CN1297563C

CN1297563C - 克林霉素甲硝唑阴道栓

Info

Publication number: CN1297563C
Application number: CNB2004100839643A
Authority: CN
Inventors: 程月发; 王国勤; 周文艳; 盛四龙
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-10-14
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2007-01-31
Anticipated expiration: 2024-10-14
Also published as: CN1634950A

Abstract

本发明公开一种克林霉素甲硝唑阴道栓及其制备方法和应用。该阴道栓以克林霉素的盐或其酯类与甲硝唑作为活性成分，包括水溶性栓剂基质聚乙二醇组合物，该聚乙二醇组合物是指聚乙二醇400、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000，三者以聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶2∶2的比例混合。本品制备工艺简单、合理，成本低，产品质量稳定。

Description

克林霉素甲硝唑阴道栓

技术领域：

本发明涉及一种克林霉素类化合物以及克林霉素甲硝唑阴道栓及其制备方法和在医疗中的应用。

背景技术：

克林霉素是于1966年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成。化学名为6-(1-甲基-反-4-丙基-1，2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷。克林霉素为林可霉素类抗菌素，抗菌活性强，抗菌谱广，对需氧革蓝氏阳性菌如链球菌属、葡萄球菌属(包括耐青霉素菌株)、白喉杆菌、炭疽杆菌等具有明显抗菌作用，对大多数厌氧菌、衣原体、支原体、恶性疟原虫和弓形虫亦有杀菌作用。本品作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。克林霉素一般系抑菌药，但在高浓度下对高度敏感细菌也具有杀菌作用。在临床上广泛用于治疗需氧革蓝氏阳性菌和各种厌氧菌所致感染。

甲硝唑系甲硝基咪唑类化合物，为抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴原虫药。对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，在临床上适用于各种厌氧菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肺脓肿、腹腔感染、妇科感染、骨和关节感染、脑膜、脑脓肿等，还可适用于治疗肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、小袋虫病，麦地那龙线虫病等。

滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎是妇科的常见病和多发病，占女性生殖系统感染率达60％～80％，且大多数为需氧菌和厌氧菌的混合感染。目前临床上以单用克林霉素或甲硝唑治疗为多。克林霉素一般为抑菌剂，在较低浓度下即可抑制细菌的繁殖，其抗菌活性较林可霉素强4～8倍；而甲硝唑杀菌作用较强，临床证明两者在抗菌作用上具有一定的协同作用。因此，将两者合用，较单用其一，疗效更确切。美国专利USP5849776中描述了这一组合物专利，但其主要用于局部治疗皮肤病；国内专利03123920.X中也描述了这一组合物专利，其主要用于快速而且大量的注射给药治疗如败血症、腹腔感染等的深度感染，剂型为注射剂。国内目前还有两者复方的局部应用制剂，如搽剂。但有关克林霉素甲硝唑复方阴道给药的制剂，目前尚没有报道和应用。

中国专利公开号CN1360495A中披露了一种克林霉素阴道栓剂组合物及其制备方法。该阴道栓是将硬脂NF作为栓剂基质，以达到增加克林霉素的贮存稳定性。

发明内容：

考虑到克林霉素对需氧革蓝氏阳性菌及大多数厌氧菌具有明显的抑菌作用，甲硝唑对大多数厌氧菌和阴道滴虫具有强大的抗菌作用，以及克林霉素与甲硝唑的协同抗菌作用，另外，口服或注射给药也会加重病人的肝肾负担。因此本发明提出利用克林霉素与甲硝唑并特别针对妇科疾病的特点制成一种复方阴道栓，实现局部给药，最大程度的发挥药效。本发明的克林霉素甲硝唑阴道栓选用特定比例的聚乙二醇组合物水溶性基质，其制剂组方简单、合理，所用辅料对设备、工艺无特殊要求，制备方法简单，制模时不需要润滑剂，不但能够达到提高药物稳定性的目的，还同时有利于药物的溶出、释放，而且较脂溶性基质能保持衣物洁净。

本发明的目的之一是提供一种克林霉素甲硝唑阴道栓。

本发明的目的之二是提供所述的克林霉素甲硝唑阴道栓的制备方法。

本发明的目的之三是提供所述的克林霉素甲硝唑阴道栓用于阴道给药以治疗阴道炎症等妇科疾病。

为实现上述的发明目的，本发明采用如下的技术方案：

一种下式结构的克林霉素类化合物及其药用盐或酯：

一种阴道栓，其以克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑作为活性成分，该阴道栓中除克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑的主药外，只用聚乙二醇类物质作为基质；该基质优选为聚乙二醇400、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000组成的聚乙二醇组合物。

上述的阴道栓，其中的基质为按重量比计算聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000为1∶(1～5)∶(1～5)的聚乙二醇组合物。

上述的阴道栓，其中的基质为按重量比计算聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000为1∶(1～2)∶(1～2)的聚乙二醇组合物。

上述的阴道栓，其中的基质为按重量比计算聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000为1∶2∶2的聚乙二醇组合物。

上述所述的阴道栓，其中所述的克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑的重量比为(8～12)∶(6～10)；优选重量比为10∶8。

上述所述的阴道栓，在栓剂中主药的重量百分含量为：克林霉素3～15，甲硝唑3～12。

本发明的阴道栓，其制备方法中包含如下步骤：(a)称取处方量克林霉素和甲硝唑的主药和处方量聚乙二醇组合物的基质；(b)将聚乙二醇组合物的基质加热至全部融解；(c)将已粉碎过的克林霉素和甲硝唑加入融解后的聚乙二醇组合物的基质中，按栓剂工艺制得阴道栓。

上述所述的方法，其中，将处方量的聚乙二醇组合物的基质置70℃水浴加热并搅拌至全部融解后，依次加入已粉碎并过100目筛的处方量的克林霉素和甲硝唑，充分搅拌，混匀后稍冷至50℃左右，趁热迅速倒入栓模中，冷藏，取出，削去多于部分，开启模具，推出栓剂，包装即得。

本发明的克林霉素甲硝唑阴道栓，可用于阴道给药以治疗阴道炎症等妇科疾病。

市面上销售的克林霉素甲硝唑搽剂，其处方组成中活性成分为盐酸克林霉素与甲硝唑，规格为每ml含克林霉素10mg；每ml含甲硝唑8mg。两药按此比例合用用于痤疮、中耳炎、鼻窦炎、毛囊炎及其他多种细菌性皮肤感染的治疗。通过体外抗菌活性试验的研究，两药合用，增加了药物对革蓝氏需氧菌与厌氧菌引起的妇科感染的抗菌作用与应用范围，同时减少了单独使用的副作用与不足，能发挥最大药效，对阴道给药有更好的意外的疗效。本发明涉及的阴道栓，含有克林霉素的盐或其酯类与甲硝唑作为活性成分。所述克林霉素的盐或其酯类是，如盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯等物质，其中克林霉素含有的有效剂量为100～200mg，甲硝唑的用量为80～200mg，优选的剂量是：克林霉素125mg，甲硝唑100mg；或者克林霉素100mg，甲硝唑80mg。

阴道栓的制备方法文献报道较多，但未见只用聚乙二醇组合物作为栓剂基质。本发明阴道栓为药物与适宜水溶性基质制成供阴道给药的固体制剂，本品的特点是选择水溶性基质聚乙二醇400、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000作为本品的基质，三种基质按一定比例混合使用，制栓时不需模具润滑剂，且制成的栓剂硬度较高，常温下不软化、不变形，可以在室温下长期存放，即使置37℃下也能保持长时间不软化，提高了样品的稳定性，为运输及样品保存提供了极大方便；本品放入阴道后遇体液能缓缓软化和溶解，而且与阴道分泌物混合，逐渐释放出主药产生局部或全身作用，达到治疗目的。

最佳实施方式

本发明在选择聚乙二醇400、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000用量时，要考察栓剂的硬度及融变时限的变化，使其符合规定。分别取聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇1500(PEG 1500)、聚乙二醇4000(PEG4000)，以重量比PEG400∶PEG 1500∶PEG4000为1∶1∶1、1∶1∶2、1∶2∶1、1∶2∶2、1∶0∶1、1∶0∶2、0∶1∶1、0∶2∶1的比例制备空白栓剂，考察空白栓的硬度及融变时限。方法如下：

融变时限取供试品3粒，在室温放置1小时后，照栓剂融变时限项下(中国药典2000年版二部附录X B)规定的方法和装置检查。除另有规定外，3粒栓剂均应在60分钟内全部溶解。如有1粒不合格，应另取3粒复试，均应符合规定。

硬度取空白栓，置2℃以下冰箱中冷冻30分钟，取出，置硬度计下测定，使其变形时所施加的压力，即为其硬度。

三种基质按比例制成的空白栓考察结果见下表。

表三种基质用量比及空白栓考察结果

编号	1	2	3	4	5	6	7	8
编号	1	2	3	4	5	6	7	8	PEG400	1	1	1	1	0	0	1	1
PEG1500	1	1	2	2	1	2	0	0	PEG400	1	1	1	1	0	0	1	1
PEG1500	1	1	2	2	1	2	0	0	PEG4000	1	2	1	2	1	1	1	2
外观颜色	乳白色	乳白色	乳白色	乳白色	类白色	类白色	白色	白色	PEG4000	1	2	1	2	1	1	1	2
外观颜色	乳白色	乳白色	乳白色	乳白色	类白色	类白色	白色	白色	融变时限(min)	32	43	35	42	54	50	38	45
硬度(kg)	2.1	3.2	3.0	3.4	8.9	6.5	1.5	5.0	融变时限(min)	32	43	35	42	54	50	38	45

由结果可知，只用聚乙二醇1500和聚乙二醇4000，制成的空白栓剂，硬度太大，融变时限较长，且栓剂颜色较暗；只用聚乙二醇400和聚乙二醇4000，制成的空白栓剂，硬度较小或缺乏弹性，不利于栓剂在室温下的保存或使用；编号4制备的空白栓质量最佳。本发明的克林霉素甲硝唑阴道栓的基质最优选为按重量比聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000为1∶2∶2。

主药剂量的大小必须适合栓剂的大小或重量，置换价是用以计算栓剂基质用量的参数。多数国家的药典均有规定，投料使用量应考虑到置换价的因素。所谓置换价，即药物的重量与同体积基质重量之比值。为使栓剂含药量准确，必须测定置换价，从而准确计算基质用量。

置换价的计算方法

(1)如药物和基质的密度均已知，可按下式求得，以f代表置换价，则

(2)如药物和基质的密度均未知，可用下法测定。

取基质制纯基质栓，称重，求出基质栓的平均重量(G)，另制含药C％的含药栓，求得含药栓的平均重量为M，每粒平均含药量为W＝M·C％，则(M-W)即为含药栓中基质的重量，而G-(M-W)即纯基质栓与含药栓中基质重量之差，亦即为与药物同体积的基质重量，则置换价为：

f = \frac{W}{G - (M - W)}

用测定的置换价可以方便地计算该种栓剂所需基质的重量(X)：

X = (G - \frac{W}{f}) \cdot n

其中：W-处方中药物的剂量

n-拟制备栓剂枚数

本发明克林霉素甲硝唑阴道栓是这样实现的：其成分包括克林霉素、甲硝唑，水溶性基质为聚乙二醇组合物，包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000，各成分的重量百分含量为：克林霉素3-15，甲硝唑3-12，聚乙二醇组合物(包括聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶2∶2)适量。所制得栓剂有硬度，有韧性，不易折断，在阴道内缓缓溶于体液而释放出药物，作用缓和而持久。本发明克林霉素甲硝唑栓的制备，是首先将处方量的水溶性基质置70℃水浴中熔融至澄清溶液，依次加入细粉化的克林霉素及甲硝唑，充分搅拌混匀，稍冷，趁热迅速倾入栓模中，冷藏后取出，削去多余部分，开启模具，取出即得。

参照化学药物刺激性研究技术指导原则，做大鼠阴道刺激性试验，重复给药试验，一般每天给药一次，连续给药7天，每天保持药物与大鼠阴道接触4小时以上。停药1、2、7天处死大鼠，观察阴道粘膜，结果无充血、红肿现象。

本发明制成的克林霉素甲硝唑阴道栓，组方科学、新颖。直接作用于病变部位，局部药物浓度高，且储留时间长，既克服了口服用药引起的肠胃不适，又方便患者用药，提高了药物疗效，降低了毒副作用，给临床治疗滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎带来了很大的方便。本发明阴道栓，疗效好，不污染衣物，不妨碍患者正常活动和易被接受。

本发明克林霉素甲硝唑阴道栓，制备工艺及对制备环境均无特殊要求。使用普通设备，制备工艺简单，成本低，产品质量稳定。

以下通过实施例进一步说明本发明，但其不构成对本发明有限制作用。

实施例1

处方： 10000枚(2g栓模)

克林霉素 1250份

甲硝唑 1000份

聚乙二醇400 3592份

聚乙二醇1500 7184份

聚乙二醇4000 7184份

制备方法：先按所用栓模的量及主药的处方量，根据置换价计算出所需基质的量，将计算量的聚乙二醇组合物置70℃水浴加热并搅拌至全部溶解；依次加入已粉碎，并过100目筛处方量的克林霉素及甲硝唑，充分搅拌，混匀后稍冷至50℃左右，趁热迅速倾入洁净的栓模中，冷藏，取出，削去多余部分，开启模具，推出栓剂，包装即得。

实施例2

处方： 10000枚(2g栓模)

克林霉素 1000份

甲硝唑 800份

聚乙二醇400 3680份

聚乙二醇1500 7360份

聚乙二醇4000 7360份

制备方法：同实施例1。

实施例3

处方： 10000枚(3g栓模)

克林霉素 1250份

甲硝唑 1000份

聚乙二醇400 5776份

聚乙二醇1500 11552份

聚乙二醇4000 11552份

制备方法：同实施例1。

实施例4

处方： 10000枚(3g栓模)

克林霉素 1000份

甲硝唑 800份

聚乙二醇400 5813份

聚乙二醇1500 11626份

聚乙二醇4000 11626份

制备方法：同实施例1。

Claims

1.一种阴道栓，其以克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑作为活性成分，其特征在于该阴道栓中除克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑的主药外，只用聚乙二醇类物质作为基质。

2.权利要求1所述的阴道栓，其中所述的基质为聚乙二醇400、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000组成的聚乙二醇组合物。

3.权利要求2所述的阴道栓，其中所述的基质为按重量比计算聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000为1∶(1～5)∶(1～5)的聚乙二醇组合物。

4.权利要求2所述的阴道栓，其中的基质为按重量比计算聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000为1∶(1～2)∶(1～2)的聚乙二醇组合物。

5.权利要求2所述的阴道栓，其中的基质为按重量比计算聚乙二醇400∶聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000为1∶2∶2的聚乙二醇组合物。

6.权利要求1-5任一项所述的阴道栓，其中所述的克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑的重量比为(8～12)∶(6～10)。

7.权利要求6所述的阴道栓，其中所述的克林霉素或其药用盐或其酯和甲硝唑的重量比为10∶8。

8.权利要求1-5任一项所述的阴道栓，在栓剂中主药的重量百分含量为：克林霉素3～15，甲硝唑3～12。

9.权利要求6所述的阴道栓，在栓剂中主药的重量百分含量为：克林霉素3～15，甲硝唑3～12。

10.一种制备权利要求1-9任一项所述的阴道栓的方法，其包含如下步骤：(a)称取处方量克林霉素和甲硝唑的主药和处方量聚乙二醇组合物的基质；(b)将聚乙二醇组合物的基质加热至全部融解；(c)将已粉碎过的克林霉素和甲硝唑加入融解后的聚乙二醇组合物的基质中，按栓剂工艺制得阴道栓。

11.权利要求10所述的方法，其中，将处方量的聚乙二醇组合物的基质置70℃水浴加热并搅拌至全部融解后，依次加入已粉碎并过100目筛的处方量的克林霉素和甲硝唑，充分搅拌，混匀后稍冷至50℃左右，趁热迅速倒入栓模中，冷藏，取出，削去多于部分，开启模具，推出栓剂，包装即得。