KR101007161B1

KR101007161B1 - 피부병 치료를 위한 아다팔렌의 용도

Info

Publication number: KR101007161B1
Application number: KR1020047014228A
Authority: KR
Inventors: 그레버마이클; 체르닐르위스키쟈뉘스
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-03-12
Publication date: 2011-01-12
Also published as: KR20040111394A; AR038924A1; FR2837101A1; FR2837101B1; ZA200405853B

Abstract

본 발명은 염증 소인 또는 증식 소인을 가지는 피부병의 치료를 위한 약학 조성물 제조를 위한, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탄산(아다팔렌), 또는 그의 염의 용도에 관한 것이고, 상기 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.3 중량%의 아다팔렌을 함유한다.

Description

피부병 치료를 위한 아다팔렌의 용도{USE OF ADAPALENE FOR THE TREATMENT OF DERMATOLOGICAL DISORDERS}

본 발명은 염증 소인 또는 증식 소인을 가지는 피부병 치료를 위한 약학 조성물, 특히 피부과적 조성물에서의, 하기와 같은 화학 구조를 가지는 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탄산의 용도에 관한 것이다.

6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탄산(이후 아다팔렌으로 언급됨)은 나프토산으로부터 유도된, 항염증 특성을 가지는 레티노이드이다. 상기 분자는 통상적 여드름 및 레티노이드에 민감한 피부병의 국소 치료를 위한 개발의 주제였다.

아다팔렌은 본 출원인에 의해 특허 EP 0 199 636에서 기술되었고, 출원인은 또한 상기 성분의 합성 방법을 특허 EP 0 358 574에서 제공하였다.

본 출원인은 중량 농도 0.1%에서 제형화된, 알콜성 로션, 수성 젤 및 크림의 형태의 아다팔렌을 시판한다. 상기 조성물은 여드름 치료를 위한 것이다.
마지막으로, 아다팔렌은 광-손상 피부에 대하여 유익한 작용을 하는 것으로 기술된다[Photographic assessment of the effects of adapalene 0.1 and 0.3% gels and vehicle on photo-damaged skin. M. Goldfarb et al., Clinical Dermatology, Vienna, Austria, May 2000].

본 출원인은 염증 소인 또는 증식 소인을 가지는 피부병 치료를 위한, 중량 농도 0.3%의 아다팔렌 함유하는 신규한 약학 조성물을 개발하였다. 구체적으로, 출원인은 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 공지된 조성물에 비해 더 우수한 치료 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 저농도의 활성 성분을 가지는 공지된 조성물에 필적하는 우수한 내성을 나타낸다는 것에 주목하였다.

평균 65세의 사람을 대상으로 얻어진, 광-손상 피부(지시 "광손상")에 관한 시도에서 관찰된 내성에 대한 결과는, 본 발명의 문맥에서 이용될 수 없었다. 구체적으로, 젊은 사람들에 대한 아다팔렌의 사용에 대하여(특히 십대 또는 젊은 성인 집단의 여드름에 관하여), 피부는 매우 상이한 생리병리학적 특성을 나타낸다(다수의 병변, 특히 염증성 병변의 존재, 피부 투과성의 변형, 소낭 채널의 과잉각질화, 면역 반응, 피부의 박테리아 증식(P. acnes), 지루성피부염과 함께 피지의 과다형성).

따라서, 본 발명의 주제는 염증 소인 또는 증식 소인을 가지는 피부병의 치료를 위한 약학 조성물 제조를 위한 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탄산(아다팔렌) 또는 그의 염의 용도에 관한 것이고, 상기 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.3 중량%의 아다팔렌을 함유하는 것을 특징으로 한다.

용어 "아다팔렌 염"은, 약학적으로 허용되는 염기, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 암모니아수와 같은 무기 염기, 또는 라이신, 아르기닌 또는 N-메틸글루카민과 같은 유기 염기와 함께 형성된 염을 의미하기 위한 것이다.

용어 "아다팔렌 염"은 또한 디옥틸아민 및 스테아릴아민과 같은 지방 아민과 함께 형성된 염을 의미하기 위한 것이다.

본 발명에 따른 조성물의 투여는 소화관 내로, 비경구로, 국소적으로 또는 안내로(occularly) 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 국소적으로 투여된다.

소화관 내 투여용으로, 약학 조성물은 알약, 젤라틴 캡슐, 당제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유액, 또는 제어 방출용의 마이크로스피어(microsphere) 또는 나노스피어(nanosphere)의 현탁액의 형태 또는 지질 또는 중합성 소포의 형태일 수 있다. 비경구 투여용으로, 약학 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.

국소 투여용으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 더 구체적으로 피부 및 점막 치료를 위한 것이고, 연고, 크림, 유제(milks), 포마드, 분말, 함침 패드(impregnated pad), 용액, 젤, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이는 또한 제어 방출용 마이크로스피어 또는 나노스피어의 현탁액의 형태 또는 지질 또는 중합성 소포의 형태, 또는 중합성 패치 및 하이드로젤의 형태일 수 있다. 상기 국소 투여용 조성물은 무수형, 수성형 또는 유액의 형태일 수 있다.

본 발명의 바람직한 변형에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 젤, 크림 또는 로션의 형태이다.

특히, 약학 조성물은 특히 Carbomer 940 (BF Goodrich, Carbopol 980) 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 수성 젤일 수 있거나, 또는 특히 퍼히드로스쿠알렌, 시클로메티콘, PEG-20 메틸 글루코즈 세스퀴스테아레이트 및 메틸 글루코즈 세스퀴스테아레이트로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 크림일 수 있으며, 또는 폴리에틸렌 글리콜-기재 알콜성 로션일 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 하기와 같은 불활성 첨가제 또는 그러한 첨가제의 배합물을 함유할 수 있다:

- 습윤제;

- 향 강화제;

- 파라-히드록시벤조산 에스테르와 같은 보존제;

- 안정제;

- 수분 조절제;

- pH 조절제;

- 삼투압 변형제;

- 유화제;

- UV-A 및 UV-B 차단제;

- 및 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 과산화물 디스뮤타제, 유비퀴놀 또는 특정 금속 킬레이트제와 같은 산화방지제.

물론, 당업자는 본 발명에 내재적으로 포함된 유리한 특성이 구상된 첨가에 의해 악영향을 받지 않거나, 또는 실질적으로 악영향을 받지 않는 방식으로, 상기 조성물에 첨가될 임의적 화합물(들)을 주의하여 선택할 것이다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 제조를 위한 아다팔렌의 용도는 하기로부터 선택된, 염증 소인 또는 증식 소인을 가지는 피부병 치료를 위한 것이다:

- 통상적 여드름, 면포, 다형성 여드름, 결절낭성 여드름, 응괴성 여드름, 태양에 의한, 약물-관련 또는 직업적 여드름과 같은 이차적인 여드름,

- 광범위한 및/또는 심각한 형태의 건선, 어린선 및 어린선형 상태,

- 다리에병,

- 광선각화증,

- 손발바닥 각질피부증 및 모공각화증,

- 백반증 및 백반증형 상태, 편평태선,

- 모든 양성 또는 악성, 심각하고 광범위한 피부병 제반.

본 발명에 따른 조성물은 특히 통상적 여드름과 같은 여드름의 치료 및, 특히 보통 내지 약간 심각한 강도의 통상적 여드름의 치료에 적합하다.

0.3%의 아다팔렌을 함유하는 조성물의 각종 제형물이, 그 특성을 제한하지 않고 예시로써 제시될 것이고, 결과는 본 발명에 따른 조성물의 치료 형태 및 이 조성물에 대한, 치료된 환자의 양호한 내성을 보여줄 것이다.

실시예 1 - 국소 투여용 제형물

본 실시예에서, 0.3%의 아다팔렌을 함유하는 각종 구체적인 국소적 제형물이 예시된다.

본 실시예의 아다팔렌은 Sylachim, Division Finorga 사(제품 참조번호 CF9611996)에 의해 제공된다.

(a) 크림

아다팔렌 3 mg

Carbomer 934 (BF Goodrich Carbopol 974) 4.5 mg

이나트륨 에데테이트 1 mg

PEG 20 메틸 글루코즈 세스퀴스테아레이트 35 mg

메틸 글루코즈 세스퀴스테아레이트 35 mg

글리세롤 30 mg

메틸 파라벤 2 mg

시클로메티콘 130 mg

퍼히드로스쿠알렌 60 mg

페녹시에탄올 5mg

프로필 파라벤 1 mg

pH 6.5 +/- 0.3를 얻기 위해 요구되는 수산화나트륨 양

정제수 q.s. 1 g

(b) 로션

아다팔렌 3 mg

PEG 400 700 mg

에탄올 q.s. 1 g

(c) 수성 젤

아다팔렌 3 mg

Carbomer 940 (BF Goodrich Carbapol 980) 11 mg

이나트륨 에데테이트 1 mg

메틸 파라벤 2 mg

Poloxamer 124 2 mg

프로필렌 글리콜 40 mg

수산화나트륨: pH 5.0 +/- 0.3를 얻기 위해 요구되는 양

정제수 q.s. 1 g

실시예 2 - 0.3% 아다팔렌 젤의 효과 및 0.1% 아다팔렌 젤과의 비교

여드름을 앓는 환자로 이루어진 집단에 대하여 시험을 수행하였다. 상기 집단을, 세 집단으로 분류하였다; 첫 번째 집단은 0.3% 아다팔렌 젤을 매일 국소 투여 받았고, 두 번째 집단은 동일한 비히클 내의 0.1% 아다팔렌 젤을 매일 국소 투여 받았으며, 세 번째 집단은 상기 두 젤의 조성에 상응하지만 활성제를 함유하지 않는 젤을 매일 국소 투여 받은 대조 집단이다.

도 1 내지 3은 그들의 특성에 따른 병변 수의 퇴행에 의해 얻어진 결과를 제 시한다.

상기 관찰은 하기 결론으로 귀결된다:

- 0.3% 아다팔렌 젤은 0.1% 아다팔렌 젤보다 더 신속히 작용하고; 특히, 치료 4 주 후, 0.1% 아다팔렌 젤과 0.3% 아다팔렌 젤의 효과 차이가 관측되며;

- 0.3% 아다팔렌 젤은 치료 8 주 후, 명백히 더 큰 치료 효과를 나타낸다.

실시예 3 - 0.3% 아다팔렌 젤에 대한 내성

1. 아다팔렌의 혈장 농도 측정

중간 내지 약간 심한 강도의 통상적 여드름을 앓는 8 명의 사람에게, 0.3% 아다팔렌 젤 2 g 을 치료될 피부(얼굴, 가슴 및 등)의 1000 ㎠에 10일 간 매일 투여하였다.

혈액 샘플을 1, 2, 4, 6, 8 및 10일에 채취하였다. 10일 째 및, 차후 마지막 투여시, 샘플을 1, 2, 6, 8, 10, 12, 16 및 24 시간에 채취하였다.

상기 샘플 중 총 아다팔렌(유리 및 콘쥬게이션됨)의 혈장 농도를 하기의 프로토콜을 사용하여 측정하였다:

- β-글루쿠로디나제 및 아릴술파타제의 혼합물을 이용한 효소적 가수분해;

- 액체-액체 추출;

- HPLC 통과 (고성능 액체 크로마토그래피);

- 그 후 형광 측정.

상기 방법은 최소 0.15 ng/ml 농도의 탐지를 가능하게 하고, 최소 0.25 ng/ml 농도의 아다팔렌의 정량을 가능하게 한다.

결론:

10일의 치료 후에 측정된 아다팔렌의 혈장 농도는 매우 낮았고 0.3% 아다팔렌 젤의 매일 사용의 안전성을 보증한다.

2a) 0.3% 아다팔렌 젤의 국소 투여에 의해 야기된 부작용의 의학적 관측

두가지 유형의 관측을 하였다:

- 먼저, 본 실시예 3의 포인트 1의 조작틀 내에서 처리된 환자의 모니터링은, 0.3% 아다팔렌 젤에 대한 내성이 모든 환자에 대하여 양호하다는 것을 관측 가능하게 하였다. 이들은 모두 최대 치료 7 일 째 피부의 건조 및 박리 증상을 나타내었으며, 상기 증상은 그 후 치료 말기까지 감소하였다.

2b) 또한, 상기 실시예 2에 기술된 시험도 참조된다.

효과 측정과 병행하여, 시험자는 먼저, 0.3% 아다팔렌 젤의 국소 투여에 의해 야기될 수 있는 부작용, 두 번째로, 0.1% 아다팔렌 젤의 투여에 의해 야기될 수 있는 부작용을 기록하였고; 마지막으로, 활성 성분이 없는 젤이 투여된 대조 집단에 대해 동일한 관찰을 하였다.

관찰 결과는 하기 표에 제시된다.

상기 표를 보면, 바람직하지 않은 부작용의 발생은 상이한 활성제의 농도를 가지는 두 젤에 대하여 통계적으로 동일하다는 것이 관측된다. 상기 바람직하지 않은 부작용의 강도는 보통이고, 이는 두 젤이 환자에 의해 꽤 용인된다는 결론으로 귀결된다.

상기 관찰에 기초하여, 통상적인 여드름을 앓는 환자는 0.3% 아다팔렌 젤로 치료될 수 있다고 결론지을 수 있으며, 상기의 아다팔렌에 대한 노출은 임상 조건하에서 약하거나 매우 약한 것으로 기술된다.

따라서, 각종 연구로부터, 0.3% 아다팔렌을 함유하는 약학 조성물은 염증 소인 또는 증식 소인을 가지는 피부과적 요인의 치료, 및 특히, 통상적인 여드름의 치료에 특히 적합한 잇점/위험 비율을 나타내는 것으로 결론지어 진다.

Claims

생리학적으로 수용가능한 매질 내에 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탄산(아다팔렌) 또는 그의 염을 함유하는, 염증 소인 또는 증식 소인을 가지는 여드름 치료를 위한 약학 조성물에 있어서, 조성물의 총 중량에 대하여 0.3 중량%의 아다팔렌을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탄산(아다팔렌) 또는 그의 염을 함유하는, 통상적 여드름, 면포, 다형성 여드름, 결절낭성 여드름, 응과성 여드름, 태양에 의한, 약물-관련 또는 직업적 여드름과 같은 이차적인 여드름으로부터 선택된 염증 소인 또는 증식 소인을 가지는 여드름 치료를 위한 약학 조성물에 있어서, 조성물의 총 중량에 대하여 0.3 중량%의 아다팔렌을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 2 항에 있어서, 통상적인 여드름 치료를 위한 것인 약학 조성물.
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 국소 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 젤, 로션 또는 크림의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 조성의 젤인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:

- 아다팔렌 3 mg

- Carbomer 940 (BF Goodrich Carbapol 980) 11 mg

- 이나트륨 에데테이트 1 mg

- 메틸 파라벤 2 mg

- Poloxamer 124 2 mg

- 프로필렌 글리콜 40 mg

- 수산화나트륨: pH 5.0 +/- 0.3를 얻기 위해 요구되는 양

- 정제수 q.s. 1 g.