JPH11512116A - 局所適用のためのニメスライド含有医薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明の目的は、有効物質としてニメスライド(nimesulide)（ＣＡＳ Ｎｏ．５１８０３−７８−２）又はその活性な誘導性を含有する、局所適用のための医薬である。本発明は、その医薬ベースが少なくとも１種のホスホリピド及び少なくとも１種の、酸性反応する物質、特に酸を含有することを特徴とする。本発明の目的である物質を含む局所製剤を用いて行われる生体外ニメスライド吸収テストの結果を図に示す。
Description
【発明の詳細な説明】
局所適用のためのニメスライド含有医薬
本発明の主題は、ホスホリピド及び有機又は無機酸を含有するニメスライド(N
imesulide)を主体とする局所薬剤である。
既に知られているように、ニメスライド（４- ニトロ -２- フエノキシ- メタ
明細書）。この化合物はリュウマチ様関節炎及び白内障に関連する痛みを伴う関
節及び関節外炎症状態の治療に使用される（ヨーロッパ特許公開第０５３２９０
０号明細書）。ニメスライドは、その分子中にスルホアニリド基が存在するため
により良好な治療率、僅かな胃損傷(gastrolesivoty)及び一般に他の非ステロイ
ド系抗炎症物質、たとえばアリールアルカロイド酸、たとえばアセチルサリチル
酸、ケトプロフエン、ジクロフエナック、ナプロキセンに対してより良好な相溶
性を有する。
ニメスライドは、水中に極めて僅かにしか溶けないと考えれている（室温で約
０．０１ｍｇ／ｍｌ）。ニメスライドの難水溶性及び“湿潤性”は、種々の医薬
形態での薬剤の遊離及び一定のバイオアベイラビリティに関する問題を引き起す
。
ニメスライドの僅かな吸収性（極めて低い溶解性及び不十分な潤潤性）の故に
低い及び変化しうるバイオアベイラビリティによって引き起されるこの様な欠点
を克服するのに、種々の方法を使用することができる。
えば胃器官系で）ほとんど吸収されないので、可能な最初の段階はアルカリ金属
又はアルカリ土類金属塩基との塩形成である。しかしこの方法は、得られた塩溶
液の極めて高いｐＨのために通常採用されない。
一定のニメスライドバイオアベイラビリティを増加し、かつ得る他の方法は、
シクロデキストリンとの複合体形成である。とりわけβ- シクロデキストリン（
ＰＣＴ／ＩＴ９１／０００４３、ドイツ特許第４１１６６５９号明細書及びＰＣ
Ｔ／ＨＵ９４／０００１４中に記載されている）であり、これはより良好な溶解
性及びより速い吸収を可能にする。
ピドから成るリポゾーマル系を用いることによってこの化合物が輸送される。
したがってこの特定の分野で、局所適用の医薬形でより良好な有効物質のバイ
オアベイラビリティ及び吸収を有する、ニメスライドを主体とする医薬が求めら
れる。
本発明によれば、以下に明らかになる他の利点を提供することによって上記要
求を満足させることができる。
本発明の主題は有効成分としてニメスライド（ＣＡＳ- Ｎｏ．５１８０３−７
８−２）又はその活性な誘導体の１つを含有する医薬に於て、その医薬のベース
がホスホリピド及び少なくとも１種の酸性反応する物質、特に酸を含有すること
を特徴とする、上記医薬である。
本発明の医薬中で、ニメスライドは医薬重量に対して０．１〜１５％、ホスホ
リピドが０．１〜１０％及び酸が０．１〜１０％の濃度で存在することができる
。
本発明の医薬中で、ニメスライドは分散された形で存在し、ホスホリピドがポ
スフアチジル酸エステル、特にホスフアチジルコリンであり、酸が特に乳酸、サ
リチル酸、グリコール酸、クエン酸及び塩酸水溶液より成る群から選ばれる有機
又は無機酸であることができる。
本発明の医薬のｐＨは１〜７であるのが好ましい。
本発明の医薬は医薬用キャリヤーとして容認された他の物質を含有することが
できる。
本発明の医薬は、ゲル、リポゲル、クリーム、軟膏、ローション、フオームの
形で、噴射剤又は加圧ガスを含有しても又は含有しなくてもよい。
本発明は前記有効物質としてニメスライドを含有する医薬に限定されない。そ
の代りに上記医薬を、痛む関節及び関節外炎症、リュウマチ様関節炎、痛みの有
無に関係なく柔らかな組織の炎症の治療に及び乾癬及び白内障の治療に局所製剤
として使用することにも及ぶ。
添付された図に、フランツ(Franz)セルを使用するモデルを用いる生体外テス
トで、捕集培地中でテストの開始時、３時間後及び６時間後の有効成分濃度を示
す。これは、レセプター区画とドナー区画を分ける膜を通過するニメスライドの
量（％）を算出することによって定量される。
本発明の医薬の製造を、製薬業に於て通常の基準で伝統的に使用される技術、
装置及び賦形剤、たとえば“Remington's Pharmaceuticol Science Handbook”
，Mack Pub．Co.，ニューヨーク、米国に記載されたものを用いて実施する。
生体内及び生体外テストは、テスト生成物の薄層が分配された人工又は天然膜
によって分けられたドナー及びレセプターの２つの区画から成るフランツセルを
使用するモデルを用いて行われる。ラットスキンをテスト用膜として使用し、一
方ｐＨ８リン酸塩緩衝溶液をレセプター区画中で培地として使用する。捕集培地
中の有効物質濃度を、適する手段（ＨＰＬＣ）を用いてテスト開始時、３時間後
及び６時間後に、膜を通過したニメスライドの量（％）を測定して定量する。
次の製剤をテストに使用する：
生体外テストの結果を図中に示す。生体内及び生体外テストから、存在するホ
スホリピドの量（％）とスキン層を浸透する薬の量に相互関係があることが認め
られる。この様な薬の量は、角質溶解活性を有する有機酸（このうち乳酸及びグ
リコール酸）を用いることによって著しく増加する。しかしニメスライドの増加
された浸透作用は、ホスホリピドの不在下でニメスライド吸収に影響を与えない
有機酸だけが存在することに起因しない。したがって有機酸の起こしうる角質溶
解活性は増加した吸収の第一原因ではなく、ホスホリピドとの相乗作用によって
、極めて難溶性である薬、たとえばニメスライドのアベイラビリティの増加に寄
与する。
次の例中、本発明の医薬を得る方法を示す：
例１
ニメスライドゲル- ５％濃度
ニメスライド ５．０ ％
ホスフアチジルコリン ３．０ ％
カルボキシビニルポリマー（カルボポール９４０） ２．０ ％
p-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１７％
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０３％
乳酸 ５．０ ％
精製水（適宜） １００ ％
例２
ニメスライドゲル- ５％濃度
ニメスライド ５．０ ％
ホスフアチジルコリン ３．０ ％
ポリアクリルアミドイソパラフインラウレス- ７ ４．０ ％
p-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１５％
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０５％
乳酸 ３．０ ％
精製水（適宜） １００ ％
例３
ニメスライドクリーム- ３％濃度
ニメスライド ３．０ ％
ホスフアチジルコリン １．０ ％
グリセリルモノステアラートセルフ- エマルジョン（アーラセル(Arlacel)165）
７．０ ％
p-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１５％
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０５％
クエン酸一水和物 ３．０ ％
精製水（適宜） １００ ％
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｅ
47/24 47/24
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．有効成分としてニメスライド（ＣＡＳ- Ｎｏ．５１８０３−７８−２）又は その活性な誘導体の１つを含有する医薬に於て、その医薬のベースがホスホリピ ド及び少なくとも１種の酸性反応する物質、特に酸を含有することを特徴とする 、上記医薬。 ２．ニメスライドが医薬重量に対して０．１〜１５％、ホスホリピドが０．１〜 １０％及び酸が０．１〜１０％の濃度で存在する、請求の範囲１記載の医薬。 ３．ニメスライドが分散された形で存在し、ホスホリピドがポスフアチジル酸エ ステル、特にホスフアチジルコリンであり、酸が特に乳酸、サリチル酸、グリコ ール酸、クエン酸及び塩酸水溶液より成る群から選ばれる有機又は無機酸である 、請求の範囲１又は２記載の医薬。 ４．ｐＨ１〜７を有する、請求の範囲２又は３記載の医薬。 ５．医薬用キャリヤーとして容認された他の物質を含有する、請求の範囲１ない し４のいずれかに記載の医薬。 ６．ゲル、リポゲル、クリーム、軟膏、ローション、フオームの形で、噴射剤又 は加圧ガスを含有する又はこれを含有しない、請求の範囲１ないし５のいずれか に記載の医薬。 ７．請求の範囲１ないし６のいずれかに記載の医薬を、痛い関節及び関節外炎症 、リューマチ様関節炎、痛み、乾癬及び白内障を伴う又は伴わない柔かな組織の 炎症の治療で、局所適用のための薬剤を調製するために使用する方法。
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