JP3006888B2 - メトロニダゾールもしくはメトロニダゾールとクリンダマイシンとの相乗混合物を主成分とする薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、局所経路による治療用及び／または病気予
防用の抗炎症処理のための製薬組成物、特に皮膚科用組
成物の製造における活性剤としての、一般的にはメトロ
ニダゾール、より特定的にはメトロニダゾールとクリン
ダマイシンとの混合物の使用に関する。

メトロニダゾール、もしくは２−メチル−５−ニトロ
イミダゾール−１−エタノールは、それ自体既知であ
り、例えば、米国特許第4,837,378号に記載の通り、し
ゅさ（acne rosacea等）の局所経路による処理に広く用
いられている。しかしながら、この障害のメトロニダゾ
ール処理の作用の正確な機構は、今日でも未だ未知また
は全く仮説上のものであり、この点に関して提出されて
いる説明の中でも、実際にはほとんどが生体内タイプの
単なる純粋理論モデルに基づいているものである。

逆に、現在では、メトロニダゾールが、所定の嫌気性
感染及び寄生物による感染の全身的処理において作用可
能である、特に有効な抗微生物剤を構成することが立証
されている。

このように、今日まで出願人の知るところでは、メト
ロニダゾールを局所経路により適用し、生体内で抗炎症
性を奏する可能性に関しては公開されているデータはな
い。

ここに、出願人の研究によって、メトロニダゾールが
生体内への局所適用後に優れた抗炎症作用をもつことが
示された。

さらにまた、上記のメトロニダゾールを更にクリンダ
マイシンと混合する特定の場合（それ自体が、特に薬剤
としては新規な混合物）に、この抗炎症作用の水準に非
常に著しい相乗効果が見出された。この効果は、既知で
あって局所経路によるざ瘡の処理に広く用いられる抗生
物質であるクリンダマイシンが、それ自体全く、または
ほとんど抗炎症作用をもたないことから、全く予期され
ない、驚くべきものである。

これら全ての発見が本発明の基礎を成すものである。

従って、本発明の主題は、抗炎症処理を目的とした製
薬組成物の製造におけるメトロニダゾールの使用であ
る。

本発明の他の特性、特徴、目的及び利点は、本発明を
詳説する目的による後述の記載及び、様々な、具体的で
はあるが限定的ではない実施例を読むことにより、より
更に明らかになるであろう。

該製薬組成物は、局所の使用のためのものであること
が好ましい。

このように、該製薬組成物は、皮膚科用組成物である
と更に好ましい。

メトロニダゾールとクリンダマイシンとの相乗混合物
を主成分とする混合物を、抗炎症処理を目的とする製薬
組成物の製造に利用することが望ましい。

該皮膚科用組成物は、少なくとも一の炎症性要素を有
する、あるいは一つの炎症性要素と一つの感染性要素と
を同時に有する皮膚病もしくは皮膚障害の、局所経路に
よる処理を特に目的とするものである。

該皮膚病もしくは皮膚障害は、化学的、物理的もしく
は機械的因子その他によって誘発される、例えば湿疹、
乾せん、しゅさ、尋常性ざ瘡、潰瘍、脂漏性皮膚炎及び
刺激のあらゆるタイプの皮膚病を伴う皮膚の炎症に相当
する。

以下の記載中、局所経路とは、例えば皮膚等の身体の
表面部（もしくは外部）への製品の直接の適用による製
品の投与のためのあらゆる技術を意味するものと理解さ
れ、全身系経路とは、例えば経口及び／または非経口の
経路等の、局所経路以外の経路による、製品の投与のあ
らゆる技術を意味するものと理解される。

従って、本発明の組成物の投与は、経腸、非経口、局
所もしくは目の経路により行うことができる。ただし、
これらの組成物は局所経路による適用に適切な形態で実
装されることが好ましい。

経腸経路によるならば、薬剤を、制御された放出を可
能にするような錠剤、ゼラチンカプセル、ドラジェ、シ
ロップ、懸濁液、溶液、パウダー、粒剤、エマルション
もしくは、脂質またはポリマーの小胞もしくはナノ小球
もしくはミクロ小球の形態で与えることが可能である。
非経口経路によるならば、該組成物を灌流もしくは注入
のための溶液もしくは懸濁液の形態で与えることが可能
である。

局所経路による、従って、特に皮膚もしくは粘膜の処
理を目的とする、メトロニダゾールもしくはメトロニダ
ゾールとクリンダマイシンとを主成分とする製薬組成物
は、軟膏、クリーム、乳液、膏薬、パウダー、浸液パッ
ド（impregnated pad）、溶液、ゲル、スプレー、ロー
ションもしくは懸濁液の形態で与えることが可能であ
る。これらはまた、有効成分の制御された放出を可能に
するような脂質またはポリマーの小胞もしくはナノ小球
もしくはミクロ小球の形態もしくはポリマーパッチ（po
lymer patch）の形態及び水性ゲルの形態で与えること
が可能である。さらにまた、局所経路によるこれらの組
成物は、臨床の指示により無水の形態もしくは水性形態
のいずれでも与えることが可能である。本発明の実施に
特に適切な局所使用用製剤の実施例が、特に前述の特許
US−Ａ−4,837,378号に与えられており、この点に関し
て、その教示を本願の記載に取り込むものとする。

目経由によるものとしては、主として、目薬がある。

本発明の好ましくは局所への使用のための組成物は、
メトロニダゾールを組成物全重量の0.01〜５重量％の濃
度で含有し、クリンダマイシンを（存在する場合は）組
成物全重量の0.1〜10重量％の濃度で含有することが好
ましい。

本発明の特定的且つ好ましい実施態様によれば、［メ
トロニダゾール＋クリンダマイシン］混合物の全体の含
量は、該薬剤組成物の全重量の５〜10重量％の範囲内で
ある。

本発明の薬剤組成物には、むろん、不活性もしくは薬
理機能的にまたは化粧品として有効な添加剤もしくはこ
れら添加剤の混合物さえも含有することが可能であり、
特に、湿潤剤；ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー
酸もしくはコウジ酸等の脱色剤；軟化剤；グリセリン、
PEG400、チアモルフォリノン及びその誘導体あるいはま
た尿素等の水和剤;S−カルボキシメチルシステイン、Ｓ
−ベンジルシステアミン、これらの塩もしくはこれらの
誘導体、もしくは過酸化ベンゾイル等の抗脂漏剤もしく
は抗ざ瘡剤；ケトコナゾールもしくは4,5−ポリ−メチ
レン−３−イソチアゾリドン等の抗菌剤；カロテノイド
及び特にβ−カロテン；アントラリン及びその誘導体等
の抗乾せん剤；及び最後に5,8,11,14−エイコサテトラ
イノイック酸及び5,8,11−エイコサトリイノイック酸及
びそのエステルとアミドを挙げることができる。

本発明の組成物は、風味増進剤、パラ−ヒドロキシ安
息香酸のエステル等の保存料、安定剤、湿度調整剤、pH
調整剤、浸透圧を調節する薬剤、乳化剤、UV−Ａ及びUV
−Ｂ遮蔽剤、及び、α−トコフェロール、ブチル化ヒド
ロキシアニソールもしくはブチル化ヒドロキシトルエン
等の抗酸化剤を更に含有することが可能である。

むろん、当業者であれば、その添加によって該組成物
に本質的に備わっている有効な特性を損なうことがな
い、またはほとんどないように、該製薬組成物に添加す
る任意の化合物を選択することができるであろう。

一方では本発明のもつ効果を示すこと、他方では本発
明の様々な具体的な製剤を示すことを目的とする多数の
実施例をここに与えるが、限定を意図したものではな
い。

（実施例１） この実施例の目的は、メトロニダゾール及び［メトロ
ニダゾール＋クリンダマイシン］混合物の、生体内での
局所的抗炎症作用を示すことである。

この作用を評価するために用いられた試験は、アラキ
ドン酸の局所的適用によって誘発されたマウスの耳の水
腫である。このモデルによれば、耳へのアラキドン酸の
局所的適用によって、水腫の迅速な発展により特徴づけ
られる炎症が起き、この炎症は適用後１時間の時点で最
大となった。その後、耳の厚さを計測することにより水
腫反応を測定した。シクロオキシゲナーゼもしくはリポ
キシゲナーゼ反応抑制剤（インドメタシン、ナプロキセ
ン、フェニルブタゾンその他）、導管血漿逆流を阻止す
ることが可能な薬剤（血管収縮剤その他）等の従来の非
ステロイド抗炎症剤がこのモデルでは優れた反応抑制剤
であることは注目すべきである。

正確な操作手順は以下の通りである：まず、マウス
に、評価しようとする有効成分を一定の濃度で含有する
アセトン溶液を一方の耳に１日に２度適用する（２×25
μｌを、朝１回、また夜１回適用）という、この有効成
分での前処理を行う。この前処理は、４日連続して行っ
た。５日目に、試験しようとする有効成分を含有する溶
液の最後の適用（25μｌ）をマウスに行い、その２時間
後に、このように前処理した耳に水腫を生じさせる目的
でアラキドン酸を適用した（アラキドン酸４重量％を含
有するTHF/メタノール溶液25μｌ）。アラキドン酸溶液
の適用の１時間後と２時間後に、耳の厚さを計測するこ
とにより水腫反応を測定した。この結果を、活性成分を
含有しないアセトン溶液のみで前処理（上記と同様の条
件）した他方の耳で観察される水腫（コントロールもし
くは参照用の耳及び水腫）に対する水腫の抑制％（１時
間後及び２時間後）として表した。得られた結果を以下
の表に纏めた。

（実施例２） 局所の使用のためのゲルの形態で与えられる、本発明
による具体的な製剤例をここに例示する。

・メトロニダゾール 0.75g ・リン酸クリンダマイシン 1.18g ・カルボポル980（Goodrich） 0.6g ・ポリエチレングリコール400 3g ・水酸化ナトリウム 全体をpH5 とする量 ・保存料 適量 ・脱塩水 全体を100gとする量 （実施例３） 局所の使用のためのクリームの形態で与えられる、本
発明による具体的な製剤例をここに例示する。

・メトロニダゾール 0.75g ・メチル＝グルコース＝セスキステアラート 1g ・ステアリルアルコール 0.5g ・流動パラフィン 6g ・ポリエチレングリコール400 2g ・EO20molでポリオキシエチレン化したメチル＝グルコ
ースセスキ＝ステアラート 5g ・カルボポール981（Goodrich） 0.4g ・グリセリン 7g ・リン酸クリンダマイシン 1.18g ・シクロメチコーン 4g ・水酸化ナトリウム 全体をpH5 とする量 ・保存料 適量 ・脱塩水 全体を100gとする量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アレ， ジョジアン フランス国 06600 アンティーブ シ ュマン ドゥ ラ シュケッテ 300 " レ ヴェルジュール ドゥ ヴァル コ ンスタンス" (72)発明者 ブクリエ， マルティーヌ フランス国 06560 ヴァルボヌ アレ プラクミニエール 66 ”リル ヴェ ルト" (56)参考文献 特表 平１−503061（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503004（ＪＰ，Ａ) 米国特許4957918（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/415 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗炎症剤としてメトロニダゾールを含み、
   このメトロニダゾールがクリンダマイシンと混合されて
   いることを特徴とする抗炎症処理のための製薬組成物。
2. 【請求項２】局所の使用のための請求項１に記載の組成
   物。
3. 【請求項３】クリンダマイシンが組成物全重量の0.1〜1
   0重量％の割合を占めることを特徴とする請求項１また
   は２に記載の組成物。
4. 【請求項４】［メトロニダゾール＋クリンダマイシン］
   混合物の全含量が、組成物全重量の５〜10重量％の範囲
   内であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一
   項に記載の組成物。
5. 【請求項５】メトロニダゾールが、組成物の全重量の0.
   01〜５重量％を占めることを特徴とする請求項１から４
   のいずれか一項に記載の製薬組成物。
6. 【請求項６】皮膚科用組成物であることを特徴とする請
   求項１から５のいずれか一項に記載の製薬組成物。
7. 【請求項７】皮膚科用組成物として、少なくとも一の炎
   症性要素を有するかまたは、一つの炎症性要素と一つの
   感染要素とを同時に有する皮膚病もしくは皮膚障害の処
   理を目的とすることを特徴とする請求項６に記載の組成
   物。
8. 【請求項８】前記皮膚病もしくは皮膚障害が、化学的、
   物理的もしくは機械的因子によって誘発される、湿疹、
   乾せん、しゅさ、尋常性ざ瘡、潰瘍、脂漏性皮膚炎及び
   刺激等のあらゆるタイプの皮膚病を伴う皮膚の炎症であ
   ることを特徴とする請求項７に記載の組成物。