HU185936B

HU185936B - Process for producing pharmaceutical composition for topical treating virus-infestions of skin and mycoderm

Info

Publication number: HU185936B
Application number: HU812097A
Authority: HU
Inventors: Trevor M Jones; Alan R White
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1980-07-18
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1985-04-28
Also published as: IE51120B1; PH16308A; MC1408A1; AU7307381A; BG60450B2; DK149191C; ZW17181A1; HK95485A; ES8305363A1; PT73391A; DD203464A5; AU547391B2; NZ197744A; ES504046A0; IT8148925A0; IT1171399B; CS229674B2; DK149191B; AR225680A1; NO155038C

Description

A találmány eljárás a bőr- és nyálkahártyák vírusfertőzéseinek lokális (helyi) kezelésére alkalmas' gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány elsősorban olyan, lokálisan alkalmazható készítményekre vonatkozik, amelyek 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint, más néven acyclovirt tartalmaznak. Az alábbiakban ez utóbbi nevet használjuk.

Ismeretes, hogy az acyclovir és gyógyászatilag felhasználható sói és észterei a DNS és RNS vírusok különböző osztályaival szemben mind in vitro, mind in vivő vírusellenes (antivirális) hatásúak (1 523 865 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az acyclovir-különösen hatékony a herpes simplex vírussal szemben, amely nyulakon herpeses szaruhártyagyulladást, egereken herpeses agyvelőgyulladást, tengerimalacokon bőrherpest idéz elő.

Az acyclovir hátránya, hogy vízben csak kevéssé oldódik, hidrofób oldószerrendszerekben pedig majdnem teljesen oldhatatlan. Ennek megfelelően nehéz létrehozni olyan, lokálisan alkalmazható készítményt, mely a hatóanyagot oldott állapotban elegendően magas koncentrációban tartalmazza ahhoz, hogy hatását teljesen kifejthesse, és legkedvezőbbé tegye a hatóanyagnak bőrbe való behatolását. A felszabadulás megkönnyítésén kívül az is lényeges, hogy a gyógyászatilag hatásos anyag bármely formulázása hosszú időn át stabilis legyen, hatékonyságát el ne veszítse, el ne színeződjék, oldhatatlan anyagokat vagy komplexeket ne képezzen, és ne ingerelje a bőrt vagy a nyálkahártyát.

Az 1 523 865 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 26. példája felsorolja egy 5 súly% acyclovirt tartalmazó olaj/víz típusú krém alkatrészeit, melyek egyike 5 súly% propilénglikol. A 26. példa szerinti formulázásban a propilénglikol a nedvesítőszer, azaz a higroszkópos vivő anyag, melynek javítania kell a készítmény kozmetikai küllemét, és csökkentenie a tárolás során fellépő hidratációt. Állatkísérletekben ez a formulázás, továbbá egy Angol Gyógyszerkönyv (British Pharmacopeia) (Β. P.) szerinti, acyclovirt tartalmazó vizes krém nem segítette elő a különösen gyors gyógyulást, valószínűleg azért, mert a hatóanyagnak nem volt elegendő mennyisége oldatban, és csak kevéssé hatolt a bőrbe.

Tekintettel arra, hogy a bőrfelület, különösen a szaruréteg lipidjellegű, régebben úgy vélték, hogy a bőrbe való kedvező behatolás céljából az emulgeált hatóanyagnak az olajos fázisban kell lennie, hogy megoszlás útján a bőr lipidalkatrészei közé juthasson.

Úgy találtuk, hogy az acyclovir lokálisan alkalmazható készítményekből való felszabadulása céljából a hatóanyag maximális, oldatban lévő koncentrációjának egy olaj/víz típusú emulziós készítmény külső fázisában, tehát a vizes fázisban kell lennie. Úgy találtuk továbbá, hogy ha a vizes fázisban társoldószerként magas koncentrációban, így pl. 50 térfogat% mennyiségben (arra a fázisra számítva) többértékű alkoholt használunk, akkor az oldatba lépő (szolubilizált) acyclovir koncentrációja növelhető, tehát az ilyen készítmények hatékonysága nagyobb. A többértékű alkoholnak ilyen magas koncentrációja egyszersmind feleslegessé teszi azt is, hogy a készítményhez további alkatrészként tartósítószert kelljen adnunk.

Az ilyen, lokálisan alkalmazható készítmények kielégítik továbbá a megkívánt stabilitási követelményeket is, megtartják hatásosságukat, nem ingerük a bőrt vagy nyálkahártyát, és a régebbi készítményekkel szemben az az előnyük, hogy hatóanyaguk hatékonyabban és nagyobb koncentrációbe n hatol a bőrbe. Ennek eredményeként elérhető a fertőzés gyors és teljes gyógyulása.

A találmányi eljárás ennek megfelelően olyan, lokálisan alkalmazható, olaj/víz típusú gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek emlősök vírusos megbetegedéseinek kezelésére hesználhatók, s amelyek diszpergált olajos fázist, folyamatos vizes fázist, a vizes fázisban (a készítmény súlyára számítva) legalább 30 súly% többérté'<ű alkoholt, és oldott állapotban lévő (szolubilizált) acyclovirt tartalmaznak. Egy ilyen készítmény előnyösen legfeljebb 50% vizet tartalmaz.

Egy ilyen, lokálisan alkalmazható készítmény tartalmazhat 0,075-10 súly% acyclovirt vagy ennek sóját, 30-60 súly% vizet és egy olajos fázist. A továbbiakban az acyclovir megnevezésen ennek gyógyászatilag felhasználható sóit is értjük, kivéve ha a szövegben ettől eltérő, világos utalást teszünk.

A készítmény egy előnyös formája 1-10 súly% acyclovirt, 30-50 sú!y% többértékű alkoholt, 20-40 súly% vizet és olajos fázist tartalmaz. A készítmény legelőnyösebb formája 2-5 súly% acyclovirt, 35-45 súly% többértékű alkoholt, 25-40 súly% vizet és olajos fázist tartalmaz. A készítmény előnyösen 40 súly% többértékű alkoholt tartalmaz.

Többértékűnek nevezzük az olyan alkoholt, melynek molekulája két vagy több hidroxilcsoportct tartalmaz. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható többértékű alkoholok a glikolok és makrogolok, így pl. a propilénglikol, 1,3-butándiol, polietiléngükol és glicerin. Előnyösen alkalmazható a propilénglikol.

Ha a találmány szerinti készítmény vizes fázisában legalább 50 térfogat% többértékű alkoholt használunk, akkor az acyclovir szobahőmérsékleten beálló maximális koncentrációja 0,15 súly%rcl, mely az acyclovir vízben való oldhatóságának maximuma, 0,3 súly%-ra emelkedik. így tehát, ha a készítmény vizes fázisában az acyclovir 0,3 súly%-nál több, akkor a 0,3%-ot meghaladó hatóanyagmennyiség szuszpenzióban van, és gyógyszerrezervoárként viselkedik. Az acyclovir készítményben jelenlévő mennyiségnek egyrészt elegendőnek kell lennie a vírusellenes hatáshoz, másrészt nem szabad toxikusnak lennie. A készítményhez használt víz előnyösen tisztított víz, melynek meg kell felelnie az Angol Gyógyszerkönyv előírásainak.

A találmány szerinti emulziók olajos fázisát ismert alkatrészekből, ismert módon hozhatjuk létre. Jóllehet ez a fázis állhat csupán egy emulgensből, kívánatos, hogy tartalmazza legalább egy emulgensnek egy zsírral vagy olajjal, vagy mind zsírral, mind olajjal alkotott keverékét. Az alábbiakban részletesen kifejtjük, hogy előnyös a hidrofil emulgensnek lipofil emulgenssel való társítása, mely utóbbi stabilizálószerként szerepel. Előnyös továb-21

185 936 bá e két szert mind egy olajjal, mind egy zsírral egybefoglalni. Az emulgensek a stabilizálószerrel (stabilizálószerekkel) együttesen vagy azok nélkül alkotják az ún. emulgeáló viaszt, és a viasz az olajjal és/vagy zsírral együttesen alkotja az ún. emulgeáló kenőcsalapanyagot, amely az emulzió diszpergált, olajos fázisát képviseli.

A lokálisan alkalmazható olaj/víz típusú készítmények több módon formulázhatók, és ezek mindegyike elsősorban az emulgenstől és az olaj/víz felületen elhelyezkedő, emulzióstabilízáló szertől függ, amelynek apoláros, azaz lipofil csoportjai az olajos fázis, poláros, azaz hidrofil vagy lipofil csoportjai pedig a vizes, azaz folyamatos fázis felé irányulnak. Ezért a polárosabb jellegű hidrofil emulgensek olaj/víz emulziókat eredményeznek. Ezt az elvet rendszerezték a „hidrofil-lipofil egyensúly” (H. L. B.) megfogalmazásában [J. Soc. Cos. Met. Chem., 5, 249 (1954)]. Ennek értelmében a különböző emulgenseket H. L. B. számokkal látták el, amelyekből megjósolható viselkedésük a vizes és olajos fázisok alkatrészeivel szemben (amelyekre az elméletileg megkívánt H. L. B. számokat alkalmazzák).

Az olaj/víz emulzió formulázásának jól bevált elmélete, hogy egy lipofil emulgensnek azonos kémiai típusú hidrofil emulgenssel való kombinációja különböző arányokban alkalmazva a kívánt H. L. B. értékhez vezet. A többértékü alkoholnak olyan magas koncentrációja esetében, amely a találmány szerinti készítményből az acyclovir maximális mértékű felszabadulásához szükséges, a kívánatos H.

L. B. él ték 3,5-10,0, előnyösen 4,0-8,0, legelőnyösebben kb. 5,5, összehasonlítva az ásványolaj/víz emulziókra elfogadott 8-18 H. L. B. értékhatárokkal.

A találmány szerinti készítmények formulázásához alkalmas emulgensek és emulzióstabilizáló szerek a polioxietilén-szorbitán-monostearát (poliszorbát 60), a szorbitán-monostearát, szorbitán-monooleát, ketostearilalkohol, mirisztilalkohol, gliceril-monostearát és nátrium-laurilszulfát. Az emulgensek egyik előnyös kombinációja ketostearilalkoholból és nátrium-laurilszulfátból áll, melyek aránya 3:1-től 30:1-ig, előnyösen 6:1-től 20:1ig, legelőnyösebben 9:1-től 15:1-ig terjed.

A készítmény a fentieken kívül adott esetben más emulgenseket is tartalmazhat, így pl. poloxaméreket 0,1-3 súly%, előnyösen 0,3-2 súly%, legelőnyösebben kb. 1 súly% mennyiségen a készítmény súlyára számítva.

A formulázás céljára alkalmas olajokat vagy zsírokat úgy választjuk meg, hogy az igényelt kozmetikai sajátságokat elérjük, mivel az acyclovir oldhatósága a gyógyászati célra szolgáló emulziókban valószínűleg alkalmazásra kerülő olajokban igen csekély. Előnyös tehát, ha a krém nem zsíros, nincsen elszínező hatása, lemosható, és konzisztenciája megfelelő arra, hogy tubusokból vagy más edényekből ne szivárogjon. Alkalmazhatók egyenes vagy elágazó szénláncú, egy- vagy kétbázisú alkilészterek, így pl. diizoadipátok, stearinsav izocetilészter, a kakaóvaj-zsírsavak propilénglikol-diészterei, mirisztinsav izopropilészter, olajsav decilészter, palmitinsav izopropilészter, stearinsav butilészter, palmitinsav, palmitinsav 2-etilhexilészter, továbbá a 2-etilhexánsav cetilalkohollal és stearilalkohollal alkotott észtereinek keveréke, mely Crodamol CAP néven ismert. Előnyösen alkalmazható az utóbbi három észter. Ezek az észterek alkalmazhatók önmagukban vagy kombinálva, a megkívánt sajátságoktól függően. Alkalmazhatunk továbbá magasabb olvadáspontú lipideket, így pl. fehér lágyparaffínt és/vagy paraffinolajat vagy egyéb ásványi ⁰ olajokat.

A találmány továbbá a fentiekben meghatározott, lokálisan alkalmazható készítmények előállítására módszert ad meg, mely acyclovir, többértékü alkohol és víz olajos fázissal való kombinálásá¹⁵ ból áll.

Az emulzió készítési módja természetesen váltakozik az alkatrészek természetének és mennyiségének megfelelően, azonban követi az emulziók technológiájának ismert módszereit (The Pharmaceutical Codes, Lbndon, The Pharmaceutical Press, 1979). Eljárhatunk pl. úgy, hogy az acyclovirt előbb teljes egészében a vizes részbe visszük, ahol oldatot vagy oldat és szuszpenzió keverékét képezheti, és ezt emulgeálhatjuk a kenöcsalapanyaggal. ²⁵ Ha az acyclovirt magas koncentrációban alkalmazzuk, akkor eljárhatunk úgy, hogy a vizes fázis egy részét emulzióvá alakítjuk, hozzáadjuk a víz, többértékű alkohol és acyclovir egyensúlyban lévő keverékét, és diszpergálás útján emulziót képzünk. El³⁰ járhatunk továbbá úgy is, hogy az acyclovirt a vizes fázissal való emulgeálás előtt az emulgeáló kenőcsbe foglaljuk. Ezen eljárások alkalmazása során előnyösen a vizes fázist és a kenőcsalapanyagot kb. 40-80 ‘C, előnyösen 50-70 °C hőmérsékletre mele³⁵ gítjük az emulgeálás előtt, mely elérhető erélyes keveréssel, így pl. egy szokványos laboratóriumi keverőberendezés segítségével. Az olajos fázis finomabb diszpergálását végezhetjük úgy, hogy kolloidmalomban homogenizálunk, illetve őriünk.

40, A találmány szerinti, lokálisan alkalmazható kéj szítmén yt felhasználhatjuk pl. Herpes zoster, Her' pes varicella, továbbá 1 és 2 típusú Herpes simplex ’ okozta vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzéséί re. E kórokozók idézik elő az övsömört, bárány45 himlőt, ajaksömört és a nemi szerveken megjelenő ‘ sömört. A készítményt a bőr érintett területén naponta 2-6 alkalommal kell használni. Előnyösen | naponta 3-4-szer alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli 501 példákban részletesen ismertetjük, i '

1. Példa

2 súly%-os vizes krém i Vizes krémet a következő alkatrészekből készítünk:

í 1. Acyclovir 20,0 g | 2. Ketostearilalkohol, Β. P. 67,5 g j 3. Nátrium-laurilszulfát, Β. P. 7,5 g

4. Fehér lágyparaffin, Β. P. 125,0 g ; 5. Paraffinolaj, Β. P. 50,0 g

6. Propilénglikol, Β. P. 400,0 g

7. Tisztított víz, Β. P., amennyi 1000,0 g-hoz szükséges.

Az acyclovir egy részét (2 g) vízben és propilén3

185 936 glikolban oldjuk szobahőmérsékleten. A paraffinokat (4. és 5.) és emulgenseket (2. és 3.) összekeverjük, 60 °C hőmérsékletre hevítjük, és 60 C hőmérsékleten, percenkénti 8000 fordulatszámú laboratóriumi keverőberendezés segítségével emulgeáljuk a vizes oldattal. Ezután hozzáadjuk a többi acyclovirt, a keveréket diszpergáljuk, lehűlni hagyjuk, és lakkozott alumíniumtubusokba töltjük.

2. Példa súly%-os vizes krém

A fentebb leírt módon 5 súly% acyclovirt tartalmazó vizes krémet készítünk.

3. Példa

0,2 súly%-os vizes krém

1. Acyclovir 2,0 g

2. Mirisztinsav izopropilészter, Β. P. 100,0 g

3. Palmitinsav 2-etilhexilészter 50,0 g

4. Könnyű paraffinolaj, Β. P. 50,0 g

5. Ketostearilaíkohol, Β. P. 30,0 g

6. Gliceril-monostearát, Β. P. 16,0 g

7. Poliszorbát 60, Β. P. 4,0 g

8. Propilénglikol, Β. P. 400,0 g

9. Tisztított víz, Β. P., amennyi 1000,0 g-hoz szükséges.

Ezt a krémet az 1. példában leírt módon készítjük, kivéve azt, hogy az acyclovir teljes mennyiségét oldjuk a propilénglikolban és vízben (8. és 9.).

4. Példa súly %-os vizes krém

Vizes krémet készítünk az alábbi alkatrészekből az 1. példában leírt módon.

1. Acyclovir 20,0 g

2. Ketostearilaíkohol, Β. P. 67,5 g

3. Nátrium-laurilszulfát, Β. P. 7,5 g

4. Fehér lágyparaffin, Β. P. 125,0 g

5. Paraffinolaj, Β. P. 50,0 g

6. 1,3-butándiol, Β. P. 400,0 g

7. Tisztított víz, Β. P., amennyi 1000,0 g-hoz szükséges.

Hatástani vizsgálatok

A találmány szerinti eljárással előállított acyclovir-tartalmú gyógyszerkészítmény gyógyhatását egy hagyományos eljárással készült gyógyszerkészítménnyel összehasonlítva vizsgáltuk. A vizsgálatoknál az alábbi összetételű két kenőcskészítményt használtuk.

1) Találmány szerinti eljárással előállított kenőcs (jele PDL/BMR/409) összetétel: Mennyiség kg-os tételhez

Acyclovir, mikronizált 500,0 g

Ketostearilaíkohol Β. P. 675,0 g

Nátrium-laurilszulfát Β. P. 75,0 g

Fehér lágyparaffin Β. P. 1250,0 g

Paraffinolaj Β. P, 500,0 g

Propilénglikol Β. P. 4000,0 g

Tisztított víz Β. P. 3000,0 g

Elkészítés módja:

A) A fenti mennyiségű acyclovirt bemérjük.

B) Rozsdamentes acéledényben üvegbottal keverve elkészítjük a propilénglikol/víz keveréket.

C) A hatóanyagot gyors fordulatú keverő alkalmazásával diszpergáljuk a propilénglikol/víz keverék egy részében.

D) A maradék keveréket vízfürdőn 70 °C-ra melegítjük.

E) A ketostearilalkoholt, a nátrium-laurilszulfátat, a fehér lágyparaffint és a paraffinolajat együtt felolvasztjuk, és rozsdamentes edényben vízfürdő segítségével 70 °C-ra melegítjük.

F) D-t és E-t összekeverjük és emulgeáljuk gyorsfordulatú keverő alkalmazásával.

G) A keveréket lehűtjük 45-50 °C-ra.

H) Hozzáadjuk a C) szerinti hatóanyag-szuszpenziót, alaposan elkeverjük, jégfürdőn gyorsan íehűtjük és a szobahőmérséklet eléréséig keverjük.

2) Hagyományos eljárással előállított 5% acyclo-

vir-tartalmú kenőcs (jele: GEW/1/144)
Összetétel:	Mennyiség 1 kg-os tételhez:
Acyclovir, mikronizált	50,0 g
Vízmentes lanolin Β. P	200,0 g
Poliszorbát 60 Β. P	40,0 g
Szorbitán-monopalmitát	20,0 g
Paraffinolaj	40,0 g
Propilénglikol	50,0 g
Metil-hidroxi-benzoát Β. P.	1,0 g
Tisztított víz Β. P.	599,0 g

Elkészítés módja:

A) Az acyclovirt 100 ml vízben diszpergáljuk.

B) A maradék vizet és a propilénglikolt összekeverjük, 60 °C-ra melegítjük és a metil-hidroxi-benzoátot feloldjuk benne.

C) A vízmentes lanolint, a poliszorbát 60-at, a szorbitán-monopalmitátot és a paraffinolajat együtt feloldjuk és 60 °C-ra melegítjük.

D) B-t és C-t összekeverjük, emulgeáljuk, a súlyt vízzel 850 g-ra egészítjük ki, 45 °C-ra lehűtjük és a hatóanyag-szuszpenziót diszpergáljuk benne.

E) Keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük.

A fenti kenőcskészítmények vizsgálatát 12-14 hetes, 600-700 g súlyú nőstény albínó tengerimalacokon (Porcellus Animál Breeding Ltd., Heathfield, Sussex, U. K.) végeztük. Az állatokat egyedül vagy párosával tartottuk és F. D. I-vel (Frant Diet No. 1, Oxoid Labs., H. C. Styles, Bewdley Ltd., Bewdley, Worcs., U. K.) és vízzel tápláltuk.

A tengerimalacok lágyékát gondosan leborotváltuk és a maradék szőrzetet alkalmas depillátor krémmel (Immac.) még eltávolítottuk, a bőrfelületet megmostuk és megszárítottuk. Ezután a bőrfelületet 8 helyen bevágtuk és a vágott helyeket Herpes simplex vírussal (1 típus, H 31 törzs, torokkenetből kitenyésztve, St. Mary’s Hospital Paddington, London; 10⁶ pfu/ml-tartalmú, pfu = plaque forming units) megfertőztük. A törzs által okozott fertőzés nem halálos, önkorlátozó.

A kenőcsökkel való kezelést a fertőzés után 18

185 936 órával kezdtük meg, amikor apró kiütések és eritema kezdett már látszani. Mindkét kenőcsöt a kísérleti állatok jobb lágyékán alkalmaztuk, a bal lágyék kontrollterületként szolgált. A kezelést 3 napon át végeztük. A hatást naponta vizsgáltuk, a kiütések elterjedésének és számának, az eritema kiterjedésének és kifejlődésének mértékének, valamint a varasodás és ezt követően a var leesésének vizsgálatával.

Eredmények

A fenti Herpes simplex vírussal való fertőzés önkorlátozó, tartama kb. 12-14 nap. 24 órával a fertőzés után apró kiütések jelennek meg, és helyi eritema kezd kialakulni, majd további 24 óra elteltével a kiütések gennyesedni kezdenek, majd a számuk és méretük növekedésével végül összefolynak. A gennyes kiütések körülbelül a negyedik nap után varasodásnak indulnak, 7-8 nap eltelte után a fertőzött terület egészen bevarasodik, majd 12-14 nap eltelte után kezd leválni, bizonyítva a fertőzés önkorlátozó természetét.

A fertőzés megfigyelését naponta végeztük kezdve az első kezelés után 24 órával, a teljes gyógyulás befejezéséig. A megfigyeléseket pontoztuk, az alábbiak szerint:

A) Eritema kialakulása a fertőzött terület körül	Pontok: 0-1-2-3
B) A fertőzött terület megkeményedése	0-1-2
C) Gennyesedés - méret, szám, egy befolyás	0-1-2-3
D) Varasodás	0-1-2
E) A fertőzött területen kívüli fertőzés	0-1-2

A pontokat végül összegeztük, lásd a következő 1. és 2. táblázatokon.

A táblázat pontszámai a nyolc fertőzött hely pontszámainak összegéből adódnak.

1. Táblázat

PDL/BMR/409 jelű (találmány szerinti) kenőcs vizsgálati eredményeinek összesítése

Kísérleti				Kezelés megkezdése utáni napok száma
állatok	0			1			3		6
sorszáma	Kéz. Kontr.	Kéz. Kontr,	Kéz. Kontr.	Kéz. Kontr.	Kéz. Kontr.
l	17	19	23	42	10	52	6	60	2	44
2	20	20	32	43	15	54	12	59	2	44
3	18	19	28	40	16	50	8	59	3	44
4	20	25	31	45	15	53	9	60	1	39
5	19	20	16	40	8	46	3	56	0	38
6	19	19	24	41	13	46	10	57	2	40
7	16	17	41	40	16	46	7	55	1	41
8	25	24	27	41	19	47	13	56	3	38
9	17	19	23	43	19	45	12 .	61	1	39
10	18	18	26	43	10	49	9	59	2	43
Átlag	18,9	20,0	27,1 41,8	14,1	48,8	8,9	58,2	1,8	41,0
				2. Táblázat
		GEW/1/144 jelű (hagyományos) kenőcs vizsgálati
				eredményeinek összesítése
Kísérleti				Kezelés megkezdése utáni napok száma
állatok	0			1	2		3		6
sorszáma	Kéz. Kontr.	Kéz. Kontr.	Kéz. Kontr.	Kéz. Kontr.	Kéz. Kontr.
1	18	18	18	34	11	44	21	58	14	61
2	16	16	26	35	19	44	16	57	28	62
Átlag	17	17	22	34,5	15	44	18,5	57,5	21	61.

A pontok átlagértékeit grafikusan is ábrázoltuk (lásd 1. ábra). Az 1. ábrán alkalmazott jelölések:

• = PDL/BMR/409 jelű készítmény,

O = ennek kontrollja, ▲ = GEW/1/144 jelű készítmény,

Δ = ennek kontrollja.

A kapott eredmények alapján megállapítottuk, hogy a hagyományos, GEW/1 /114 jelű készitménynyel való kezelés után a fertőzés jelentős mértékben csökkent a kontroll területhez viszonyítva, de a kezelt területen fertőzött helyek még láthatók voltak. Ezzel szemben a találmány szerinti PDL/ BMR/409jelü készítménnyel kezelt területen fertőzés egyáltalán nem, csupán némi eritema látható.

nappal a kezelés megkezdése után a hagyományos készítménynél aktív fertőzés nem volt látható, a gyógyulási folyamat megindult, varasodás megkezdődött. A találmány szerinti készítménynél 6 nap után a gyógyulási folyamat befejeződött, fertőzés, var nem látható.

A fentiek alapján megállapítható, hogy bár mindkét készítmény rendelkezik vírusölő hatással,

185 936 a találmány szerinti eljárással előállított készítmény hatása jelentős mértékben gyorsabban érvényesül.

Claims

1. Eljárás 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint vagy' gyógyászatilag elfogadható sóját hatóanyagként egy olaj-a-vízben típusú emulzió vizes fázisában tartalmazó, helyileg alkalmazható, 15-20 súly%, előnyösen nagymolekulájú egyenes vagy elágazóláncú, egy- vagy kétbázisú alkilésztert és/vagy lipidet, előnyösen paraffint és adott esetben a készítmény súlyára számított 5-10 súly% egy vagy több emuigeátort, előnyösen nagymolekulájú alkoholokat vagy észtereit tartalmazó olajos fázisból és 70-80 súly% folyamatos vizes fázisból álló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy

1- 10 súly% hatóanyagot 30-50 súly% vízzel elegyedő többértékű alkoholt és 20-40 súly% vizet tartalmazó vizes fázisban eloszlatunk és ezt a vizes fázist a fenti öszetételű olajos fázissal ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. október 15.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy emulgeálás előtt a vizes fázist és az olajos fázist egyaránt 40 °C és 80 ’C közötti hőmérsékletre melegítjük. (Elsőbbsége: 1980. október 15.)

3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy

2- 5 súly% 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint vagy egy sóját eloszlatjuk 35-45 súly% többértékű alkoholban és 25-40 súly% vízben. (Elsőbbsége: 1980, október 15.)

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy többértékű alkoholként egy glikolt vagy egy nagymolekuláiú, többértékű alkoholt használunk. (Elsőbbsége: 1980. október 15.)

5. A 4. igépnypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy glikolként vagy nagymolekulájú, többértékű alkoholként poli(etilén-glikol)-t, bután-1,3-diolt vagy glicerint használunk. (Elsőbbsége: 1980. október 15.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy emulgeátorként ketostearilalkoholt, mirisztíl-alkoholt, gliceril-mono-stearátot, nátrium-laurilszulfátot, poli(oxi-etilén)-szorbitán-monostearátot, szorbitán-monosztearátot vagy szorbitán-monooleátot hasz_c nálunk. (Elsőbbsége: 1980. október 15.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy zsírként és/vagy olajként diizoadipátot, izocetil-stearátot, kókuszdiózsírsav-propilénglikol-diésztert, izopropil-mirisztá,_r tót, decil-oleátot, izopropil-palmitátot, butil-stea^J rátot, 2-etil-hexií-palmitátot, fehér lágyparaffint, folyékony paraffint, ásványi olajokat vagy a 2-etil-hexánsav és cetil- és stearil-alkoholok elegyének vegyes észterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1980.

október 15.)

8. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy többértékű alkoholként propilén-glikolt használunk. (Elsőbbsége: 1980. július 18.)