KR20220119363A - 에피나코나졸을 함유하는 의약 - Google Patents

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노부유키 나토리
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Abstract

에틸렌디아민사아세트산의 염을 실질적으로 사용하지 않고, 보존 기간 중에 의약품으로서의 제제 규격 (클레나핀 (등록상표) 손발톱 외용액 10 ％) 에 부적합이 되는 변색이 발생하지 않는 안정적인 에피나코나졸 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 조백선의 치료제로서, 에피나코나졸과, 탄소수 1 - 3 의 모노알코올 또는 다가 알코올과, 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산 또는 지방족 디카르복실산의 모노, 디, 트리에스테르에서 선택되는 1 종류 이상의 불휘발성 에스테르와, pH 조정제와, 항산화제를 함유하는 외용 제제.

Description

에피나코나졸을 함유하는 의약
본 발명은 에피나코나졸을 함유하는 제제에 관한 것이다.
에피나코나졸은, 항진균 활성을 갖는 식 (I) :
[화학식 1]
Figure pct00001
로 나타내는 트리아졸계 화합물이다. 에피나코나졸은, 외용 조백선 치료제의 유효 성분으로서 알려지고, 일본에서는, 클레나핀 (등록상표) 손발톱 외용액10 ％, 미국에서는 JUBLIA (등록상표) topical solution, 10 ％ 의 의약품명으로 판매되고 있다.
일반적으로, 외용제는, 제제의 저류성이 환부나 병상에 따라 상이하기 때문에, 여러 종류의 제형을 구분하여 사용하는 경우가 많다. 또, 환자의 사용감이나, 제제의 전연성 (展延性) 등을 감안하여, 동일한 유효 성분으로도 복수의 제형을 출시하는 경우가 있다. 예를 들어, 피부 진균증의 치료제인 케토코나졸은, 크림제와 로션제로서 제공된다 (예를 들어, 니조랄 (등록상표) 크림 2 ％, 로션 2 ％ 의 인터뷰 폼을 참조할 것).
또, 예를 들어, 피부 진균증 및 조백선증의 치료제인 루리코나졸은, 피부 진균증의 치료제로서, 크림제, 액제, 및 연고제가 제공되고, 조백선증의 치료제로서, 액제가 제공된다 (루리콘 (등록상표) 크림 1 ％, 액제 1 ％, 연고 1 ％, 루코낙 (등록상표) 외용액 5 ％ 의 인터뷰 폼을 참조할 것).
이상과 같이, 외용 도포되는 의약품은 여러 가지 제형으로서 제공되는 것이 바람직하다. 그러나, 조백선증의 치료제의 경우에는, 조상 (爪床) 의 병소부에 대한 유효 성분의 침투성의 문제를 극복해야 하고, 또, 에피나코나졸을 포함하는 트리아졸계 유효 성분은, 보존 기간 내에 변색된다는 문제가 있으며, 이러한 문제를 극복하여 유효 성분의 시간 경과적 안정성이 우수한 제제 처방의 설계는 상당히 곤란하다.
지금까지, 에피나코나졸을 포함하는 외용 조백선 치료제에 대해서는, 특허문헌 1 내지 특허문헌 3 으로 나타내는 바와 같이, 많은 제제 처방이 고안되어 왔다.
특허문헌 1 에서는, 에피나코나졸을 포함하는 손발톱의 질환을 치료하기 위한 조성물이 나타나고, 예를 들어, 에피나코나졸과, 불휘발성 용매 (아디프산디이소프로필) 와, 항산화제 (부틸화하이드록시톨루엔) 를 포함하는 제제가 개시된다.
특허문헌 2 에서는, 부틸화하이드록시톨루엔과 에틸렌디아민사아세트산의 염의 조합에 의해, 에피나코나졸 제제의 시간 경과적 안정성을 달성하고, 적어도 약 40 ℃ 의 온도에서 적어도 3 주간 보존한 후에 무색 또는 담황색인 것이 개시된다.
특허문헌 3 에서는, 손발톱 투과성이 높은 제제로서, 에피나코나졸과, 불휘발성 용매 (중사슬 지방산 트리글리세라이드) 와, 투과 촉진제 (락트산에틸) 를 함유하는 제제가 나타난다.
상기와 같은 종래 기술에 없는 시간 경과적 안정화 기술을 사용하여, 무수 제제를 포함한 여러 가지 제형의 에피나코나졸 제제를 제공하는 것이 필요하게 된다.
국제 공개 제2009/085314호 국제 공개 제2015/051183호 국제 공개 제2019/088005호
본 발명의 목적은, 에틸렌디아민사아세트산의 염을 실질적으로 사용하지 않고, 보존 기간 중에 의약품으로서의 제제 규격 (클레나핀 (등록상표) 손발톱 외용액 10 ％) 에 부적합이 되는 변색이 발생하지 않는 안정적인 에피나코나졸 제제를 제공하는 것이다. 그에 따라, 무수 제제를 포함한 여러 가지 제형의 에피나코나졸 제제의 제공이 가능해진다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하는 에피나코나졸 제제를 개발하기 위하여 예의 검토를 실시하였다.
일반적으로, 장기 보존 시험 (25 ℃／3 년) 과 가속 시험 (40 ℃／6 개월) 의 결과가 동등한 경우, 유효 성분의 분해의 활성화 에너지는 22.1 kcal/mol (요시오카 스미에, 의약품의 안정성, p.142, 1995, 난코도) 로 산출되고, 그 때의 60 ℃／4 주간의 보존 (열가혹 시험) 은, 25 ℃ 보존으로 환산하면, 4 년 이상의 기간에 상당한다.
클레나핀 (등록상표) 손발톱 외용액 10 ％ 에 대해서는, 열가혹 시험 (60 ℃／4 주간) 에 있어서 시간 경과적인 유연 (類緣) 물질의 증가가 관찰되었지만 규격 범위 내이고, 25 ℃／3 년간의 보존 기간에 있어서 안정적이다 (클레나핀 (등록상표) 손발톱 외용액 10 ％ 의 인터뷰 폼을 참조할 것). 이러한 점에서도, 여러 가지 에피나코나졸 제제에 있어서, 25 ℃／3 년의 보존 기간이 담보되는지의 여부는, 60 ℃／4 주간으로 보존한 제제를 평가함으로써 판단할 수 있다.
따라서, 먼저 맨 처음에, 본 발명자들은, 여러 가지 에피나코나졸 제제를 조제하고, 예비적 검토 (60 ℃／8 일간의 보관) 를 실시하였다. 그 결과, 놀랍게도, 기제로서, 미리스트산이소프로필과 중사슬 지방산 트리글리세라이드를 사용한 경우, 시트르산과 디부틸하이드록시톨루엔의 조합에 의해, 에피나코나졸 제제의 시간 경과적인 변색을 방지할 수 있는 것이 판명되었다.
다음으로, 본 발명자들은, 여러 가지 에피나코나졸 제제를 조제하고, 60 ℃／4 주간으로 보관하였다 (열가혹 시험). 그 결과, 특정한 불휘발성 에스테르를 사용한 경우, pH 조정제와 항산화제의 조합에 의해, 에피나코나졸 제제의 시간 경과적인 변색을 방지할 수 있고, 제제 규격을 일탈하는 시간 경과적인 변색이 발생하지 않는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
[01] 조백선의 치료제로서,
a) 에피나코나졸과,
b) 탄소수 1 - 3 의 모노알코올 또는 다가 알코올과, 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산 또는 지방족 디카르복실산의 모노, 디, 트리에스테르에서 선택되는 1 종류 이상의 불휘발성 에스테르와,
c) pH 조정제와,
d) 항산화제
를 포함하고, 또한, 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 염을 실질적으로 함유하지 않는, 외용 제제.
[02] 에피나코나졸의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 8 w/w％ 내지 12 w/w％ 인, 상기 [01] 에 기재된 외용 제제.
[03] 에피나코나졸의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 10 w/w％ 인, 상기 [01] 에 기재된 외용 제제.
[04] 불휘발성 에스테르가, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 중사슬 지방산 디글리세라이드, 중사슬 지방산 모노글리세라이드, 모노스테아르산글리세린 등의 글리세린 지방산 에스테르 ; 팔미트산이소프로필, 미리스트산이소프로필, 세바크산디이소프로필, 세바크산디에틸, 모노스테아르산프로필렌글리콜, 모노라우르산폴리에틸렌글리콜, 모노카프릴산프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [01] 내지 상기 [03] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[05] 불휘발성 에스테르가, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 미리스트산이소프로필, 세바크산디에틸, 모노카프릴산프로필렌글리콜, 및 디카프릴산프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [01] 내지 상기 [03] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[06] 불휘발성 에스테르가, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 미리스트산이소프로필, 및 디카프릴산프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [01] 내지 상기 [03] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[07] 불휘발성 에스테르의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 1 w/w％ 내지 80 w/w％ 인, 상기 [01] 내지 상기 [06] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[08] 불휘발성 에스테르의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 10 w/w％ 내지 50 w/w％ 인, 상기 [01] 내지 상기 [06] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[09] 불휘발성 에스테르의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 15 w/w％ 내지 45 w/w％ 인, 상기 [01] 내지 상기 [06] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[10] pH 조정제가, 시트르산, 말산, 락트산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 아디프산, 말레산, 글루콘산, 및 숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기산이거나, 탄산, 붕산, 염산, 황산, 및 인산으로 이루어지는 군에서 선택되는 무기산이거나, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [01] 내지 상기 [09] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[11] pH 조정제가, 시트르산, 말산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기산, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [01] 내지 상기 [09] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[12] pH 조정제가, 시트르산, 및 타르타르산으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기산, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [01] 내지 상기 [09] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[13] pH 조정제가 무수 시트르산인, 상기 [01] 내지 상기 [09] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[14] pH 조정제의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 인, 상기 [01] 내지 상기 [13] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[15] pH 조정제의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 0.05 w/w％ 내지 0.25 w/w％ 인, 상기 [01] 내지 상기 [13] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[16] 항산화제가, 디부틸하이드록시톨루엔, 토코페롤, 부틸하이드록시아니솔, 갈산프로필, 팔미트산아스코빌, 대두 레시틴, 티오글리콜산에스테르, 벤조트리아졸, 및 2-메르캅토벤즈이미다졸로 이루어지는 군에서 선택되는 유용성 항산화제인, 상기 [01] 내지 상기 [15] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[17] 항산화제가, 디부틸하이드록시톨루엔, 토코페롤, 부틸하이드록시아니솔, 및 갈산프로필로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [01] 내지 상기 [15] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[18] 항산화제가 디부틸하이드록시톨루엔인, 상기 [01] 내지 상기 [15] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[19] 항산화제가, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 인, 상기 [01] 내지 상기 [18] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[20] 항산화제가, 전체 제제량에 대하여 0.05 w/w％ 내지 0.25 w/w％ 인, 상기 [01] 내지 상기 [18] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[21] 추가로, 에탄올을 함유하는, 상기 [01] 내지 상기 [20] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[22] 추가로, 물의 함유량이 전체 제제량에 대하여 3 w/w％ 이하인, 상기 [01] 내지 상기 [21] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[23] 무수 제제인, 상기 [01] 내지 상기 [22] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[24] 외용 제제가, 손발톱에 도포하기 위한 외용 액제인, 상기 [01] 내지 상기 [23] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
[25] 추가로, 피막 형성제를 실질적으로 함유하지 않는, 상기 [01] 내지 상기 [24] 중 어느 하나에 기재된 외용 제제.
에피나코나졸의 외용 제제에 있어서, 보존 기간 중에 시간 경과적인 변색이 발생하지 않아, 의약품으로서 안정적인 제제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명에 의한 에피나코나졸의 외용 제제는, 조백선 중 어느 병형에도 유효하다.
본 발명에 의한 에피나코나졸의 외용 제제는, 바람직하게는 손발톱에 도포하는 국소 투여 제제이다.
본 발명의 외용 제제는, 에피나코나졸을 유효 성분으로 하고, 그 함유량은, 전체 제제량에 대하여, 8 w/w％ 내지 12 w/w％ 가 바람직하고, 특히 10 w/w％ 가 바람직하다.
또한, 본 명세서 중, 「A 내지 B」, 「A - B」 혹은 「A ∼ B」 등으로 범위를 기재하는 경우에는, 특별히 주기 (注記) 가 없으면, 그 말단의 수치도 포함한다.
본 발명의 외용 제제는, 액제, 로션제, 연고제, 크림제, 및 겔제를 포함하지만, 바람직하게는 액제 또는 겔제이고, 보다 바람직하게는 액제이다.
본 명세서 중의 「액제」 는, 처방 성분이 용매에 용해된 상태, 및/또는 분리 없이 서로 용해되어 혼화된 상태가 바람직하다.
본 발명에 의한 에피나코나졸의 외용 제제는, 보존 기간 중에 시간 경과적인 변색이 발생하지 않아, 의약품으로서 보존 안정적인 제제이다. 여기서, 「보존 안정」 이란, 보존 기간 중에 일어나는 환경, 기온 등의 변화에 의한 온도 상승 등에 의해서도, 의약품으로서의 제제 규격 (클레나핀 (등록상표) 손발톱 외용액 10 ％) 부적합이 되는 변색이 발생하지 않는 것을 말한다. 하기 실험예에서는, 60 ℃／4 주간의 보존 (열가혹 시험) 으로 에피나코나졸의 외용 제제의 보존 안정성을 평가한다.
본 명세서 중, 「불휘발성 에스테르」 는, 탄소수 1 - 3 의 모노알코올 또는 다가 알코올과, 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산 또는 지방족 디카르복실산의 모노, 디, 트리에스테르에서 선택된다.
바람직하게는, 불휘발성 에스테르는, 탄소수 1 - 3 의 모노알코올 또는 다가 알코올과, 탄소수 8 - 14 의 지방족 모노카르복실산 또는 지방족 디카르복실산의 모노, 디, 트리에스테르에서 선택된다.
보다 바람직하게는, 불휘발성 에스테르는, 탄소수 1 - 3 의 모노알코올 또는 다가 알코올과, 탄소수 8 - 14 의 포화 지방족 모노카르복실산 또는 포화 지방족 디카르복실산의 모노, 디, 트리에스테르에서 선택된다.
외용 도포되는 조백선 치료제의 경우, 불휘발성 에스테르는, 에피나코나졸의 손발톱 투과성을 촉진시킬 목적, 및/또는 유효 성분이나 첨가제를 용매 중에 용해 혼화시킬 목적으로 첨가된다. 불휘발성 에스테르의 선택은 매우 중요하므로, 본 발명의 불휘발성 에스테르를 적절히 선택함으로써 유효 성분이나 첨가제의 도포부에서의 석출 방지나, 사용감이나 도포 후의 심미성이 저해되는 일 없이, 유효 성분의 양호한 손발톱 투과성을 기대할 수 있다.
본 발명에 있어서의 불휘발성 에스테르에 있어서의 「모노에스테르」 란, 1 분자 중에 에스테르기를 1 개 갖는 에스테르를 가리키고, 「디에스테르」 란, 1 분자 중에 에스테르기를 2 개 갖는 에스테르를 가리키고, 「트리에스테르」 란, 1 분자 중에 에스테르기를 3 개 갖는 에스테르를 가리킨다.
「탄소수 1 - 3 의 모노알코올 또는 다가 알코올」 이란, 탄소수 1 - 3 의 모노, 디, 트리알코올을 말한다.
「모노알코올」 이란, 1 개의 수산기 (-OH) 를 분자 내에 갖는 유기 화합물이고, 구체예로는, 메틸알코올, 에틸알코올, 노르말프로필알코올, 이소프로필알코올 등을 들 수 있다.
「디알코올」 란, 2 개의 수산기 (-OH) 를 분자 내에 갖는 유기 화합물이고, 구체예로는, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-프로판디올 등을 들 수 있다.
「트리알코올」 이란, 3 개의 수산기 (-OH) 를 분자 내에 갖는 유기 화합물이고, 구체예로는, 글리세린 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 「모노에스테르」 는, 탄소수 1 - 3 의 모노알코올과, 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산의 조합, 또는 탄소수 1 - 3 의 다가 알코올의 1 개의 OH 기와, 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산의 조합 등으로부터 유도할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 「디에스테르」 는, 2 개의 탄소수 1 - 3 의 모노알코올과, 탄소수 8 - 18 의 지방족 디카르복실산의 조합, 또는 탄소수 1 - 3 의 다가 알코올의 2 개의 OH 기와, 2 개의 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산의 조합 등으로부터 유도할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 「트리에스테르」 는, 글리세린 (글리세롤) 과, 3 개의 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산의 조합 등으로부터 유도할 수 있다.
「탄소수 8 - 14 의 지방족 모노카르복실산」 이란, 탄소 원자를 8 - 14 개 갖는 지방산이고, 구체예로는, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산 등을 들 수 있다.
「탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산」 이란, 탄소 원자를 8 - 18 개 갖는 지방산이고, 구체예로는, 상기의 탄소수 8 - 14 의 지방족 모노카르복실산에 더하여, 팔미트산, 스테아르산 등을 들 수 있다.
「탄소수 8 - 14 의 지방족 디카르복실산」 이란, 탄소 원자를 8 - 14 개 갖고, 2 개의 카르복실기 (-COOH) 를 분자 내에 갖는 유기 화합물이고, 구체예로는, 수베르산, 아젤라산, 세바크산 등의 지방족 디카르복실산을 들 수 있다.
「탄소수 8 - 18 의 지방족 디카르복실산」 이란, 탄소 원자를 8 - 18 개 갖고, 2 개의 카르복실기 (-COOH) 를 분자 내에 갖는 유기 화합물이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 모노에스테르는, 예를 들어, 중사슬 지방산 모노글리세라이드, 모노스테아르산글리세린 등의 글리세린 지방산 에스테르, 팔미트산이소프로필, 미리스트산이소프로필, 미리스트산에틸, 데칸산에틸, 모노라우르산폴리에틸렌글리콜, 모노카프릴산프로필렌글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 모노에스테르로는, 미리스트산이소프로필, 및 모노카프릴산프로필렌글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 모노에스테르는, 미리스트산이소프로필이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 바람직한 디에스테르로는, 중사슬 지방산 디글리세라이드, 디카프릴산프로필렌글리콜, 세바크산디이소프로필, 및 세바크산디에틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 디에스테르로는, 중사슬 지방산 디글리세라이드, 세바크산디에틸, 및 디카프릴산프로필렌글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 디에스테르로는, 세바크산디에틸, 및 디카프릴산프로필렌글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 보다 한층 바람직한 디에스테르는, 디카프릴산프로필렌글리콜이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 바람직한 트리에스테르로는, 글리세릴트리옥타노에이트, 및 중사슬 지방산 트리글리세라이드 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 트리에스테르는, 중사슬 지방산 트리글리세라이드이다.
본 명세서 중, 중사슬 지방산 트리글리세라이드란, 1 분자의 글리세린에 3 분자의 지방산이 에스테르 결합한 불휘발성 트리에스테르이고, 에스테르 결합한 지방산이 탄소수 8 - 14 의 포화 지방산인 것을 가리킨다. 지방산의 바람직한 탄소수는 8 - 12 이고, 예를 들어, 카프릴산, 카프르산, 라우르산 등이 선택된다. 바람직한 중사슬 지방산 트리글리세라이드는, 카프릴산트리글리세라이드, 카프르산트리글리세라이드, 카프릴산 및 카프르산의 트리글리세라이드 혼합물, 카프릴산, 카프르산 및 라우르산의 트리글리세라이드 혼합물, 트리(카프릴산/카프르산)글리세라이드 등이다. 예를 들어, 미그리올 (등록상표) 810 및 812 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 「중사슬 지방산 트리글리세라이드」 는, 트리(카프릴산/카프르산)글리세라이드이다.
본 명세서 중, 중사슬 지방산 디글리세라이드란, 1 분자의 글리세린에 2 분자의 지방산이 에스테르 결합한 불휘발성의 디에스테르이고, 중사슬 지방산 모노글리세라이드란, 1 분자의 글리세린에 1 분자의 지방산이 에스테르 결합한 불휘발성의 모노에스테르이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 2 종 이상의 불휘발성 에스테르를 함유하고 있어도 된다.
본 발명의 제제가, 2 종 이상의 불휘발성 에스테르를 함유하는 경우, 상기의 바람직한 불휘발성 에스테르에서 선택된 2 종 이상의 불휘발성 에스테르를 함유하는 제제는 바람직하다.
예를 들어, 본 발명의 제제는, 2 종의 모노에스테르, 모노에스테르와 디에스테르, 모노에스테르와 트리에스테르, 2 종의 디에스테르, 디에스테르와 트리에스테르, 또는 2 종의 트리에스테르를 함유하고 있어도 된다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 바람직한 제제는, 모노에스테르와 트리에스테르를 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 바람직한 제제는, 미리스트산이소프로필과 중사슬 지방산 트리글리세라이드를 포함한다.
본 발명에 있어서의 불휘발성 에스테르의 바람직한 함유량은, 전체 제제량에 대하여 1 w/w％ 내지 80 w/w％ 이고, 보다 바람직하게는, 전체 제제량에 대하여 5 w/w％ 내지 70 w/w％ 이고, 더욱 바람직하게는, 전체 제제량에 대하여 10 w/w％ 내지 50 w/w％ 이고, 보다 한층 바람직하게는, 전체 제제량에 대하여 15 w/w％ 내지 40 w/w％ 이고, 특히 바람직하게는, 전체 제제량에 대하여 30 w/w％ 이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 불휘발성 에스테르는, 미리스트산이소프로필, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 세바크산디에틸, 모노카프릴산프로필렌글리콜, 및 디카프릴산프로필렌글리콜을 들 수 있고, 이들을 2 종 이상 사용할 수 있다.
본 명세서 중, 「pH 조정제」 란, 약학적으로 허용되는 pH 조정제이고, 예를 들어, 염산, 황산, 혹은 인산 등의 무기산 또는 그 염, 혹은 시트르산 혹은 타르타르산 등의 유기산 또는 그 염을 가리킨다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 pH 조정제는, 유기산이다.
유기산이란, 유기 화합물의 산을 가리킨다. 본 발명의 pH 조정제로서 사용되는 바람직한 유기산은, 1 개 또는 복수의 카르복실기 (-COOH) 를 갖는 유기 화합물의 산이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 pH 조정제는, 하이드록시산, 또는 그 염이다.
하이드록시산이란, 수산기와 카르복실기를 갖는 유기산을 가리키고, 구체적으로는, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산 등의 지방족 하이드록시산과, 살리실산 등의 방향족 하이드록시산을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 pH 조정제는, 지방족 하이드록시산, 또는 그 염이고, 보다 바람직하게는, C2 - C6 지방족 하이드록시산, 또는 그 염이다.
C2 - C6 지방족 하이드록시산이란, 탄소수가 2 - 6 개인 비방향족의 하이드록시산을 가리키고, 예를 들어, 글리콜산, 락트산, 타르트론산, 글리세린산, 2-하이드록시부티르산, 3-하이드록시부티르산, γ-하이드록시부티르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 이소시트르산, 메발론산, 판토산 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 보다 바람직한 pH 조정제는, 시트르산, 말산, 락트산, 및 타르타르산, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 그 염이고, 더욱 바람직하다 pH 조정제는, 시트르산 및 타르타르산, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 그 염이고, 보다 한층 바람직한 pH 조정제는, 시트르산이다.
본 명세서 중, 간단히 「시트르산」 이라고 기재한 경우에는, 무수 시트르산 및 시트르산 1 수화물 등을 포함한다. 본 발명의 일 실시양태에 있어서, 특히 바람직한 pH 조정제는, 무수 시트르산이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 2 종 이상의 pH 조정제를 함유하고 있어도 된다. 이 경우, 상기의 바람직한 pH 조정제에서 선택된 2 종 이상의 pH 조정제를 함유하는 제제는 바람직하다.
본 발명에 있어서의 pH 조정제의 바람직한 함유량은, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 이다. 보다 바람직한 pH 조정제의 함유량은, 전체 제제량에 대하여 0.005 w/w％ 내지 0.75 w/w％ 이고, 더욱 바람직하게는 전체 제제량에 대하여 0.01 w/w％ 내지 0.5 w/w％ 이고, 보다 한층 바람직하게는 전체 제제량에 대하여 0.05 w/w％ 내지 0.25 w/w％ 이고, 특히 바람직하게는 전체 제제량에 대하여 0.1 w/w％ 이다. 여기서, 「pH 조정제」 는, 바람직하게는, 시트르산, 말산, 락트산, 타르타르산, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 그 염이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 pH 조정제는, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 의 무수 시트르산이고, 보다 바람직한 pH 조정제는, 전체 제제량에 대하여 0.01 w/w％ 내지 0.5 w/w％ 의 무수 시트르산이고, 더욱 바람직한 pH 조정제는, 전체 제제량에 대하여 0.1 w/w％ 의 무수 시트르산이다.
본 명세서 중, 「항산화제」 란, 약학적으로 허용되는 항산화제이고, 제제 중에 포함되는 유효 성분, 및 그 밖의 성분의 산화/열화를 방지하기 위한 첨가제를 가리킨다. 본 발명의 항산화제는, 프리 라디칼 스캐빈저로서 작용하고, 활성 산소종 (산소 프리 라디칼, 슈퍼 옥사이드 아니온, 하이드록실 라디칼, 과산화수소 등) 을 포착하여 불활성화시키는 물질을 말한다. 단, 본 명세서 중의 「항산화제」 의 용어의 정의에는, 킬레이트제 (예를 들어, EDTA 등) 는 제외된다.
본 발명에 있어서의 항산화제는, 수용성 항산화제나 유용성 항산화제가 포함된다.
수용성 항산화제의 예로는, 아스코르브산, 피로아황산나트륨, 알파티오글리세린, 에리소르브산, 디클로르이소시아누르산칼륨, L-시스테인염산염 수화물, 티오말산나트륨, 피로아황산나트륨 등을 들 수 있다.
유용성 항산화제의 예로는, 알파티오글리세린, 에리소르브산, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 토코페롤, 갈산프로필, 팔미트산아스코르브산, 대두 레시틴, 또는 부틸하이드록시아니솔 (BHA) 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 항산화제는 유용성 항산화제이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 보다 바람직한 항산화제로는, BHT, 토코페롤, 갈산프로필, 또는 BHA 를 들 수 있고, 더욱 바람직한 항산화제로는, BHT 또는 BHA 를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 2 종 이상의 항산화제를 함유하고 있어도 된다. 이 경우, 상기의 바람직한 항산화제에서 선택된 2 종 이상의 항산화제를 함유하는 제제는 바람직하다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 항산화제의 바람직한 함유량은, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 이다. 보다 바람직하게는, 전체 제제량에 대하여 0.005 w/w％ 내지 0.75 w/w％ 이고, 더욱 바람직하게는 전체 제제량에 대하여 0.01 w/w％ 내지 0.5 w/w％ 이고, 보다 한층 바람직하게는 전체 제제량에 대하여 0.05 w/w％ 내지 0.25 w/w％ 이고, 특히 바람직하게는 전체 제제량에 대하여 0.1 w/w％ 이다. 여기서, 「항산화제」 는, 바람직하게는, BHT, 아스코르브산, 토코페롤, 갈산프로필, 또는 BHA 이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 항산화제는, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 의 BHT 또는 BHA 이다. 보다 바람직한 항산화제는, 전체 제제량에 대하여 0.01 w/w％ 내지 0.5 w/w％ 의 BHT 또는 BHA 이고, 더욱 바람직한 항산화제는, 0.1 w/w％ 의 BHT 또는 BHA 이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 에피나코나졸의 외용 제제는, 에피나코나졸과, 탄소수 1 - 3 의 모노알코올 또는 다가 알코올과, 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산 또는 지방족 디카르복실산의 모노, 디, 트리에스테르에서 선택되는 1 종류 이상의 불휘발성 에스테르와, pH 조정제와, 항산화제를 용매에 용해시킴으로써 조제할 수 있다.
여기서, 사용할 수 있는 용매로는, 에피나코나졸을 용해시킬 수 있고, 불휘발성 에스테르 등의 다른 성분을, 임의의 비율로, 용해 및/또는 분리 없이 혼화시킬 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 전형적인 예로는, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등의 저급 알코올을 들 수 있다.
본 명세서 중, 「에탄올」 이란, 소기의 목적을 달성하는 한 여러 가지 그레이드의 에탄올을 포함하고, 예를 들어, 무수 에탄올, 및 95 ％ 에탄올을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 바람직한 에탄올은, 95 ％ 에탄올이다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 바람직한 에탄올은, 무수 에탄올이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 에탄올의 바람직한 함유량은, 전체 제제량에 대하여 20 w/w％ 내지 90 w/w％ 이고, 보다 바람직하게는 30 w/w％ 내지 80 w/w％ 이고, 더욱 바람직하게는 40 w/w％ 내지 75 w/w％ 이고, 보다 한층 바람직하게는 50 w/w％ 내지 70 w/w％ 이다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 에탄올의 바람직한 함유량은, 전체 제제량에 대하여 50 w/w％ 내지 90 w/w％ 이고, 보다 바람직하게는 50 w/w％ 내지 85 w/w％ 이고, 더욱 바람직하게는 50 w/w％ 내지 80 w/w％ 이고, 보다 한층 바람직하게는 50 w/w％ 내지 75 w/w％ 이다.
본 명세서 중, 「물 불첨가 제제」 란, 제제의 제조 공정에 있어서, 물, 및/또는 다른 첨가제를 용해시킨 수용액이 첨가되어 있지 않은 제제를 가리킨다.
본 명세서 중, 「물 첨가 제제」 란, 제제의 제조 공정에 있어서, 물, 또는 다른 첨가제를 용해시킨 수용액이 첨가된 제제를 가리킨다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 물의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 0 w/w％ 내지 20 w/w％ 인 제제이고, 바람직하게는 0 w/w％ 내지 10 w/w％ 이고, 보다 바람직하게는 0 w/w％ 내지 5 w/w％ 이고, 더욱 바람직하게는 0 w/w％ 내지 3 w/w％ 이다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 물을 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 무수 제제이거나, 물 불첨가 제제이다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 무수 제제이거나, 물의 함유량이 전체 제제량에 대하여 3 w/w％ 이하인 제제이다.
통상, EDTA 등의 킬레이트제를 제제 처방에 첨가하는 경우, 킬레이트제를 용해시키기 위해서, 킬레이트제의 수용액으로서 제제 중에 첨가한다. 그 때문에 무수 제제를 제조하는 경우에는, EDTA 등의 킬레이트제를 사용하는 것이 곤란하다.
이 점에서, 본 발명의 제제는, EDTA 등의 킬레이트제를 실질적으로 함유하지 않기 때문에, 무수 제제로서도 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 외용 제제는, EDTA 를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 외용 제제는, 킬레이트제를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 제조 공정에 있어서, 킬레이트제를 용해시킨 수용액이 첨가되어 있지 않다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 제조 공정에 있어서, EDTA 를 용해시킨 수용액이 첨가되어 있지 않다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 제조 공정에 있어서, EDTA 가 첨가되어 있지 않다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 계면 활성제를 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 제제는, 제조 공정에 있어서, 계면 활성제가 첨가되어 있지 않다.
본 명세서 중, 「실질적으로 함유하지 않는다」 란, 대상이 되는 처방 성분이 전혀 포함되지 않거나, 통상 요구되는 기능을 발휘할 수 없을 정도로 저농도라는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 「EDTA 를 실질적으로 함유하지 않는다」 란, EDTA 가 전혀 포함되지 않거나, EDTA 의 킬레이트 효과가 충분히 발휘되지 않을 정도로 저농도라는 것을 의미한다.
본 명세서 중, 「실질적으로 함유하지 않는다」 란, 예를 들어, 전체 제제량에 대하여 0.00025 w/w％ 미만인 것을 가리키고, 바람직하게는 0.0001 w/w％ 이하이고, 보다 바람직하게는 0.00001 w/w％ 이하이고, 더욱 바람직하게는 0.000001 w/w％ 이하이고, 보다 한층 바람직하게는 검출 한계 이하이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 외용 제제는, 피막 형성제를 실질적으로 함유하지 않는 비피막계 제제이다. 이 경우, 본 발명의 외용 제제는, 피막 형성제를 전혀 포함하지 않거나, 제제 중에 포함하고 있어도, 실질적으로 도포 후의 손발톱의 표면에 피막이 형성되지 않을 정도로 저농도이다.
본 명세서 중, 「피막 형성제」 란, 손발톱에 도포한 후, 양호한 안정성을 갖는 수성 또는 물 불용성의 피막을 형성하기 위한 첨가제이다. 피막 형성제로는, 예를 들어, 수용성 폴리머류 : 코폴리비돈, 포비돈, 또는 폴리비닐알코올 등, 물 불용성 폴리머류 : 아크릴산에스테르 및 메타아크릴산에스테르의 공중합물, 피록실린, 메타아크릴산메틸·메타아크릴산부틸, 메타아크릴산디메틸아미노에틸·코폴리머, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 니트로셀룰로오스, 또는 하이드록시프로필키토산 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 외용 제제는, 시클로메티콘을 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 외용 제제는, 휘발성 실리콘을 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 상기의 바람직한 pH 조정제, 및 바람직한 항산화제를 아울러 함유하는 에피나코나졸의 외용 제제는 바람직하다.
예를 들어, 본 발명의 제제는, 바람직하게는, 하이드록시산과 유용성 항산화제를 함유하고, 보다 바람직하게는, C2 - C6 지방족 하이드록시산과 유용성 항산화제를 함유한다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 상기의 바람직한 불휘발성 에스테르, 바람직한 pH 조정제, 및 바람직한 항산화제를 아울러 함유하는 에피나코나졸의 외용 제제는 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 제제에 있어서의 각 처방 성분의 바람직한 조합을 설명한다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 에탄올과 불휘발성 에스테르의 바람직한 조합은, 10 w/w％ 내지 50 w/w％ 의 불휘발성 에스테르와, 80 w/w％ 내지 40 w/w％ 의 에탄올의 조합이고, 보다 바람직한 조합은, 15 w/w％ 내지 45 w/w％ 의 불휘발성 에스테르와, 75 w/w％ 내지 45 w/w％ 의 에탄올의 조합이다. 여기서, 「불휘발성 에스테르」 란, 바람직하게는, 미리스트산이소프로필, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 세바크산디에틸, 모노카프릴산프로필렌글리콜, 및 디카프릴산프로필렌글리콜을 들 수 있고, 이들을 2 종 이상 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, pH 조정제와 항산화제의 바람직한 조합은, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 의 pH 조정제와, 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 의 항산화제의 조합이고, 보다 바람직하게는, 0.005 w/w％ 내지 0.75 w/w％ 의 pH 조정제와 0.005 w/w％ 내지 0.75 w/w％ 의 항산화제의 조합이고, 더욱 바람직하게는 0.01 w/w％ 내지 0.5 w/w％ 의 pH 조정제와, 0.01 w/w％ 내지 0.5 w/w％ 의 항산화제의 조합이고, 보다 한층 바람직하게는, 0.05 w/w％ 내지 0.25 w/w％ 의 pH 조정제와, 0.05 w/w％ 내지 0.25 w/w％ 의 항산화제의 조합이고, 특히 바람직하게는, 0.1 w/w％ 의 pH 조정제와, 0.1 w/w％ 의 항산화제의 조합이다. 여기서, 「pH 조정제」 는, 바람직하게는, BHT, 아스코르브산, 토코페롤, 갈산프로필, 또는 BHA 이고, 「항산화제」 는, 바람직하게는, 시트르산, 말산, 락트산, 및 타르타르산, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 그 염이다.
실시예
이하, 본 발명에 대해, 실시예 및 시험예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명의 1 예에 지나지 않고, 본 발명의 권리 범위를 한정하는 것은 아니다.
<시험예 1>
10 w/w％ 에피나코나졸의 외용 제제에 있어서의 각종 안정화제의 착색 방지 효과 (1)
실시예 1 에 대해, 유효 성분을 제외한, 각 첨가제를 혼화·용해시킨 후, 에피나코나졸을 첨가하여 용해시켜, 제제를 제조하였다.
실시예 2, 및 비교예 1 내지 비교예 3 에 대해서도 동일하게 제조하였다. 처방 내용을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00002
착색 유무의 평가 (60 ℃, 차광 보존)
실시예 1, 2, 비교예 1, 2, 및 3 의 각 제제를 60 ℃ (실측값 : 57.7 ∼ 61.3 ℃), 차광 조건하에서 보존하고, 1 일 1 회, 성상 (색조 및 징명성 (澄明性)) 을 육안으로 관찰하였다. 시험은 보존 8 일째에 종료되었다. 규격 부적합이 되는 착색이 발생할 때까지의 날짜, 및 시험 개시 8 일째의 색조, 물체색 색명을 평가하였다.
성상에 있어서의 색의 표현은, JIS Z 8102 2001 「물체색의 색명」 의 인용 규격인 JIS Z 8721 「색의 표시 방법 - 3 속성에 의한 표시」 에 따라 평가하고, 물체색의 색명 (색상, 명도/채도) 을 특정하였다.
결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00003
어느 처방도, 시험 개시시에는 무색 징명이었다. 항산화제를 포함하지 않는 비교예 1 ∼ 3 은, 시험 개시 후 4 일째에 미황색 징명으로 변색되었다. 비교예 1 및 2 는, 시험 개시 후 8 일째 이내에, 규격 부적합이 되는 변색이 관측되었다. 비교예 3 은, 시험 개시 후 8 일째에 있어서도, 미황색 징명이고, 이 시점에 있어서는, 규격 적합이 되었지만, 그 착색의 정도는, 시간 경과적으로 강해졌다.
한편, pH 조정제와 항산화제를 아울러 함유하는 실시예 1 및 2 에 있어서는, 놀랍게도, 시험 개시 후 8 일째에 있어서도, 시험 개시시와 색조, 물체색에 변화가 관찰되지 않았다.
즉, 본 시험의 결과, 중사슬 지방산 트리글리세라이드와 미리스트산이소프로필을 불휘발성 에스테르로서 사용한 에피나코나졸 제제에 있어서, 시트르산과 디부틸하이드록시톨루엔을 첨가하면, 시간 경과적인 변색을 효과적으로 방지할 수 있는 것이 판명되었다.
<시험예 2>
10 w/w％ 에피나코나졸의 외용 제제에 있어서의 각종 안정화제의 착색 방지 효과 (2) (열가혹 시험 (60 ℃／4 주간))
시험예 1 과 동일한 순서에 따라, 실시예 3 내지 실시예 13, 비교예 4, 및 비교예 5 에 대해서도 동일하게 제조하였다. 각 실시예와 각 비교예의 처방 내용을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00004
Figure pct00005
착색 유무의 평가 (60 ℃, 차광 보존)
실시예 3 ∼ 실시예 13, 비교예 4 및 비교예 5 의 에피나코나졸 제제를 60 ℃ (실측값 : 60.2 ∼ 60.3 ℃), 차광 조건하에서 보존하고, 시험 개시 후 8 일째의 성상 (색조), 4 주째의 성상 (색조 및 징명성) 을 관찰하였다.
4 주째의 시점에서, 규격 부적합이 되는 변색이 보이지 않았던 처방에 대해서는, 추가로 시험 개시 후 8 주까지, 대략 주 1 회의 빈도로 관찰하고, 규격 부적합이 되는 변색이 관찰될 때까지의 주수의 데이터를 취득하였다.
결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00006
상기 표의 비교예 4, 5 에서 나타내는 바와 같이, 항산화제와 pH 조정제의 일방만을 함유하는 에피나코나졸 제제는 열가혹 시험에 있어서 시간 경과적인 변색이 발생하여, 4 주째의 성상은 규격 부적합이었다.
한편, 실시예 3 ∼ 7 에서 분명해진 바와 같이, 여러 가지 불휘발성 에스테르를 포함하는 여러 가지 에피나코나졸 제제에 있어서, pH 조정제와 항산화제를 아울러 함유하는 제제는, 보존 기간 중의 시간 경과적인 변색이 억제되어, 본 시험에 있어서, 실시예 3 ∼ 7 은 규격 적합이었다.
또한, 실시예 8 ∼ 10 에서 분명해진 바와 같이, pH 조정제를 여러 가지 변경해도, 에피나코나졸 제제의 시간 경과적인 변색이 억제되어, 본 시험에 있어서, 실시예 8 ∼ 10 은 규격 적합이었다.
또한, 실시예 11 ∼ 13 에서 분명해진 바와 같이, 항산화제를 여러 가지 변경해도, 에피나코나졸 제제의 시간 경과적인 변색이 억제되어, 본 시험에 있어서, 실시예 11 ∼ 13 은 규격 적합이었다.
본 발명에 의해, 에틸렌디아민사아세트산의 염을 실질적으로 사용하지 않고, 보존 기간 중에 의약품으로서의 제제 규격 부적합이 되는 변색이 발생하지 않는 안정적인 에피나코나졸 제제를 제공할 수 있고, 그에 의해, 무수 제제를 포함한 여러 가지 제형의 에피나코나졸 제제의 제공이 가능해진다.

Claims (25)

  1. 조백선의 치료제로서,
    a) 에피나코나졸과,
    b) 탄소수 1 - 3 의 모노알코올 또는 다가 알코올과, 탄소수 8 - 18 의 지방족 모노카르복실산 또는 지방족 디카르복실산의 모노, 디, 트리에스테르에서 선택되는 1 종류 이상의 불휘발성 에스테르와,
    c) pH 조정제와,
    d) 항산화제
    를 포함하고, 또한 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 염을 실질적으로 함유하지 않는, 외용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에피나코나졸의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 8 w/w％ 내지 12 w/w％ 인, 외용 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    에피나코나졸의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 10 w/w％ 인, 외용 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불휘발성 에스테르가, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 중사슬 지방산 디글리세라이드, 중사슬 지방산 모노글리세라이드, 모노스테아르산글리세린 등의 글리세린 지방산 에스테르 ; 팔미트산이소프로필, 미리스트산이소프로필, 세바크산디이소프로필, 세바크산디에틸, 모노스테아르산프로필렌글리콜, 모노라우르산폴리에틸렌글리콜, 모노카프릴산프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는, 외용 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불휘발성 에스테르가, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 미리스트산이소프로필, 세바크산디에틸, 모노카프릴산프로필렌글리콜, 및 디카프릴산프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는, 외용 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불휘발성 에스테르가, 중사슬 지방산 트리글리세라이드, 미리스트산이소프로필, 및 디카프릴산프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는, 외용 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불휘발성 에스테르의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 1 w/w％ 내지 80 w/w％ 인, 외용 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불휘발성 에스테르의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 10 w/w％ 내지 50 w/w％ 인, 외용 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불휘발성 에스테르의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 15 w/w％ 내지 45 w/w％ 인, 외용 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 조정제가, 시트르산, 말산, 락트산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 아디프산, 말레산, 글루콘산, 및 숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기산이거나, 탄산, 붕산, 염산, 황산, 및 인산으로 이루어지는 군에서 선택되는 무기산이거나, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 외용 제제.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 조정제가, 시트르산, 말산, 락트산, 및 타르타르산으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기산, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 외용 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 조정제가, 시트르산, 및 타르타르산으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기산, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 외용 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 조정제가 무수 시트르산인, 외용 제제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 조정제의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 인, 외용 제제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 조정제의 함유량이, 전체 제제량에 대하여 0.05 w/w％ 내지 0.25 w/w％ 인, 외용 제제.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제가, 디부틸하이드록시톨루엔, 토코페롤, 부틸하이드록시아니솔, 갈산프로필, 팔미트산아스코빌, 대두 레시틴, 티오글리콜산에스테르, 벤조트리아졸, 및 2-메르캅토벤즈이미다졸로 이루어지는 군에서 선택되는 유용성 항산화제인, 외용 제제.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제가, 디부틸하이드록시톨루엔, 토코페롤, 부틸하이드록시아니솔, 및 갈산프로필로 이루어지는 군에서 선택되는, 외용 제제.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제가 디부틸하이드록시톨루엔인, 외용 제제.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제가, 전체 제제량에 대하여 0.001 w/w％ 내지 1.0 w/w％ 인, 외용 제제.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제가, 전체 제제량에 대하여 0.05 w/w％ 내지 0.25 w/w％ 인, 외용 제제.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 에탄올을 함유하는, 외용 제제.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 물의 함유량이 전체 제제량에 대하여 3 w/w％ 이하인, 외용 제제.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    무수 제제인, 외용 제제.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    외용 제제가, 손발톱에 도포하기 위한 외용 액제인, 외용 제제.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 피막 형성제를 실질적으로 함유하지 않는, 외용 제제.
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