DE2851369C2 - - Google Patents

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Description

Es sind bereits lokalanästhetische Salben bekannt, die außer 5% Lidocainbase 25% Propylenglykol, 2% Wasser und 68% Polyethylenglykol enthalten. Diese Salben ergeben aber bei örtlicher Aufbringung nur eine geringe Lokalanästhesie durch die Schleimhaut und praktisch keine Anästhesie durch die intakte Haut.
Außerdem ist es aus "Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung", Stuttgart, 1972, Seiten 51 und 52, bekannt, daß die Art der Resorption von Arzneistoffen aus Emulsionssalben vom Dispersitätsgrad der Teilchen in der Emulsion abhängt.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand nun darin, eine lokalanästhetische Creme zu bekommen, die eine relativ niedrige Konzentration an lokalanästhetischem Mittel enthält, um Nebenwirkungen zu vermeiden, aber eine verbesserte lokalanästhetische Wirkung, besonders durch die intakte Haut, besitzt.
Die erfindungsgemäße lokalanästhetische Creme mit einem Gehalt von 0,5 bis 60 Gew.-% wenigstens eines lokalanästhetischen Mittels in Basenform, 0 bis 80 Gew.-% eines mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels für das lokalanästhetischen Mittel und Wasser ist dadurch gekennzeichnet, daß die Creme als Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegt, in der das lokalanästhetische Mittel als solches oder in der Form einer im wesentlichen gesättigten Lösung in dem Lösungsmittel die Ölphase bildet, von der der wesentliche Teil Tröpfchengrößen von nicht mehr als 10 µm besitzt, und daß die Creme 10 bis 99,4 Gew.-% Wasser sowie 0,1 bis 25 Gew.-% Emulgator und 0 bis 20 Gew.-% Eindickungsmittel enthält. Vorzugsweise hat der wesentliche Teil der Ölphase Tröpfchengröße von nicht mehr als 3 µm.
Ein zusätzlicher Vorteil einer solchen Emulsionscreme ist jener, daß sie in bestimmten Fällen durch Autoklavenbehandlung sterilisiert werden kann.
Zweckmäßig enthält die Creme als das lokalanästhetische Mittel Prilocain, Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Ketocain, 2-(2-n-Butoxyphenoxy)-1-diisopropylaminoethan, Tetracain, Butanilicain, Trimecain, Dibucain, Quinisocain, Butacain, Oxybuprocain oder Tolycain. Gemische lokalanästhetischer Mittel können ebenfalls verwendet werden, wobei zweckmäßig eine der Verbindungen Prilocain, Tetracain, Butanilicain und Trimecain mit einer der Verbindungen Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Dibucain, Tetracain, Butanilicain und Trimecain vermischt wird.
Vorzugsweise enthält die Creme das lokalanästhetische Mittel in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, das Lösungsmittel in einer Menge von 0 bis 72 Gew.-%, den Emulgator in einer Menge von 0,2 bis 20 Gew.-%, das Eindickungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-% und das Wasser in einer Menge von 15 bis 95 Gew.-%. In bestimmten Fällen besteht das lokalanästhetische Mittel aus einem Öl, so daß 0 Gew.-% Lösungsmittel enthalten sind.
Das Lösungsmittel soll ein solches sein, das mit Wasser unmischbar ist. Geeignete Lösungsmittel sind Monoglyceride mit einer Fettsäurekomponente mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Glycerylmonolaurat, und Triglyceride, wie beispielsweise ein gehärtetes Pflanzenglyceridgemisch, wie ein gehärtetes Kokosfett mit mittlerer Kettenlänge.
Der verwendete Emulgator ist vom nichtionischen Typ, wie Polyoxyethylenfettsäureester oder Sorbitanfettsäureester. Auch Lecithin kann verwendet werden. Das verwendete Eindickungsmittel kann auch emulgierende Eigenschaften haben. Carboxymethylcellulose kann verwendet werden.
Die Emulsion wird in der Weise hergestellt, daß man die lokalanästhetische Base in dem Öl auflöst, worauf mit dem Emulgator vereinigt wird. Dann wird eine kleinere Menge Wasser zugesetzt, während das Gemisch noch heiß ist. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt, worauf das Eindickungsmittel, das mit dem Rest des Wassers vermischt wurde, als ein Gel zugesetzt wird. Dieses resultierende Gemisch wird derart homogenisiert, daß der wesentliche Teil der Öltröpfchen einen Durchmesser von nicht mehr als 10, vorzugsweise nicht mehr als 3 µm hat.
Das lokalanästhetische Mittel wird in dem Öl in solcher Menge aufgelöst, daß eine gesättigte Lösung oder eine im wesentlichen gesättigte Lösung von anästhetischem Mittel in dem Öl erhalten wird. Bei Verwendung von Lidocain erhält man die Sättigung, wenn 27,6% Lidocainbase gelöst werden.
Die Öltröpfchen sollten nicht soweit homogenisiert werden, daß eine Mikroemulsion erhalten wird, da diese dann an Aktivität verliert.
Die Dosis von lokalanästhetischem Mittel hängt von der erwünschten Stärke des Mittels ab, doch als Faustregel ist zu sagen, daß das Mittel 1 bis 300 mg/cm², üblicher 5 bis 30 mg/cm², enthalten soll.
Die erfindungsgemäße Emulsionscreme kann überall dort verwendet werden, wo eine lokalanästhetische Wirkung erwünscht ist, und immer dann, wenn es möglich ist, diese durch örtliche Aufbringung zu bekommen. Somit kann Anästhesie durch die Schleimhaut, durch die intakte und durch die verwundete Haut erhalten werden. Nach der Anästhesie können die folgenden Eingriffe vorgenommen werden. Durch die Schleimhaut: Vornahme einer Durchbohrungsbiopsie, kleinere Einschnitte in die darunterliegende Schleimhaut, wie Kürettage oder Gingivektomie, oder Zahnsteinentfernung, Verhinderung von Nadelstichschmerzen bei einer Injektion, otholaryngologische Einschnitte in der Nase und der Kehle, wie Biopsie oder Trepanierung, Paracentese des Trommelfells, Probenentnahme durch Einschnitt in dem urogenitalen Bereich, Lokalanästhesie des Cervix bei der Entbindung. Durch die intakte Haut: kleinere Hauteinschnitte, wie Biopsie oder Herausschneiden von Muttermalen, Verhinderung des Nadeleinstichschmerzes vor einer Injektion.
Beispiel 1
Prilocain10 Gew.-% Lösungsmittel
(mittelkettige pflanzliche Fettsäureester)18,5 Gew.-% Nichtionischer Emulgator auf Basis von
Polyoxyethylenfettsäureestern 6 Gew.-% Eindickungsmittel (Acrylsäure-Polymerisat 1 Gew.-% Wasser64,5 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Herstellungsverfahren bereitet. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich auf intakte Haut aufgebracht wurde.
Beispiel 2
Lidocain10 Gew.-% Lösungsmittel wie in Beispiel 127,6 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 9,0 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser52,4 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Herstellungsverfahren bereitet. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich auf intakte Haut aufgebracht wurde.
Beispiel 3
Lidocain 5 Gew.-% Lösungsmittel wie in Beispiel 113,8 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 4,5 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser75,7 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten (siehe Tabelle III).
Beispiel 4
Lidocain 2,5 Gew.-% Lösungsmittel wie in Beispiel 1 6,9 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 2,25 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser87,35 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten (siehe Tabelle II).
Beispiel 5
Prilocain 5,04 Gew.-% Lidocain 4,96 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 3,75 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser85,25 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.
Beispiel 6
Prilocain30,24 Gew.-% Lidocain29,76 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 122,5 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser16,5 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.
Beispiel 7
Prilocain 2,52 Gew.-% Lidocain 2,48 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 1,88 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser92,12 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Gute lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.
Beispiel 8
Ketocain 0,5 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 0,2 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser98,3 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.
Beispiel 9
Ketocain 5 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 2 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1 Gew.-% Wasser92 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.
Beispiel 10
Ketocain 2,5 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser95,5 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt. Lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.
Beispiel 11
Ketocain 1 Gew.-% Emulgator wie in Beispiel 1 0,4 Gew.-% Eindickungsmittel wie in Beispiel 1 1,0 Gew.-% Wasser97,6 Gew.-%
Eine Emulsionscreme wurde gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren erhalten. Lokalanästhetische Wirkung wurde erhalten, wenn die Creme örtlich aufgebracht wurde.
Biologische Wirkung Material und Methoden
Meerschweinchen (männlich, Dunkin-Hartley-Stamm), 6 bis 8 Wochen alt, wurden in dieser Studie verwendet. Die Rückenhaut der Meerschweinchen wurde enthaart, und eine kreisförmige Fläche von etwa 4,5 cm² wurde abgeschürft. Die Testrezeptur wurde während 30 sec in die abgeschürfte Haut eingerieben. Der Test auf die anästhetische Wirkung erfolgte durch 5maliges Stechen mit einer Nadel an verschiedenen Stellen in der behandelten Fläche in regelmäßigen Abständen während und nach der Aufbringungszeit, bis eine anästhetische Wirkung zu verzeichnen war.
Die Testrezeptur wurde nicht weggewaschen.
Emulsionscremes mit 0,25 bis 5,0% Lidocain und 5,0% Lidocainsalbe wurden untersucht. Die verwendeten Präparate sind in der Tabelle I beschrieben. Die Versuche wurden doppelt mit einer Blindprobe durchgeführt. Der Student's-t-Test wurde verwendet, um statische Signifikanz zu testen. Ein signifikanter Unterschied hatte einen P-Wert von 0,05.
Ergebnisse
Eine Emulsionscreme mit 5% Lidocainbase und eine im Handel erhältliche 5%ige Lidocainsalbe wurden in einer Reihe von Experimenten verglichen. Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, war die Emulsionscreme eindeutig wirksamer als die Salbe. Maximale Effekte lagen bei etwa 80% Blockierung und 35% Blockierung und wurden 15 min nach der Aufbringung erhalten. Die vollständige Aufhebung des anästhetischen Effektes erfolgte innerhalb von 2 h bzw. 1 h.
Ein Dosisansprechverhältnis von Emulsionscremes ist aus einer zweiten Reihe von Experimenten (Tabelle III) ersichtlich. Die erhaltene maximale Wirkung stieg von etwa 20% Blockierung mit der 1,0%igen Lidocainemulsionscreme auf etwa 90% Blockierung mit der Rezeptur mit einem Gehalt von 5% Lidocain. Ein entsprechender Wert mit der Lidocainsalbe (Tabelle III) lag bei etwa 25% Blockierung. Die Unterschiede im Effekt zwischen 2,5 und 5,0%iger Lidocain-Emulsionscreme gegenüber 5,0%iger Lidocainsalbe waren statistisch signifikant. Die maximale Effektivität wurde 5 bis 15 min nach der Aufbringung erhalten. Das vollständige Verschwinden nach der Blockierung erfolgte etwa 30 bis 80 min nach der Aufbringung. Die Vehikel allein hatten keine blockierende Wirkung.
Emulsionscremes von Lidocainbase waren also wirksam bei der Beseitigung eines Ansprechens auf ein Stechen mit einer Nadel, wenn sie in abgeschrüfte Haut des Meerschweinchens eingerieben wurden. 2,5 und 5,0%ige Emulsionscremes von Lidocain waren wirksamer als 5,0%ige Lidocainsalbe.
Tabelle IA
Zusammensetzungen der Emulsionscremes von Lidocainbase
Tabelle IB
Zusammensetzung von 5%iger Lidocainsalbe und Vehikel allein
Tabelle II Wirkungen von 5%iger Lidocainemulsionscreme (V) und 5%iger handelsüblicher Lidocainsalbe (VII). Jeder Wert ist der Mittelwert ± Standardabweichung der anästhetischen Wirkung auf ein 6faches Stechen mit einer Nadel an verschiedenen Stellen in dem behandelten Bereich bei Gruppen von 12 Meerschweinchen
p - 0,01  = (××)
p - 0,001 = (×××)
Tabelle III
Wirkungen verschiedener Konzentrationen von Lidocainemulsionscremes und 5%iger handelsüblicher Lidocainsalbe. Jeder angegebene Wert ist der Mittelwert ± Standardabweichung der anästhetischen Wirkung bei 6maligem Stechen mit einer Nadel an unterschiedlichen Stellen in der behandelten Fläche in Gruppen von 8 Meerschweinchen

Claims (4)

1. Lokalanästhetische Creme mit einem Gehalt von 0,5 bis 60 Gew.-% wenigstens eines lokalanästhetischen Mittels in Basenform, 0 bis 80 Gew.-% eines mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels für das lokalanästhetische Mittel und Wasser, dadurch gekennzeichnet, daß die Creme als Öl-in-Wasser- Emulsion vorliegt, in der das lokalanästhetische Mittel als solches oder in der Form einer im wesentlichen gesättigten Lösung in dem Lösungsmittel die Ölphase bildet, von der der wesentliche Teil Tröpfchengrößen von nicht mehr als 10 µm besitzt, und daß die Creme 10 bis 99,4 Gew.-% Wasser sowie 0,1 bis 25 Gew.-% Emulgator und 0 bis 20 Gew.-% Eindickungsmittel enthält.
2. Creme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie das lokalanästhetische Mittel in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, das Lösungsmittel in einer Menge von 0 bis 72 Gew.-%, den Emulgator in einer Menge von 0,2 bis 20 Gew.- %, das Eindickungsmittel in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-% und das Wasser in einer Menge von 15 bis 95 Gew.- % enthält.
3. Verfahren zur Herstellung einer Creme nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das lokalanästhetische Mittel in Basenform als solches oder in einem Öl gelöst, wobei die Ölphase mit dem lokalanästhetischen Mittel im wesentlichen gesättigt ist, mit einem Emulgator vereinigt, darauf diese Ölphase mit der ein Verdickungsmittel enthaltenden Wasserphase zusammenbringt und das resultierende Gemisch zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion homogenisiert, worin der wesentliche Teil der Öltröpfchen einen Durchmesser von nicht mehr als 10 µm, vorzugsweise von nicht mehr als 3 µm, besitzt.
4. Verwendung einer Creme nach Anspruch 1 oder 2 für die Lokalanästhesie bei Säugetieren unter örtlicher Aufbringung.
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