FR2543435A1 - Composition antimycosique sous forme de creme au bifonazole, a forte liberation de substance active - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE. ELLE CONCERNE DES COMPOSITIONS ANTIMYCOSIQUES SOUS FORME DE CREMES A FORTE LIBERATION DE SUBSTANCE ACTIVE CONTENANT DU BIFONAZOLE, UN SOLVANT ET DES SUBSTANCES AUXILIAIRES CLASSIQUES DE FORMULATION, AINSI QUE 5 A 25 D'AGENT DE DIFFUSION. LE BIFONAZOLE EST UNE SUBSTANCE DOUEE D'ACTIVITE ANTIMYCOSIQUE.
Description
La présente invention concerne une formulation d'un type nouveau à base de
la substance antimycosique connue sous le nom de bifonazole de formule CH N L). qui présente une libération accentuée de la substance
active et permet de ce fait un traitement de courte durée.
Pour le traitement de mycoseschez l'homme, notamment de mycoses de la peau et des phanères, on connaît déjà des préparations de dérivés antimycosiques Avec ces préparations, une durée de traitement de 14 à 21 jours
a été nécessaire pour parvenir à une désinfection-totale.
Pour obtenir un raccourcissement de la durée de traitement par exemple dans le cas de mycoses vaginales ou buccales ou de dermatomycoses, il est nécessaire de parvenir à une libération accentuée des substances actives en milieu aqueux,notamment pour l'élimination des germes
et pour atteindre une désinfection sûre du point de vue -
mycologique Les formulations connues ne conviennent pour cela que dans une mesure limitée, parce qu'une petite proportion seulement de la quantité présente de substance active se dissout dans le volume de liquide sur le site de l'infection Si l'on veut obtenir alors par une autre élévation ou sans autre élévation de la concentration en
substance active un raccourcissement de la durée de traite-
ment, par exemple à quelques jours pour une application une fois par jour, on doit veiller à une biodisponibilité
optimale de la substance active -
La Demanderesse a découvert que de telles for-
mulations du bifonazole qui contiennent,à côté des substances de formulation et des solvants classiques,5 à % d'agent de diffusion, libèrent la substance active dans une plus forte proportion et par conséquent permettent
de raccourcir à quelques jours la durée de traitement.
Cet effet de plus forte libération de substance active
peut atteindre une puissance de 10.
On obtient les préparations conformes à l' inven-
tion en procédant de l'une des manières connues ci-après: (a) on fait réagir le carbinol de formule OH avec le thionyl-bis-imidazole éventuellement en présence d'un diluant, ou bien (b) on fait réagir l'halogénométhane de formule
O -JOû-CH-O
Hal ou bien 1) avec l'imidazole, le cas échéant en présence d'un accepteur d'acide et en la présence éventuelle d'un diluant, ou bien 2) avec des sels d'argent ou de métaux alcalins de l'imidazole, éventuellement en présence d'un diluant, ou bien 3) avec le triméthylsilylimidazole de formule Si(CH 3)3
3
N N éventuellement en présence d'un diluant, et
on fait réagir éventuellement l'azolyl-( 1)-
méthane alors obtenu avec des acides accepta-
bles du point de vue physiologique, et on mélange le produit alors obtenu avec 5 à 25 % d'agent de diffusion, d'adjuvants classiques
de formulation et de solvants.
Dans les compositions conformes à l'invention, le bifonazole est présent en quantités de 0,05 à 1,5 %, -de préférence de 0,1 à 1 %, notamment de 1 %. On entend désigner par agents de diffusion des liquides huileux qui se répartissent particulièrement
bien sur la peau /R Keymer, Pharm Ind 32 /19707, 577-
5817 Pour les compositions conformes à l'invention, on peut utiliser en particulier comme agents-de diffusion les composés suivants:
Huiles siliconées de diverses viscosités.
Esters d'acides gras, comme le stéarate d'éthyle, l'adipate de di-nbutyle, l'ester hexylique d'acide laurique, le pélargonate de dipropylèneglycol, des esters d'un acide gras ramifié à longueur de chaîne moyenne avec des alcools gras saturés en C 16 à C 18, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, des esters d'acides caprylique/ caprique d'alcools gras saturés à longueur de chaîne de C 12 à C 18, le stéarate d'isopropyle, l'ester oléylique de l'acide oléiquev l'ester décylique de l'acide oléique, l'oléate d'éthyle, l'ester éthylique d'acide lactique,
des esters cireux d'acides gras comme la graisse artifi-
cielle de glandes uropygiennes de canard, le phtalate de dibutyle, l'ester de diisopropyle de l'acide adipique, des mélanges d'esters apparentés à ce dernier, etc.
Triglycérides, tels que le triglycéride des acides capryli-
que/caprique, des mélanges de triglycérides avec des acides gras végétaux de longueur de chaîne égale à C 8-C 12 ou d'autres acides gras naturels choisis spécialement, des mélanges de glycérides partiels d'acides gras saturés ou insaturés, contenant aussi éventuellement des groupes hydroxyle, des monoglycérides des acides gras en C 8/C 10, et Alcools gras, tels que l'alcool isotridécylique, le 2-octyldodécanol, l'alcool cétylstéarylique, l'alcool oléylique.
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Acides gras, tels que par exemple l'acide oléique.
Des huiles de diffusion particulièrement bien adaptées sont les suivantes: myristate d"isopropyle, palmitate d'isopropyle, esters d'acides caprylique/caprique d'alcools gras saturés de longueur de chaîne C 12-C 18 l
esters cireux d'acides gras tels que la graisse artifi-
cielle de glandes uropygiennes de canard, huiles siliconées, mélange de myristate d'isopropyle/stéarate d'isopropyle/
palmitate d'isopropyle.
Les substances auxiliaires et/ou les substances auxiliaires de base pour formulations suivantes peuvent
être utilisées dans la préparation des compositions confor-
mes à l'invention.
"Stéarates de glycéryle", mélange Base pour crème
de monoglycérides et de diglycérides huile/eau non auto-
de l'acide palmitique et de l'acide émulsionnante stéarique Mélange en dispersion colloidale d'alcool cétyl-stéarylique et de cétylstéarylsulfate de sodium Esters d'un acide gras ramifié avec des alcools gras saturés en C 16-C 8 Palmitate de cétyle Base pour émulsion
eau/huile auto-
émulsionnante Composant huileux à
effet hydrophe pro-
noncé pour prépara-
tions de protection de la peau Blanc de baleine synthétique, de consistance pour crèmes, pommades, émulsions Stéarate de polyéthylène Alcool cétylstéarylique avec environ 12 moles d'oxyde d'éthylène
émulsionnant hydro-
phile non ionogène émulsionnant huile/ eau non ionogène Alcool cétylstéarylique avec environ moles d'oxyde d'éthylène émulsionnant huile/ eau non ionogène Sorbitanne et ester d'acide gras du émulsionnant non glycérol ionogène On considère comme substances auxiliaires de formulation: a des substances qui peuvent stabiliser par exemple une suspension, par exemple la silice colloidale, les minontmorillonites, etc.
b Des agents tensio-actifs (ce terme couvre des émulsion-
nants et des agents mouillants), par exemple
1 agents tensio-actifs anioniques tels que lauryl-
sulfate de sodium, éther-sulfates d'alcools gras,
sel de monoéthanolamine d'ester d'acide orthophos-
phorique d'éther de mono/dialkylpolyglycol;
2 agents tensio-actifs cationiques tels que le chlo-
rure de cétyltriméthylammonium; 3 agents tensio-actifs ampholytiques tels que le N-lauryl-e-iminodipropionate disodique ou une lécithine; 4 agents tensio-actifs non ionogènes, par exemple
huile de ricin polyoxyéthylée, monooléate de sor-
bitanne polyoxyéthylé, mornostéarate de sorbitanne, alcool cétylique, monostéarate de glycérol, stéarate
polyoxyéthylénique, éther polyglycolique d'alkyl-
phénol.
c Des agents stabilisants destinés à empêcher la dégra-
dation chimique apparaissant dans le cas de quelques substances actives, tels que des anti-oxydants, par
exemple des tocophérols, le butylhydroxyanisole.
d Des agents émollients, par exemple propylèneglycol, glycérol, di et tripropylèneglycol, triéthanolamine, cires, etc. On peut utiliser comme solvants l'eau ainsi que tous les solvants miscibles à l'eau On considère par que exemple des alcanols tels l'éthanol et l'alcool isopropylique, le propylèneglycol,
le"Méthylcellosolve' le"Cellosolve, des esters, des mor-
pholines, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le diméthyl-
formamide, le tétrahydrofuranne, la cyclohexanone.
Dans la préparation des formulations conformes à l'invention, on peut utiliser un ou plusieurs solvants. Préparation de la substance active appelée bifonazole
/ N.
* Il 1 Ii N Variante (a) du procédé 13,6 g ( 0,2 mole) d'imidazole sont dissous dans 150 ml d'acétonitrile et la solution est additionnée de 3,5 ml de chlorure de thionyle à 10 C On ajoute à la solution de thionyl-bisimidazole obtenue 13 g ( 0,05 mole) de diphénylphénylcarbinol Après repos pendant 15 heures à la température ambiante, le solvant est chassé par distillation sous vide Le résidu est repris dans du
chloroforme et lavé à l'eau La phase organique est sépa-
rée, déshydratée sur du sulfate de sodium, filtrée, et le solvant est chassé par distillation sous vide Le résidu huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle et est
débarrassé par filtration des composants résineux insolu-
bles Le solvant est de nouveau chassé par distillation sous vide et le résidu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile On obtient 8, 7 g ( 56 % de la théorie) de diphénylimidazolyl-( 1)-phénylméthane (bifonazole)
fondant-à 142 C.
Composé de départ
QO < -CH-'\
OH 38,8 g ( 0,15 mole) de 4-phénylbenzophénone sont dissous dans 200 ml d'éthanol et la solution est
additionnée de 3 g ( 0,075 mole) de borohydrure de sodium.
Après chauffage au reflux pendant 15 heures, le mélange
réactionnel refroidi est hydrolysé avec de l'eau légère-
ment chlorhydrique La substance solide qui est alors
formée est purifiée par recristallisation dans l'éthanol.
On obtient 36 g ( 89 % de la théorie) de diphénylphényl-
carbinol fondant à 72-73 C.
Variante (b/3) du procédé
167 g ( 0,6 mole) de diphénylphénylchloro-
méthane et 92 g ( 0,66 mole) de triméthylsilylimidazole en solution dans 500 ml d'acétonitrile sont chauffés au reflux pendant 15 heures Apres élimination du solvant par distillation, le résidu cristallin est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle On obtient
97 g ( 52 % de la théorie) de diphénylimidazolyl-( 1)-phényl-
méthane (bifonazole) fondant à 142 C.
Exemple 1 crème, huile/eau Phase I Monostéarate de sorbitanne 2,0 g Monostéarate de polyoxyéthylène ( 20)-sorbitanne 1,5 g Blanc de baleine artificiel 3,0 g Alcool cétylstéarylique 10,0 g 2-Octyldodécanol 13,5 g
Chauffer à 75 C, agiter et mélanger.
Phase II Bifonazole 1,0 g
ajouter à la phase I, agiter, dissoudre.
Phase III Alcool benzylique 1,0 g Eau déminéralisée 68,0 g
chauffer à 75 C et ajouter à la phase II Mélanger inten-
sément, refroidir lentement à la température ambiante
en continuant d'agiter Homogénéiser.
Exemple 2 Crème, huile/eau Phase I Monostéarate de sorbitanne 1 -'3 g
Monostéarate de polyoxyéthylène ( 20)-
sorbitanne 0,5 2,5 g Blanc de baleine artificiel 2 4 g Alcool cétylstéarylique 5 15 g 2-Octyldodécanol 5 25 g
Chauffer à 750 C, agiter et mélanger.
Phase II Bifonazole 0,5 1,5 g
ajouter à la phase I, agiter, dissoudre.
Phase III Alcool benzylique 0,5 1,5 g
Eau déminéralisée quantité suffisante.
chauffer à 75 C et ajouter à la phase II, mélanger inten-
sément, refroidir lentement à la température ambiante en
continuant d'agiter Homogénéiser.
Test d'activité des compositions conformes à l'invention sur le cobaye atteint de trichophytie On a utilisé comme modèle d'essai pour l'épreuve
comparative d'activité des formulations conformes à l'in-
vention, des cobayes Pirbright-white atteints de tricho-
phytie, ayant un poids moyen de 600 g Les animaux ont été rasés sur le dos à l'aide d'une tondeuse électrique de manière que le poil restant ait une longueur d'environ
1/10 mm.
L'infection avec Trichophyton mentagrophytes a été effectuée par application avec un léger frottement d'une suspension de spores de l'agent pathogène ayant commencé à germer dans la solution nutritive de Sabouraud sur une surface mesurant environ 2 x 2 cm de la région dorsale rasée des animaux On a appliqué par animal 0,5 ml de suspension de germes contenant 1 3 x 105 particules
infectieuses de champignon.
Avec ce mode d'infection, on voit apparaître 2 à 3 jours après l'infection les premiers symptômes de la dermatophytose, se traduisant par une rougeur et une desquamation de la peau Chez les animaux non traités, la dermatophytose est développée au maximum environ 14 jours après l'infection: chute des poils par plaques et lésions sanguinolentes du tégument en dedans d' une zone
périphérique squameuse modifiée par inflammation.
On a appliqué les formulations à tester 1 fois localement,le deuxième jour après l'infection, sur le site enflammé d'infection des animaux en frottant is légèrement à l'aide d'une spatule en corne On a appliqué dans chaque cas 0,5 ml des formulations = 5 mg de substance active (formulation à 1 %) L'évaluation du processus infectieux a été effectuée chaque jour jusqu'au vingtième
jour après l'infection.
Dans ce test, les formulations conformes à
l'invention montrent une très bonne efficacité.
Si l'on utilise à titre comparatif des formula-
tions qui, à côté du bifonazole, ne contiennent pas d'agents de diffusion, un effet correspondant à celui des formulations conformes à l'invention n'est obtenu
qu'après avoir effectué l'application trois fois.
Claims (1)
1 1 3) avec le triméthylsilylimidazole de formule -Si(CH 3)3 1 3
-L N
IN éventuellement en présence d'un diluant, et on fait réagir l'azolyl-( 1)-méthane ainsi
obtenu, éventuellement avec des acides physio-
logiquement acceptables, et on mélange le produit ainsi obtenu avec 5 à 25 % d'agents de diffusion, de substances auxiliaires de
formulation classiques et de solvant.
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