DK165938B

DK165938B - Topisk middel til behandling af non-inflammatorisk acne

Info

Publication number: DK165938B
Application number: DK103783A
Authority: DK
Inventors: James Andrew Mezick
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1982-03-26
Filing date: 1983-02-28
Publication date: 1993-02-15
Also published as: DK103783A; IE830664L; AU554133B2; IE54835B1; US4487782A; GR77118B; DK103783D0; AU1287583A; US4487782B1; DK165938C

Description

i

DK 165938 B

Den foreliggende opfindelse angår et middel til topisk behandling af non-inflammatorisk acne.

Acne vulgaris er en almindelig dermatologisk uregelmæssighed, som rammer store befolkningsgrupper i præpubertets-, pubertets- og ung-5 voksenalderen. Da den primært optræder i ansigtet og på overkroppen, bevirker tilstanden formentlig flere mentale smerter og kvaler end mange sygdomme, som har en virkning på et individs fysiske udseende. To typer hudlæsioner iagttages ved acne vulgaris: (1) non-inflanimatori ske læsioner, der omfatter åbne (sorthovedede) og lukkede (hvidhovedede) 10 hudorme og (2) inflammatoriske læsioner, der omfatter papler og pustler.

Den mest alvorlige form af acne kendes som acne conglobata eller nodulo-cystisk acne. Acne conglobata-patienter lider, ud over hudorme, papler og pustler, af store inflammatoriske knuder og drænende fistler.

Acne udvikler sig i talg-folliklen og initeres af en unormal kera-15 tini seringsproces, hvor epithel celler, keratin og sebum adhærerer sammen og bliver presset sammen under dannelse af den initiale læsion ved acne, mikro-komedonen. Når den normale strøm af sebum til hudoverfladen blokeres af mikro-komedonen, begynder folliklen at vokse og danner non-infl ammatoriske, åbne (sorthovedede) og/eller lukkede (hvidhovedede) 20 hudorme. Den inflammatoriske fase af acne initeres, når der går hul på det follikulære epithelium, som omgiver de non-inflammatoriske kome-doner, til dannelse af betændte papler, pustler og cyster.

Terapien ved non-inflammatoriske acnelæsioner involverer i almindelighed lokal administrering af et middel, som bevirker en eksfoliation 25 af den follikulære keratinøse samling og herved udøver en komedolytisk virkning på komedoner. Fuldt-trans-retinoinsyre er et vidt anvendt topisk komedolytisk middel. Længere tids brug af forbindelsen fremkalder imidlertid varierende grader af erythema og deskvamation, som ofte ledsages af svie og brænding. Egnet terapi til inflammatoriske læsioner 30 involverer i almindelighed lokal og/eller systemisk administrering af forskellige midler. Topiske farmakologiske midler, der anvendes til behandling af betændte pustler og papler, omfatter benzoyl peroxid og tetracyklinerne. Oral erythromycin er også blevet påvist at være nyttigt til at klare inflammatoriske læsioner.

35 Den systemiske administrering af store doser af vitamin A (også kendt som retinol) er blevet rapporteret nyttig ved behandlingen af acne (Straumford, J.V., "Vitamin A: Its Effect on Acne", Northwest Med., 42:219, 1943). For nyligt rapporterede Kligman et al., at store orale

DK 165938 B

2 doser af vitamin A, 300.000 IE og 500.000 IE, var gunstige ved behandlingen af alvorlig inflammatorisk acne (Kligman, A.M. et al., "Oral Vitamin A in Acne Vulgaris", Inti. J. Dermatol., 20:278, 1981).

Systemisk administrering af 13-cis-retinoinsyre har vist sig at 5 være effektiv, når den administreres oralt til patienter med alvorlig inflammatorisk, cystisk acne (Peck, 6.L. et al., "Prolonged Remissions of Cystic Acne and Conglobate Acne with 13-Cis-Retinoic Acid", New Eng.

J. Med., 300:329, 1979). Endvidere er oral administrering af 13-cis-retinoinsyre blevet rapporteret effektiv ved behandlingen af visse 10 uregelmæssigheder ved keratini sering, herunder basal celle-carcinoma og kerato-acanthoma (Haydey, R.P. et al., Treatment of KeratocanthomasWith Oral 13-Cis-Retinoic Acid", New Eng. J. Med; 303, 1980).

Topisk administrering af vitamin-A-syre er af A.M. Kligman et al. blevet rapporteret effektiv ved behandling af åbne og lukkede hudorme i 15 forbindelse med acne ("Topical Vitamin A Acid in Acne Vulgaris", Arch.

Derm. 99:469, 1969). Effektiviteten af denne behandling, som omhandlet af A.M. Kligman i USA patentskrift nr. 3.729.569 (24. april 1973), ledsages tilsyneladende af irritationsvirkningerne i forbindelse med vitamin-A-syre.

20 Acne kan således underopdeles i to kategorier, inflammatorisk acne og non-inflammatorisk acne, baseret på både patho-fysiologiske og terapeutiske forskelle. Midler, som er effektive både oralt og topisk ved behandlingen af inflammatorisk acne (f.eks. benzoyl peroxid og antibiotika) er helt klart ikke effektive ved behandlingen af komedogen eller 25 non-inflammatorisk acne. På den anden side er midler, som har domedoly-tisk aktivitet (f.eks. salicylsyre og fuldt-trans-vitamin-A-syre), og som er effektive ved behandlingen af non-inflammatorisk acne, ikke effektive ved behandlingen af inflammatorisk acne.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et hidtil ukendt kosme-30 tisk middel til behandling af non-inflammatorisk acne ved topisk administrering af 13-cis-retinoinsyre. Det uventede resultat af den foreliggende opfindelse er, at 13-cis-retinoinsyre, i modsætning til andre orale behandlinger for inflammatorisk acne, er topisk effektiv på non-inflammatoriske hudorme. Et andet uventet resultat af den foreliggende 35 opfindelse er, at 13-cis-retinoinsyre, i modsætning til fuldt-trans-retinoinsyre, udøver sine topiske antiacne-komedolytiske virkninger samtidigt med, at den bevirker signifikant mindre dermal irritation end fuldt-trans-syren.

DK 165938B

3

Det er nu blevet påvist, at non-inflammatorisk acne kan behandles effektivt ved gentagen topisk tilførsel af 13-cis-retinoinsyre til det angrebne område.

13-cis-retinoinsyren tilføres fortrinsvis i et flydende præparat.

5 For eksempel kan syren opløses i små mængder i en med vand blandbar væske (i det væsentlige olie- og fedtfri) med en høj opløsningsvirkning.

En passende opløsningsmiddel bærer består i det væsentlige af en kombination af fra ca. 10-90 vægt% af en alkohol, såsom ethylalkohol eller isopropyl al kohol , og 90-10 vægt% af en glycol, såsom propylenglycol eller 10 polyethylenglycol. Små mængder af andre materialer, der ikke materielt ændrer de fordelagtige egenskaber af kombinationen, kan også indeholdes, som f.eks. en lille smule polyethylenglycol 4000, som kan tilsættes for at fortykke præparatet. En antioxidant, såsom butyleret hydroxytoluen eller butyleret hydroxyanisol, kan f.eks. tilsættes som en stabilisator 15 til forøgelse af lagerbestandighed.

Koncentrationen af 13-cis-retinoinsyre i præparatet er i almindelighed af størrelsesordenen ca. 0,1 vægt% af det anvendte præparat. Koncentrationen af 13-cis-retinoinsyre i det anvendte præparat kan variere fra 0,01 til 0,5 vægt% med en koncentration i området fra ca.

20 0,05 til ca. 0,25% som den foretrukne.

Præparatet indeholdende 13-cis-retinoinsyren tilføres i almindelighed dagligt, indtil den ønskede lindring opnås. Dette kan kræve én eller flere tilførsler pr. dag i afhængighed af det særlige individ, som behandles. Behandlingen kræver normalt cirka fire til seks uger, men kan i 25 voldsomme tilfælde af acne kræve meget længere behandling.

Selv om et flydende præparat er den foretrukne bærer for 13-cis-retinoinsyren, kan salve-, creme- og gel præparater også anvendes.

Eksempel 1 30 13-cis-retinoinsyre vurderedes for en reduktion i størrelsen af hornfyldte utriculi i rhino-mus modelsystemet*. I dette system tjener rygsøjlefremspringet på rhino-musen som teststed. Testforbindelsen opløstes i alkohol:propylenglycol (70:30 vol/vol) og påførtes topisk fra en automatisk mikropipette én gang daglig i fem på hinanden følgende 35 dage/uge i to uger. Efter den sidste behandling (72 timer) ofredes musene ved cervical dislokation. Rygsøjlehuden fjernedes og anbragtes i 0,5% eddikesyre i cirka 18 timer ved 4°C til 6°C. Epidermis adskiltes dernæst fra den underliggende dermis og behandledes ved rutine dehydra-

DK 165938 B

4 ti seringsmetoder til permanente hele objekter til kvantificering af utriculi-diametre ved mikroskopisk undersøgelse. For hvert helt objekt (én dyrehud/objektglas) måltes diameteren af ti utriculi i fem tilfældige områder (N = 50) med et okular-mikrometer.

5 Resultaterne af disse forsøg er vist i tabel I. Som det kan ses i tabel I, reducerede 13-cis-retinoinsyre signifikant størrelsen af hornfyldte utriculi (komedoner) i rhino-musens hud. I et sammenligningsforsøg var et kommercielt topisk antibiotisk præparat, anvendt til behandling af inflammatorisk acne indeholdende tetracyklin,hydrochlorid, 10 inaktivt på rhino-musens hud.

15 * Huden af rhino-musen, en allelisk variant af den hårløse mus, indeholder meget store antal forhornede utriculi, der ligner komedoner (S.

Mann, Anat. Rec., 170:485, 1975; L.H. Kligman, et al., J. Invest.

Dermatol, 73:354, 1979), og er et modelsystem til farmakologisk testning af midler til behandling af acne (E.J. Van Scott, "Experimental Animal 20 Integumental Models for Screening Potential Dermatologic Drugs", i:

Advances in Biology of the Skin: Bind XII, Pharmacology and the Skin, W. Montagna et al., Eds. New York, Meredith Corp., 1972, kapitel XXXIII).

DK 165938B

5

Tabel I

Virkningen af topisk påført 13-cis-retinoinsyre og tetracyklin, hydrochlorid på reduktion af hornfyldte utriculi (komedoner) i rhino-musen 5

Utriculus (komedon)

Koncen- diameter, % utriculus-

Behandling N tration μ i SE reduktion 10 _ _ _ _ _

Ubehandlet 4 - 186,5 ± 6,4 13-cis- retinoinsyre 5 0,05% 121,6 ± 4,3 37,1 15 Bærer 5 - 162,3 ± 8,4 13-cis- retinoinsyre 5 0,1% 70,0 ± 2,2 56,9 Bærer 5 - 165,2 ±2,9

Tetracyklin, 20 hydrochlorid 5 0,22% 162,5 ± 10,3 1,63

Ved dermale irritationsstudier med ti dages gentagen dosis vurderedes virkningerne af to gange daglig påføring (enkeltpåføring 2 dage) af 0,1% opløsning af 13-cis-retinoinsyré, 0,1% opløsning af fuldt-trans-25 retinoinsyre og placebo-vehikel (som i eksempel 1) på barberet, intakt hud hos modne albinokaniner. Tabel II viser, at 0,1% 13-cis-retinoinsyre kun fremkaldte en mild erythema og skældannelse, mens 0,1% fuldt-trans-retinoinsyre fremkaldte kraftig erythema og skældannelse. Kaninerne forblev i god form under forsøget.

30

DK 165938 B

6

Tabel II

Dermalt irritationsstudium med 10 dages gentagen dosis % koncen- Middel (Dag 11) 5 Behandling tration N Erythema Skældannelse Bærer 6 0 0 13-cis- 10 retinoinsyre 0,1 6 1,4 1,2 Bærer - 6 0,2 0,2

Fuldt-trans- retinoinsyre 0,1 6 3,0 3,0 15 Beskrivende vurdering for erythema og skældanne!se 0 til 0,4 Ingen 0,5 til 1,4 Mild 1,5 til 2,4 Moderat 20 2,5 til 3,0 Kraftig

Claims

1. Kosmetisk middel til behandling af non-inflammatorisk acne, KENDETEGNET ved, AT det omfatter 13-cis-retinoinsyre i en bærer i en 5 koncentration fra cirka 0,01 til cirka 0,5 vægt%.

2. Middel ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT koncentrationen af 13-cis-retinoinsyre er af størrelsesordenen cirka 0,1 vægt%.

3. Middel ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT bæreren er en med vand blandbar organisk væske.

4. Middel ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, AT bæreren består af en blanding af fra cirka 10 til 90 vægt% af en alkohol og 90 til 10 vægt% 15 af en glycol.

5. Middel ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT alkoholen er ethyl-alkohol, og AT glycol en er propylenglycol.

6. Middel ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT bæreren består af 70% ethyl al kohol og 30% propylenglycol. 25 30 35