(3)：351-8(1995).
Fentiman，I.S.，Tamoxifen and mastalgia.An emerging indication，Drugs32：477-80(1986).
Fentiman，I.S.，M.Caleffi，H.Hamed，and M.A.Chaudary，Dosage andduration of tamoxifen treatment for mastalgia：a controlled trial，BritishJournal of Surgery75：845-46(1988).
Fentiman，I.S.，M.Caleffi，H.Hamed，and M.A.Chaudary，Studies oftamoxifen in women with mastalgia，British Journal of Clinical Practice，Supplement 68，43(11)：34-36(1989)).
Grnilitmanis，U.and G.D.Braunstein，Treatment of gynecomastia，Curr.Opin.Investig.Drugs，2：643-649(2001).
Hu，D.，M.A.Hughes，G.W.Cherry，Topical tamoxifen--a potentialtherapeutic regimen in treating excessive dermal scarring？，Br.J.Plast.Surg.，50(6)：462-9(1998).
Hu，D.，X.Zhu，M.Xu，B.Chen，A.H.Margaret，W.C.George，The inhibitoryeffect of tamoxifen on human dermal fibroblast-populated collagen lattices，Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi，(18(3)：160-2(2002).
Katzenellenbogen，J.A.，K.E.Carlson，B.S.Katzenellenbogen，Facilegeometric isomerization of phenolic non-steroidal estrogens and antiestrogens：limitations to the interpretation of experiments characterizing the activity ofindividual isomers，J.Steroid Biochem，22(5)：589-96(1985).
Kuiper，G.G.J.M.，B.Carlsson，K.Grandien，E.Enmark，J.Heggblad，S.Nilsson，J.Gustafsson，Comparison of the ligand binding specificity andtranscript tissue distribution of estrogen receptors a and(β，Endocrinology,138：863-870(1997).
Malet C.，A.Gompel，P.Spritzer，NBricourt，NHYaneva，1.Mowszowicz，F.Kutten and P Mauvais Jarvis，Tamoxifen andhydroxytamoxifen isomersversus estradiol effects on normal human breast cells in culture，CancerResearch，48：7193-7199(1988).
Malet，C.，P.Spritzer，C.Cumins，D.Guillaumin，P.Mauvais-Jarvis，F.Kuttenn，Effect of 4-hydroxytamoxifen isomers on growth andultrastructural aspects of normal human breast epithelial(HBE)cells inculture，J.Steroid Biochem. & Mol.Bio.，82：289-96(2002).
Mauvais-Jarvis,P.，N.Baudot，D.Castaigne，P.Banzet，and F.Kuttenn，Trans-4- hydroxytamoxifen concentration and metabolism after localpercutaneous administration to human breast，Cancer Research，46：1521-1525(1986).
Nomura,Y.，H.Tashiro，F.Takaeko，Effects of antiestrogens andmedroxyprogesterone acetate on the clonogenic growthof tamoxifen-sensitiveand resistant human breast cancer cells，Jpn.J.Cancer Chemotherapy，12(4)：844-50(1985).
Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Alfonso R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000，pp.836-858.
Robertson and Katzenellenbogen，J. Org. Chem.，47：2387(1982).
Robertson，D.W.，J.A.Katzenellenbogen，D.J.Long，E.A.Rorke and B.S.Katzenellenbogen，Tamoxifen antiestrogens.A comparison of the activity，pharmacokinetics，and metabolic activation of the cis and trans isomers oftamoxifen,J.Steroid Biochemistry,16(1)：1-13(1982).
Son，H.J.，andK.K.Oh，Significance of follow-up mammography inestimating the effect of tamoxifen in breast cancer patients who haveundergone surgery，American Journal of Roentgenology，173：905-909(1999).
U.S.patent No.5,904,930
U.S.patent No.6,172,263
U.S.patent application No.60/433,958
U.S.patent application No.60/433,959
U.S.patent application No.60/458,963

Claims (64)

1.一种处于平衡状态的含0.01wt％-0.2wt％的4-羟基三苯氧胺和醇的药物组合物，其中45％-55％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中46％-54％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中47％-53％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中48％-52％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中49％-51％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中50％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其配制成经皮给药制剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其还包含渗透增强剂。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述的4-羟基三苯氧胺配制成水醇凝胶剂、水醇溶液、贴片、软膏剂、霜剂、乳剂、粉剂或油剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的4-羟基三苯氧胺配制成水醇凝胶剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述的水醇凝胶剂包含乙醇、十四烷酸异丙酯和羟丙基纤维素。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的4-羟基三苯氧胺配制成水醇溶液。
13.如权利要求7所述的药物组合物，其为水醇组合物，该组合物还包括渗透增强剂、水溶媒和成胶剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其还包含中和剂。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述的渗透增强剂至少包含脂肪酸酯。
16.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)0.01％到0.20wt％的4-羟基三苯氧胺，
b)0.5％到2.0wt％的十四烷酸异丙酯，
c)60％到75wt％的无水醇，
d)25％到40wt％的水溶媒，
e)0.5％到5wt％的成胶剂，
其中的组分百分比为组分重量比组合物重量。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的4-羟基三苯氧胺占组合物重量的0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％或0.20％。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的十四烷酸异丙酯占组合物重量的0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的醇为乙醇或异丙醇，且占组合物重量的60％到75％。
20.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且占组合物重量的25％到40％。
21.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且所述的药物组合物的pH为4到12。
22.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且所述的药物组合物的pH为6到11。
23.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且所述的药物组合物的pH为8到10。
24.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且所述的药物组合物的pH为9。
25.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述的成胶剂是聚丙烯酸或羟丙基纤维素，且占组合物重量的0.5％到5％。
26.如权利要求16所述的药物组合物，其还包含中和剂，所述中和剂选自下组：氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇和氨基丁三醇，中和剂以中和剂/成胶剂为4∶1到1∶1的比例存在。
27.如权利要求16所述的药物组合物，其包装到单剂量包装内或带计量泵的多剂量容器内。
28.制备一种药物组合物的方法，包括下列步骤：
(i)提供确定量的4-羟基三苯氧胺；
(ii)提供至少一个赋形剂；
(iii)混合所述的4-羟基三苯氧胺和所述的至少一个赋形剂，从而形成药物组合物；
(iv)使所述的药物组合物达到平衡状态，其中45％-55％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在，其中所述组合物含有0.01wt％-0.2wt％的4-羟基三苯氧胺和醇。
29.如权利要求28所述的方法，包括下列步骤：
(ii)提供确定量的4-羟基三苯氧胺；
(ii)提供至少一个赋形剂；
(iii)混合所述的4-羟基三苯氧胺和所述的至少一个赋形剂，从而形成药物组合物；
(iv)使所述的药物组合物达到平衡状态，其中46％-54％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
30.如权利要求28所述的方法，包括下列步骤：
(iii)提供确定量的4-羟基三苯氧胺；
(ii)提供至少一个赋形剂；
(iii)混合所述的4-羟基三苯氧胺和所述的至少一个赋形剂，从而形成药物组合物；
(iv)使所述的药物组合物达到平衡状态，其中47％-53％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
31.如权利要求28所述的方法，包括下列步骤：
(iv)提供确定量的4-羟基三苯氧胺；
(ii)提供至少一个赋形剂；
(iii)混合所述的4-羟基三苯氧胺和所述的至少一个赋形剂，从而形成药物组合物；
(iv)使所述的药物组合物达到平衡状态，其中48％-52％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
32.如权利要求28所述的方法，包括下列步骤：
(v)提供确定量的4-羟基三苯氧胺；
(ii)提供至少一个赋形剂；
(iii)混合所述的4-羟基三苯氧胺和所述的至少一个赋形剂，从而形成药物组合物；
(iv)使所述的药物组合物达到平衡状态，其中49％-51％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
33.如权利要求28所述的方法，包括下列步骤：
(vi)提供确定量的4-羟基三苯氧胺；
(ii)提供至少一个赋形剂；
(iii)混合所述的4-羟基三苯氧胺和所述的至少一个赋形剂，从而形成药物组合物；
(iv)使所述的药物组合物达到平衡状态，其中50％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
34.制备药物组合物的方法，包括使所述的含4-羟基三苯氧胺药物组合物达到平衡状态的步骤，其中45％-55％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在，其中所述组合物含有0.01wt％-0.2wt％的4-羟基三苯氧胺和醇。
35.如权利要求34所述的方法，包括使所述的含4-羟基三苯氧胺药物组合物达到平衡状态的步骤，其中46％-54％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
36.如权利要求34所述的方法，包括使所述的含4-羟基三苯氧胺药物组合物达到平衡状态的步骤，其中47％-53％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
37.如权利要求34所述的方法，包括使所述的含4-羟基三苯氧胺药物组合物达到平衡状态的步骤，其中48％-52％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
38.如权利要求34所述的方法，包括使所述的含4-羟基三苯氧胺药物组合物达到平衡状态的步骤，其中49％-51％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
39.如权利要求34所述的方法，包括使所述的含4-羟基三苯氧胺药物组合物达到平衡状态的步骤，其中50％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
40.如权利要求28或34所述的方法，其中达到平衡状态的所述的药物组合物包含48％-52％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
41.如权利要求28或34所述的方法，其中达到平衡状态的所述的药物组合物包含50％的所述4-羟基三苯氧胺以Z异构型存在，其余的所述4-羟基三苯氧胺以E异构型存在。
42.如权利要求28所述的方法，其中步骤(i)包括提供确定量的Z异构型的4-羟基三苯氧胺，以及任选地提供确定量的E异构型的4-羟基三苯氧胺。
43.如权利要求28或34所述的方法，其中所述的药物组合物用于经皮给药。
44.如权利要求28所述的方法，其中所述的赋形剂选自下组：水、药学上可接受的水缓冲液、渗透增强剂、成胶剂、油、中和剂和它们的混合物。
45.如权利要求28或34所述的方法，其中所述的药物组合物选自下组：水醇凝胶剂、水醇溶液、贴片、软膏剂、霜剂、乳剂、粉剂或油剂。
46.如权利要求28或34所述的方法，其中所述的药物组合物为水醇凝胶剂。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述的水醇凝胶剂包括乙醇、十四烷酸异丙酯和羟丙基纤维素。
48.如权利要求28或34所述的方法，其中所述的药物组合物为水醇溶液。
49.如权利要求28或34所述的方法，其中所述的药物组合物为水醇组合物，其还包括渗透增强剂、水溶媒、醇溶媒和成胶剂。
50.如权利要求28或34所述的方法，其中所述的药物组合物还包括中和剂。
51.如权利要求28或34所述的方法，其中所述的药物组合物包括渗透增强剂，特别是所述的药物组合物至少包括脂肪酸酯。
52.如权利要求28或34所述的方法，其中所述的药物组合物包括：
a)0.01％到0.20wt％的4-羟基三苯氧胺，
b)0.5％到2.0wt％的十四烷酸异丙酯，
c)60％到75wt％的无水醇，
d)25％到40wt％的水溶媒，
e)0.5％到5wt％的成胶剂，
其中的组分百分比为组分重量比组合物重量。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述的4-羟基三苯氧胺占组合物重量的0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％或0.20％。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述的十四烷酸异丙酯占组合物重量的0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。
55.如权利要求52所述的方法，其中所述的醇为乙醇或异丙醇，且占组合物重量的60％到75％。
56.如权利要求52所述的方法，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且占组合物重量的25％到40％。
57.如权利要求52所述的方法，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且所述的药物组合物的pH为4到12。
58.如权利要求52所述的方法，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且所述的药物组合物的pH为6到11。
59.如权利要求52所述的方法，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且所述的药物组合物的pH为8到10。
60.如权利要求52所述的方法，其中所述的水溶媒为磷酸盐缓冲溶液，且所述的药物组合物的pH为9。
61.如权利要求52所述的方法，其中所述的成胶剂是聚丙烯酸或羟丙基纤维素，且占组合物重量的0.5％到5％。
62.如权利要求52所述的方法，其中所述的药物组合物还包含中和剂，所述中和剂选自下组：氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇和氨基丁三醇，中和剂以中和剂/成胶剂为4∶1到1∶1的比例存在。
63.如权利要求28或34所述的方法，还包括以下步骤：
(V)将所述的药物组合物包装到单剂量包装内或带计量泵的多剂量容器内。
64.由权利要求28-63中任一所述的方法所得到的药物组合物。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087123A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Besins International Prevention and treatment of breast cancer with 4-hydroxy tamoxifen
WO2004054557A2 (en) 2002-12-18 2004-07-01 Laboratoires Besins International Treatment of mastalgia with 4-hydroxy tamoxifen
DE60327363D1 (de) * 2002-12-18 2009-06-04 Besins Int Lab Verringerung der dichte des brustgewebes durch 4-hydroxy tamoxifen
CA2528431C (en) * 2003-06-09 2012-09-18 Northwestern University Treatment and prevention of excessive scarring with 4-hydroxy tamoxifen
US7968532B2 (en) 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
US7507769B2 (en) 2004-03-22 2009-03-24 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
MX2007004371A (es) * 2004-10-14 2007-06-07 Besins Int Lab Formulaciones de 4-hidroxitamoxifen en gel.
EP1647271A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoires Besins International 4-Hydroxy tamoxifen gel formulations
CA2775266C (en) * 2009-10-13 2013-12-31 Duquesne University Of The Holy Spirit, A Nonprofit Corporation Organized Under The Laws Of The Commonwealth Of Pennsylvania Anti-cancer tamoxifen-melatonin hybrid ligand
WO2013010137A2 (en) * 2011-07-14 2013-01-17 Jacks Health Technologies Llc A composition, device and method for delayed and sustained release of brain energy molecules

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4919937A (en) * 1984-01-20 1990-04-24 Mauvais Jarvis Pierre Percutaneous administration of tamoxifen
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475851A (en) * 1986-04-14 1995-12-12 National Instruments Corporation Method and apparatus for improved local and global variable capabilities in a graphical data flow program
US5002938A (en) * 1988-03-21 1991-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Antifungal gel formulations
CA2032695A1 (en) 1989-12-20 1991-06-21 Hiroshi Akimoto Condensed heterocyclic compounds, their production and use
DE4407742C1 (de) * 1994-03-08 1995-06-22 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System in Form eines Pflasters mit einem Tamoxifen-Derivat
US5809266A (en) * 1994-07-29 1998-09-15 Oracle Corporation Method and apparatus for generating reports using declarative tools
DE4435784C2 (de) * 1994-10-06 1998-10-29 Heraeus Electro Nite Int Elektrisch beheizbarer Starterkat
US5777621A (en) * 1994-12-22 1998-07-07 Apple Computer, Inc. Quality control mechanism for three-dimensional graphics rendering
HUP9900951A3 (en) * 1996-01-20 2000-02-28 Bradford University Bradford Process for producing tamoxifen and analogues thereof
EP0907351B2 (de) * 1996-03-29 2012-04-18 Keyvest GmbH Kosmetikum bzw. kosmetikzusammensetzung zur glättung und straffung der haut bei gestörtem unterhaut-binde-fettgewebe, insbesondere bei der "cellulite"
US6083996A (en) * 1997-11-05 2000-07-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for NSAI drug delivery
AU2513899A (en) * 1997-12-23 1999-07-19 Hexal Ag Mixture and pharmaceutical composition comprising z-4-hydroxytamoxifen and cyclodextrin
JP2000038335A (ja) * 1998-07-22 2000-02-08 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
WO2001014379A2 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Eli Lilly And Company A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
WO2003028667A2 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment
DK1317921T3 (da) * 2001-12-07 2009-12-21 Besins Mfg Belgium Farmaceutisk sammensætning i form af en gel eller oplösning med dihydrotestosteron, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelser heraf
US6695171B2 (en) * 2002-02-12 2004-02-24 Seaquistperfect Dispensing Foreign, Inc. Pump dispenser
WO2004087123A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Besins International Prevention and treatment of breast cancer with 4-hydroxy tamoxifen
WO2004054557A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Laboratoires Besins International Treatment of mastalgia with 4-hydroxy tamoxifen
DE60327363D1 (de) * 2002-12-18 2009-06-04 Besins Int Lab Verringerung der dichte des brustgewebes durch 4-hydroxy tamoxifen
CA2528431C (en) * 2003-06-09 2012-09-18 Northwestern University Treatment and prevention of excessive scarring with 4-hydroxy tamoxifen
EP1694319B1 (en) * 2003-12-15 2008-07-16 Laboratoires Besins International Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia
US7968532B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
US7507769B2 (en) * 2004-03-22 2009-03-24 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
EP1647271A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoires Besins International 4-Hydroxy tamoxifen gel formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4919937A (en) * 1984-01-20 1990-04-24 Mauvais Jarvis Pierre Percutaneous administration of tamoxifen
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MALET C ET AL.EFFECT OF 4-HYDROXYTAMOXIFEN ISOMERS ONGROWTH AND ULTRASTRUCTURAL ASPECTS OFNORMAL HUMAN BREAST EPITHELIAL (HBE) CELLS INCULTURE.JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY82 4/5.2002,82(4/5),289-296.
MALET C ET AL.EFFECT OF 4-HYDROXYTAMOXIFEN ISOMERS ONGROWTH AND ULTRASTRUCTURAL ASPECTS OFNORMAL HUMAN BREAST EPITHELIAL (HBE) CELLS INCULTURE.JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY82 4/5.2002,82(4/5),289-296. *

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