KR19990044280A - 니메술리드를 함유하는 국소용 약제학적 제제 - Google Patents
니메술리드를 함유하는 국소용 약제학적 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 주제는 유효 성분으로서 니메술리드(CAS-No. 51 803-78-2) 또는 그 활성 유도체 중 하나를 함유하는 국소용 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 제제의 기재가 하나 이상의 인지질 및 하나 이상의 산 반응 물질, 특히 산을 함유하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 주제 물질을 포함하는 국소 제제로 수행한 탈체 니메술리드 흡수 시험의 결과를 도면에 나타내었다.
Description
알려진 바와 같이, 니메술리드(4-니트로-2-페녹시-메탄-술파닐리드)는, 얼마동안 이미 공지된 바 있는, 진통 및 해열 작용이 있는 비스테로이드성 항염증제이다(BE 801812). 이 분자는 류마티스성 관절염과 관련된 통증성 관절 및 관절외 염증 상태, 뿐만 아니라 백내장의 치료에 사용된다(EP 0 532900 A). 니메술리드는 다른 비스테로이드성 항염증제, 예컨데, 아세틸살리실산, 케토프로펜, 디클로페낙, 나프록센과 같은 아릴알칼로이드 산과 비교했을 때, 분자 내에 술파닐리드 기의 존재로 인해 치료학적 비율이 더 우수하고, 위에 부담감이 더 적으며, 일반적으로 내성이 더 우수한 것으로 증명되었다. 니메술리드는 물에 거의 녹지 않는 것으로 나타난다(실온에서 약 0.01 mg/ml). 니메술리드의 난수용성과 "습윤성"은 다양한 약제 제형에 있어서 약물 방출 및 일정한 생체이용률을 나타내는데 문제를 유발할 수 있다.
불충분한 흡수성(매우 낮은 용해성과 열악한 "습윤성"과 관련된)으로 인한 니메술리드의 낮고 불안정한 생체이용률로 인해 유발되는 단점을 극복하기 위해서, 다른 기술을 사용할 수 있다.
화학적으로 약산인 니메술리드는, 낮은 pH 값에서(예컨데 위에서) 거의 흡수되지 않기 때문에, 가능한 초기 단계는 알칼리 또는 알칼리토 금속 염기와의 조염화이다. 그러나, 상기 방법은, 수득된 염 용액의 pH 가 매우 높기 때문에, 통상적으로 채택되지 않는다.
일정한 니메술리드 생체이용률을 증가 및 획득하는 다른 방법은, 용해성이 좋고 더 빠르게 흡수될 수 있는 시클로덱스트린, 무엇보다도 β-시클로덱스트린(PCT/IT91/00043, DE 4116659 및 PCT/HU94/00014에 기재)과의 착물화이다.
적용의 넓은 범위가 국소 투여인 다른 방법은, 인지질로 구성되는 리포솜 시스템을 사용하여 화합물을 운반한다.
그러므로, 특정 분야에 있어서, 국소 투여를 위한 약제학적 제제의 형태인, 우수한 유효성분 생체이용률과 흡수를 갖는 니메술리드를 기재로한 제형에 대한 요구가 있다.
본 발명은 더욱 명확해지는 다른 장점들을 또한 제공함으로서 이러한 요구를 만족시킬 수 있다.
본 발명의 주제는, 인지질과 유기 또는 무기산을 함유하는 니메술리드를 기재로 한 국소 제제에 관한 것이다.
본 발명의 주제는, 제제의 기재가 하나 이상의 인지질 및 하나 이상의 산 반응 물질, 특히 산을 함유하는 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 니메술리드(CAS-No. 51 803-78-2) 또는 그 활성 유도체 중 하나를 함유하는 약제학적 제제이다.
본 발명에 따른 제제에서, 제제 중량에 대해, 니메술리드는 0.1 내지 15 %, 인지질은 0.1 내지 10 % 및 산은 0.1 내지 10 % 로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 제제에서, 니메술리드는 분산 형태로 존재할 수 있고, 인지질은 포스파티딜 산 에스테르, 특히 포스파티딜콜린일 수 있으며, 산은 유기 또는 무기 산일 수 있고, 바람직하게는 젖산, 살리실산, 글리콜산, 시트르산, 염산 수용액으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 제제의 pH 는 바람직하게는 1 내지 7 일 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 약제학적 담체로 허용되는 다른 물질들을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는, 추진제 또는 압축 가스가 있거나 없는, 겔, 리포겔, 크림, 연고, 로션, 포말의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 이전의 문헌에 따른, 유효 성분으로서 니메술리드를 함유하는 약제학적 제제에 국한되지 않는다. 또한, 그 대신, 통증성 관절 및 관절외 염증, 류머티스성 관절염, 통증이 수반되거나 수반되지 않는 연조직 염증의 치료, 및 건선 및 백내장의 치료에 국소용 약물을 제형화하는 상기 제제의 용도에까지 확대된다.
첨부된 도면은 - 프란쯔 세포의 용도와 관련된 모델을 사용한 탈체 시험에서 - 시험 시작시, 3 시간 후 및 6 시간 후에, 공급 분획과 수용 분획으로 분리하는 막을 통과하는 니메술리드의 비율을 계산함으로서 분석된, 수집 매질 내의 유효 성분 농도를 나타낸다.
본 발명에 따른 약제학적 제제의 제조는, 예컨데, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Science Handbook", Mack Pub. Co., N.Y., U.S.A.] 에 기재된 것과 같이, 제약 산업에서 기본 원리로 전통적으로 사용된 기술, 기구 및 부형제로 수행된다.
생체 및 탈체 시험은 시험 생성물의 얇은 층이 분포되는 인공 또는 천연 막으로 분리되는 두 개의 분획, 즉, 공급 및 수용 분획으로 구성되는 프란쯔 세포의 용도와 관련된 모델을 사용함으로서 수행되어 왔다. 쥐의 피부를 시험용 막으로 사용하고, pH 8 의 인산 완충액을 수용 분획의 매질로 사용한다. 적절한 기술(HPLC)을 사용하여, 시험 시작 시, 3 시간 후 및 6 시간 후에 막을 통과하는 니메술리드의 비율을 결정함으로서 수집 매질 중에서의 유효성분 농도를 분석한다.
하기의 제제가 시험 용으로 사용되었다 :
| 성분 | 니메술리드 | 니메술리드 + 유기산 | 니메술리드 + 인지질 | 니메술리드 + 인지질 + 유기산 |
| 니메술리드 | 5.0 % | 5.0 % | 5.0 % | 5.0 % |
| 포스파티딜콜린 | - | - | 3.0 % | 3.0 % |
| 폴리아크릴아미드-이소파라핀 라우레쓰-7 | 4.0 % | 4.0 % | 4.0 % | 4.0 % |
| 메틸-p-히드록시벤조에이트 | 0.15 % | 0.15 % | 0.15 % | 0.15 % |
| 프로필-p-히드록시벤조에이트 | 0.05 % | 0.05 % | 0.05 % | 0.05 % |
| 젖산 | - | 3.0 % | - | 3.0 % |
| 정제수(적량) | 100 % | 100 % | 100 % | 100 % |
탈체 시험 결과를 도면에 나타내었다.
생체 및 탈체 시험으로부터, 존재하는 인지질의 비율과 피부 층을 통과하는 약물의 양 사이에 관련이 있음을 알 수 있다. 각질 용해 활성이 있는 유기산(무엇보다도 젖산 및 글리콜산)을 사용함으로서 상기 약물의 양이 현저히 증가된다. 그러나, 니메술리드의 통과 작용이 증가되는 것은, 인지질이 없는 경우, 니메술리드의 흡수에 영향을 미치지 않는 유기산 단독으로 존재하는 것에 기인될 수 없다. 그러므로, 유기산의 가능한 각질 용해 활성은, 흡수 증가의 일차적 원인이 아니라, 인지질과의 상승 작용을 통한 것으로, 니메술리드와 같은 용해성이 매우 낮은 약물의 유용성을 증가시키데 기여한다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 약제학적 제제를 제조하는 방법을 나타낸다 :
실시예 1
니메술리드 겔 - 5 % 농도
니메술리드 5.0 %
포스파티딜콜린 3.0 %
카르복시비닐폴리머(Carbopol 940) 2.0 %
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.17 %
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.03 %
젖산 5.0 %
정제수(적량) 100 %
실시예 2
니메술리드 겔 - 5 % 농도
니메술리드 5.0 %
포스파티딜콜린 3.0 %
폴리아크릴아미드 이소파라핀 라우레쓰-7 4.0 %
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.15 %
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 %
젖산 3.0 %
정제수(적량) 100 %
실시예 3
니메술리드 크림 - 3 % 농도
니메술리드 3.0 %
포스파티딜콜린 1.0 %
글리세릴모노스테아레이트 셀프-에멀션(Arlacel 165) 7.0 %
메틸-p-히드록시벤조에이트 0.15 %
프로필-p-히드록시벤조에이트 0.05 %
시트르산 모노히드레이트 3.0 %
정제수(적량) 100 %
Claims (7)
- 제제의 기재가 인지질 및 하나 이상의 산 반응 물질, 특히 산을 함유하는 것을 특징으로 하는, 유효 성분으로서 니메술리드(CAS-No. 51 803-78-2) 또는 그 활성 유도체 중 하나를 함유하는 약제학적 제제.
- 제 1 항에 있어서, 제제 중량에 대해, 니메술리드가 0.1 내지 15 %, 인지질이 0.1 내지 10 % 및 산이 0.1 내지 10 % 의 농도로 존재하는 약제학적 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 니메술리드는 분산 형태로 존재하고, 인지질은 포스파티딜 산 에스테르, 특히 포스파티딜콜린이며, 산은 유기 또는 무기 산으로, 특히 젖산, 살리실산, 글리콜산, 시트르산 및 염산 수용액으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 제제.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, pH 가 1 내지 7 인 약제학적 제제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 담체로 허용가능한 다른 물질을 함유하는 약제학적 제제.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 추진제 또는 압축 가스가 있거나 없는, 겔, 리포겔, 크림, 연고, 로션, 포말의 형태인 약제학적 제제.
- 통증성 관절 및 관절외 염증, 류머티스성 관절염, 통증성 또는 무통성 연조직 염증, 건선 및 백내장의 치료에 국소적으로 사용되는 약물을 제형화하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제의 용도.
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