DD203464A5

DD203464A5 - Verfahren zur herstellung einer verbesserten oel-in-wasser-formulierung von 9-(2-hydroxy-aethoxymethyl)-guanin fuer lokale anwendung

Info

Publication number: DD203464A5
Application number: DD81231891A
Authority: DD
Inventors: Trevor M Jones; Alan R White
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1980-07-18
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1983-10-26
Also published as: NO155038B; AU7307381A; CA1172169A; IE51120B1; AR225680A1; CY1309A; ES504046A0; EP0044543A1; BG60450B2; IL63351A; HU185936B; IE811617L; MC1408A1; PH16308A; DK149191C; PT73391A; EP0044543B1; RO82678A; AU547391B2; ATA318081A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung fuer lokale Anwendung zur Verwendung bei der Behandlung von Virusinfektionen der Haut oder der Schleimhaut, welche 9-(2-Hydroxyaethoxymethyl)-guanin (Acyclovir), oder e. Salz oder einen Ester davon, und eine disperse Oelphase und eine zusammenhaengende waessrige Phase enthaelt, die Wasser, zumindest 30% Gew./Gew. eines mit Wasser mischbaren mehrwertigen Alkohols und loeslich gemachtes Acyclovir, oder eine Salz oder einen Ester davon, enthaelt. Eine derartige Formulierung hat eine bessere Stabilitaet und eine bessere Wirksamkeit.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung, betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen.Formulierung für lokale Anwendung, die für eine Behandlung.von Virusinfektionen der. Haut und der Schleimhaut geeignet ist, und insbesondere betrifft sie Formulierungen für lokale Anwendungen, welche 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin, das unter der Bezeichnung Acyclovir bekannt ist und nachfolgend so bezeichnet werden wird, enthalten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Von Acyclovir und pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern davon ist es bekannt, daß sie antivirale Aktivität gegen verschiedene Klassen von DNA- und RNA-Viren sowohl in vitro als auch in vivo aufweisen (vgl. GB-PS 1 523 865). Insbesondere ist die Verbindung aktiv gegen Herpes simplex-Virus, der bei Kaninchen Herpes-Keratitis, bei Mäusen Herpes-Encephalitis und bei Meerschweinchen Haut-Herpes verursacht.

Acyclovir weist den Nachteil auf, daß es eine niedrige Löslichkeit in Wasser besitzt und in hydrophoben Lösungsmittelsystemen' nahezu- vollständig unlöslich ist. Es ist-daher schwierig, eine Formulierung für lokale Anwendung herzustellen, die eine ausreichende gelöste Konzentration an aktivem Bestandteil enthält, um ihre volle Wirkung auszuüben und auch den Zutritt der Verbindung in die Haut optimal zu gestalten. Außer der Leichtigkeit der Freisetzung ist es ferner auch

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wichtig, daß eine Formulierung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung lange Zeiträume stabil bleibt, ihre Aktivität nicht verliert, sich, nicht verfärbt oder unlösliche Substanzen oder Komplexe bilden sollte, und ferner auch nicht übermäßig die Haut oder die.Schleimhaut reizen sollte.

In Beispiel 26 der GB-PS 1 523 865 sind die Bestandteile einer öl-in-Wasser-Creme angegeben, die 5 % Gew./Gew. Acyclovir enthält, wobei unter den Bestandteilen 5 % Gew./ Gew. Propylenglykol ist. Die Wirkung des Propylenglykols in der Formulierung des Beispiels 26 besteht darin, als benetzender Stoff, d.h. als hygroskopischer Bestandteil zu wirken, der die gefühlsmäßige kosmetische Wirkung des Produktes verbessern und ebenso auch die Entwässerung während der Lagerung einschränken-soll. In Tierversuchen ergibt diese Formulierung, und eine Formulierung einer wässerigen Creme B.P. (British Pharmacoepia) mit einem Gehalt an Acyclovir keine besonders, rasche Heilung, wahrscheinlich deswegen, weil der aktive Bestandteil unzureichend gelöst ist und wegen des schlechten Eindringens des aktiven Bestandteils in die

Ziel der Erfindung

Im Hinblick auf die lipoide Natur der Hautoberfläche, insbesondere der Hornhautschicht, wurden seit langem Überlegungen angestellt, dahingehend, daß zur Erzielung einer guten

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transdermalen Durchdringung der aktive Bestandteil in einer Emulsion in der Ölphase untergebracht sein sollte, so daß

er sich in den lipoiden Komponenten der Haut verteilen kann. Darlegung des Wesens der. Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß. zur Optimierung der Freisetzung von Acyclovir aus Formulierungen für lokale Anwendung die maximal solubilisierte Konzentration, des Pharmakons in der äußeren Phase eines Öl-in-Wasser-Emulsion-Präparates sein sollte, d.h. in der wässerigen Phase. Ferner wurde festgestellt, daß bei Verwendung einer hohen Konzentration eines mehrwertigen Alkohols als Colösungsmittel in der wässerigen Phase, beispielsweise von zumindest 50 % Vol./Vol. der Phase, eine erhöhte Konzentration an solubilisiertem Acyclovir erreicht werden kann, was zu einer erhöhten Aktivität und Wirksamkeit derartiger Formulierungen führt. Eine, derartige. hohe Konzentratiort eines mehrwertigen Alkohols kommt auch ohne das Erfordernis der Inkorporierung eines Konservierungsmittels als zusätzlicher Bestandteil in der Formulierung aus.

Derartige Formulierungen für lokale" Anwendung genügen auch den Kriterien einer adäquaten Stabilität, einer Aufrechterhaltung der Aktivität, sie reizen die Haut oder die Schleimhaut nicht zu stark und sie weisen gegenüber den Formulierungen des Standes der Technik die Vorteile auf, daß sie die Haut wirksamer und in höherer Konzentration durchdringen,

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mit dem Ergebnis, daß eine rasche vollständige Heilung der Infektion erzielt wird.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Öl-in-Wasser-Formulierung für lokale Anwendung zur Behandlung von Viruskrankheiten der Haut oder der Schleimhaut eines Säugetiers geschaffen, welche eine disperse Ölphase und eine zusammenhängende wässerige Phase umfaßt, welche darin Wasser, zumindest 30 % eines., mit Wasser mischbaren mehrwertigen Alkohols (bezogen auf das Gewicht der Formulierung) und löslich gemachtes Acyclovir enthält- Vorzugsweise enthält die Formulierung eine maximale Menge von 50 % Wasser.

Eine derartige Formulierung für lokale Anwendung kann 0,075 % bis 10 % Gew./Gew. Acyclovir, oder ein Salz oder einen Ester davon, von 30 % bis 60 % Gew./Gew. eines mehrwertigen Alkohols, von 15 % bis 50 % Gew./Gew. Wasser und eine Ölphase enthalten. Die nachfolgenden Bezugnahmen auf Acyclovir sind so zu verstehen, daß sowohl die Verbindung selbst, als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester umfaßt werden, es sei denn, daß ausdrücklich etwas anderes gesagt wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Formulierung

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von 1 % bis 10 % Gew./Gew. Acyclovir, von 30 % bis 50 % Gew./ Gew. eines mehrwertigen Alkohols, von 20 % bis 40 % Gew./Gew. Wasser zusammen mit einer ölphase, wobei die ganz besonders bevorzugte Formulierung von 2 % bis 5 % Gew./Gew. Acyclovir, von 35 % bis 45 % Gew./Gew. eines mehrwertigen Alkohols, von 25 % bis 40 % Gew./Gew. Wasser zusammen mit einer Ölphase enthält. Die Formulierung sollte bevorzugt etwa 40 % Gew./ Gew. eines mehrwertigen Alkohols enthalten.

Ein mehrwertiger Alkohol ist ein Alkohol, der zwei oder mehr Hydroxylgruppen besitzt. Mehrwertige Alkohole, die für die Inkorporierung in die Formulierung für die lokale Anwendung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Glykole und Macrogole, wie Propylenglykol, Butan-1,3-Diol, Polyäthylenglykol und Glycerin, wobei Propylenglykol der bevorzugte Alkohol ist.

Wenn zumindest 50 % Vol./Vol. eines mehrwertigen Alkohols in der wässerigen Phase einer Formulierung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, erhöht sich die maximale Konzentration an Acyclovir bei Raumtemperatur von 0,15 % Gew./Gew., welches die maximale Löslichkeit ,von Acyclovir in Wasser ist, auf 0,3 % Gew./Gew. Wenn daher Konzentrationen der wässerigen Phase von größer als 0,3 % Gew./Gew. an Acyclovir in eine Formulierung inkorporiert werden, wird die Menge an aktivem

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Bestandteil von über 0,3 % in Suspension vorliegen und als Reservoir für das Pharmakon wirken. Die in der Formulierung vorliegende Menge an Acyclovir. sollte zumindest so hoch sein, daß sie antiviral wirksam und nicht-toxisch ist. Das in der Formulierung eingesetzte Wasser ist vorzugsweise gereinigtes Wasser, das heißt gereinigt gemäß den Standardvorschriften der British Pharmacopoeia.

Die Ölphase der Emulsion in der vorliegenden Erfindung kann in bekannter. Weise aus bekannten Bestandteilen gebildet sein. Obwohl die Phase lediglich nur, einen Emulgator (auch als Emulgiermittel bezeichnet) enthalten kann, ist es erwünscht, daß sie aus einer Mischung von zumindest einem Emulgator mit einem Fett oder einem öl, oder mit einem Fett und einem Öl, besteht. Vorzugsweise ist, wie weiter unten mehr im Detail erläutert wird, ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem liphilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, enthalten. Es wird auch bevorzugt, sowohl ein Öl, als auch ein Fett einzusetzen. Der Emulgator beziehungsweise die Emulgatoren mit oder ohne Stabilisator bzw. Stabilisatoren bilden zusammen das so genannte emulgierende Wachs, und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und/oder dem Fett die so genannte emulgierende Salbengrundlage,, welche die disperse Ölphase der Emulsionen bildet.

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Öl-in-Wasser-Foritiulierungen für lokale Anwendung können in einer Anzahl von verschiedenen Wegen formuliert werden, die alle in erster Linie von der Anordnung des Emulgiermittels oder Emulgators und des Emulsionsstabilisators an der Öl/ Wasser-Grenzfläche abhängen, mit den nicht-polaren oder lipophilen Gruppen löslich in der Ölphase, und den polaren oder hydrophilen oder lipophilen Gruppen in der wässerigen oder zusammenhängenden Phase. Demzufolge ergeben die mehr polaren hydrophilen Emulgiermittel Öl-in-Wasser-Emulsionen. Dieses Prinzip wurde durch den Begriff "hydrophiles-lipophiles Gleichgewicht" (HLB) von W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chemists, 5_, (1954) 249 in ein System gebracht und den verschiedenen Emulgiermitteln HLB-Werte zugeordnet, aus denen ihr Verhalten mit Bestandteilen der wässerigen und Ölphasen (für welche theoretisch geforderte HLB-Werte verwendet werden) vorhergesagt werden kann.

Es ist eine wohlbegründete Theorie der Öl-in-Wasser-Emulsion-Formulierung, daß die Kombination eines lipophilen Emulgiermittels mit einem hydrophilen Emulgiermittel des gleichen chemischen Typs in variierenden Anteilen verwendet werden kann, um den geforderten HLB-Wert zu erhalten.' Bei der hohen Konzentration des mehrwertigen Alkohols, der zur maximalen Freisetzung von Acyclovir aus der Formulierung der vorliegenden Erfindung gefordert wird, ist ein HLB-Wert von

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3,5 bis 10,0, vorzugsweise 4,0 bis 8,0, und besonders bevorzugt von etwa 5,5 erwünscht, verglichen mit dem angenommenen HLB-Bereich für Mineralöl-in-Wasser-Emulsionen von 8 bis

Emulgiermittel und Emulsionsstabilisatoren, die. für eine Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung . geeignet sind, umfassen Polyoxyäthylensorbitanmonostearat (Polysorbat 60) , Sorbitanmonostearat,.. Sorbitanmonooleat, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat.. Eine bevorzugte Kombination von Emulgiermitteln ist Cetostearylalkohol und Natriumlaurylsulfat in einem Verhältnis im Bereich von 3 : 1 bis 30 : 1, vorzugsweise von 6 : 1 bis 20 : 1, und besonders bevorzugt von 9 : 1 bis 15:1.

Außerdem kann die Formulierung gegebenenfalls andere Emulgiermittel, wie Poloxamere in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 3 % Gew./Gew., vorzugsweise 0,3 bis 2 % Gew./Gew., und besonders bevorzugt etwa 1 % Gew./Gew. der Formulierung enthalten.

Die Wahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung erfolgt auf Basis der angestrebten gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit von Acyclovir in den meisten als scheinbar geeignet zu verwendenden ölen in pharmazeuti-

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sehen Emulsionsformulierungen, sehr niedrig ist. Daher sollte die Creme vorzugsweise ein fettfreies, nicht färbendes und auswaschbares Produkt mit einer geeigneten Konsistenz sein, um ein Undichtwerden bei Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Es können geradkettige oder verzweigtkettige, mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnußölfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Äthylhexylpälmitat oder ein gemischter Ester von 2-Äthylcapronsäure mit einer Mischung von Cetyl- oder Stearylalkoholen, bekannt als Crodamol CAP, verwendet werden, wobei die letztgenannten drei die bevorzugten Ester sind. Diese können einzeln oder, in Kombination in Abhängigkeit von den geforderten Eigenschaften eingesetzt werden. Wahlweise können Lipoide mit hohem Schmelzpunkt, wie farbloses Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin, oder andere Mineralöle verwendet werden. "

Die vorliegende Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen- Formulierung für¹ lokale. Anwendung, wie vorstehend definiert, welches das Mischen der Kombination von Acyclovir, mehrwertigem Alkohol und Wasser mit der Ölphase umfaßt.

Die Art und Weise der Formulierung der Emulsion wird selbst-

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verständlich je nach der. Menge und der Natur, der Bestandteile variieren, jedoch ungeachtet dessen bekannten Arbeitsweisen der. Emulsionstechnologie folgen (vgl. The Pharmaceutical Codex, London, The Pharmaceutical Press, 1979). Beispielsweise kann das Acyclovir am Anfang vollständig in den wässerigen Teil inkorporiert werden, wo es eine Lösung allein, oder eine gemischte Lösung/Suspension bilden kann, und anschließend mit der Salbengrundlage emulgiert werden. Wahlweise kann, wo hohe Konzentrationen an Acyclovir verwendet werden, ein Teil des wässerigen Anteils an Emulsion formuliert werden, und der Rest des Wassers, des mehrwertigen Alkohols und des Acyclovirs zugesetzt und in der Emulsion dispergiert werden. Bei einer anderen Arbeitsweise kann das Acyclovir in der emulgierenden Salbe vor der Emulgierung mit dem wässerigen Teil enthalten sein. Bei der Verwendung dieser Verfahren wird es bevorzugt, den wässerigen Teil und die Salbengrundlage bis auf etwa 40 bis 80 C, vorzugsweise bis auf 50° bis 70°C, vor dem Emulgieren, das durch heftiges Rühren unter Verwendung von beispielsweise einem üblichen Laboratoriumsmischer erzielt werden kann, erhitzt werden. Feinere Dispersionen der Ölphase können durch Homogenisieren oder durch Mahlen in einer Kolloidmühle erhalten werden .

Eine Formulierung für lokale Anwendung der vorliegenden Erfin-

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dung kann für die Behandlung oder zur Verhinderung von beispielsweise durch Herpes zoster, Herpes varicella und Herpes simplex-Typen 1 und 2 verursachten viralen Infektionen eingesetzt werden. Diese Viren verursachen Krankheiten, wie beispielsweise Herpes zoster (Gürtelrose), Windpocken, Lippenherpes bzw. Gesichtsherpes und Herpes genitalis. Die Formulierung sollte wünschenswerterweise auf das befallene Hautgebiet 2- bis 6mal täglich, vorzugsweise 3- bis 4mal täglich aufgebracht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 2%ige Gew./Gew.-Wasserhaltige Creme

Eine wasserhaltige Creme- wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

1 . Acyclovir 20,0 g

2. Cetostearylalkonol, B.P 67,5 g

3. Natriumlaurylsulfat, B.P 7,5 g

4. Farbloses Weichparaffin, B.P 125,Og

5. Flüssiges Paraffin, B.P 50,0 g

6. Propyienglykol, B.P 400,0 g

7. Gereinigtes Wasser, B.P. ad 1000,0 g

- /VT-

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Ein Teil des Acyclovirs. (2 g) wurde in dem Wasser und dem Propylenglykol. bei Raumtemperatur zur Herstellung einer wässerigen Lösung gelöst. Die Paraffine (4 und 5) und die Emulgatoren (2 und 3) wurden miteinander, gemischt und auf 60°C erhitzt, und mit der wässerigen Lösung, ebenfalls bei 60°C, unter. Verwendung eines Laboratoriummischers· bei 8000 Umdrehungen pro Minute emulgiert. Das restliche. Acyclovir wurde zugegeben, die Mischung, dispergiert, abkühlen gelassen und in lackierte Aluminiumtuben abgefüllt.

Beispiel 2

5%ige Gew./Gew.-Wasserhaltige Creme

In der oben beschriebenen Weise, wurde eine wasserhaltige Creme hergestellt, die 5. % Gew./Gew. Acyclovir enthielt.

Beispiel 3

0,2%ige Gew./Gew.-Wasserhaltige Creme

1 . Acyclovir 2,0 g

2. Isopropylmyristat, B.P 100,0 g

3. 2-Äthy lhexy Ipalmi tat 50,0 g

4. Leichtflüssiges Paraffin, B.P. .. 50,0 g

5. Cetostearylalkohol, B,P 30,0 g

6. Glycerylmonostearat, B.P 16,0 g

7 . Polysorbat. 60, B . P . C.. 4,0 g

8. Propylenglykol, B. P. ... 400,0 g

9. Gereinigtes Wasser,. B.P ad 1000,0 g

Die Creme wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß das gesamte Acyclovir am Anfang in den Propylenglykol/Wasser-Bestandteilen (8 und 9) aufgelöst wurde.

Beispiel 4

2% ige Gew./Gew..-Wasser hai ti ge Creme

Eine wasserhaltige Creme wurde aus den folgenden Bestandteilen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

1 .. Acyclovir 20,0 g

2. Cetostearylalkohol, B.P. 67,5 g

3.. Natriumlaurylsulf at-, B.P ,. 7,5 g

4. Farbloses Weichparaffin, B.P. .... 125,Og

5. Flüssiges Paraffin, B.P. . , 50,0 g\

6. Butan-1 ,3-diol, B.P 400,0 g

7. Gereinigtes Wasser, 3.P ad 1000,0 g

Claims

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E r f i η d u η g. s a^: η Spruch

1. Verfahren.zur Herstellung einer verbesserten Öl-in-Wasser-Formulierung von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin für lokale Anwendung (nachfolgend als "Acyclovir" bezeichnet) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon, welche eine disperse ölphase und eine zusammenhängende wässerige Phase enthält, gekennzeichnet dadurch, daß man.Acyclovir oder ein Salz oder einen Ester davon in zumindest 30 % Gew./Gew. eines mit Wasser mischbaren mehrwertigen Alkohols und Wasser zur Ausbildung der wässerigen Phase inkorporiert und anschließend die Ölphase mit zumindest einem Teil der wässerigen Phase emulgiert.
2. Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch, daß sowohl die wässerige Phase als auch die Ölphase vor der Emulgierung auf etwa 40° bis 80°C erhitzt werden.
3. Verfahren nach einem der Punkte 1 und 2, gekennzeichnet" dadurch, daß man von 1 % bis 10 % Gew./Gew. Acyclovir, oder ein Salz oder einen Ester davon in 30 % bis 50 % Gew./Gew. des mehrwertigen Alkohols und von 20 % bis 40 % Gew./Gew. Wasser inkorporiert.

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4. Verfahren nach einem, der. Punkte. 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man von 2 % bis 5 % Gew./Gew. Acyelovir, oder ein Salz oder einen Ester davon in 35 % bis 45 % Gew./Gew. des mehrwertigen Alkohols und von 25 % bis 40 % Gew./Gew. Wasser, inkorporiert.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet d. adurch, daß der mehrwertige Alkohol ein Glykol oder Macrogol ist.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß das Glykol oder Macrogol Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Butan-1,3-diol oder Glycerin ist.
7. Verfahren nach einem der. Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Ölphase zumindest einen Emulgator enthält.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet

d a d u rc h, daß der Emulgator Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat, Natriumlaurylsulfat, PoIyoxyäthylensorbitanmonostearat, Sorbitanmonostearat. oder Sorbitanmonooleat ist.
9. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet

- /yf -

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4b

d ad u.r c h, daß die Ölphase ferner ein Fett und/oder ein Öl enthält.
10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß das Fett und/oder. Öl Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykolaiester von Kokosnußölfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Äthylhexylpalmitat,. farbloses Weichparaffin, flüssiges. Paraffin, Mineralöle oder ein gemischter Ester von 2-Äthylcapronsäure mit einer Mischung von Cetyl- und Stearylalkoholen ist.
11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet d a d u ι c h, daß des meh^weiitige Alkohol Propylenglykol ist.