TR201906066A2 - Toksi̇k olmayan topi̇kal formülasyonlar - Google Patents

Toksi̇k olmayan topi̇kal formülasyonlar Download PDF

Info

Publication number
TR201906066A2
TR201906066A2 TR2019/06066A TR201906066A TR201906066A2 TR 201906066 A2 TR201906066 A2 TR 201906066A2 TR 2019/06066 A TR2019/06066 A TR 2019/06066A TR 201906066 A TR201906066 A TR 201906066A TR 201906066 A2 TR201906066 A2 TR 201906066A2
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
topical composition
composition according
dapsone
peg
emollient
Prior art date
Application number
TR2019/06066A
Other languages
English (en)
Inventor
Korkmaz Seval
Nevzat Pi̇sak Mehmet
Original Assignee
Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi filed Critical Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
Priority to TR2019/06066A priority Critical patent/TR201906066A2/tr
Priority to US16/426,784 priority patent/US20200338023A1/en
Publication of TR201906066A2 publication Critical patent/TR201906066A2/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The present invention relates to a topical composition comprising dapsone as active agent, at least one emollient and at least one solubilizing agent. The present invention provides a topical formulation of dapsone which is easily applicable to the acne lesion with required dose.

Description

TARIFNAME TOKSIK OLMAYAN TOPIKAL FORMULASYONLAR TEKNIK ALAN Bu bulus, en az bir adet çözünürlestirici madde ve en az bir adet yumusatici içeren bir topikal TEKNIGIN BILINEN DURUMU Akne, bakterilerin sebep olduklari veya ayrica inflamasyon ile karakterize edilen cilt hastaliklarinin yer aldigi bir yaygin Cilt hastaliklari grubunu teskil eder. Akne hastaliklarinin siniflandirilmasi ve tanisinda çeliskili sonuçlar alinabilir ve böyle bir hastaliga karsi uygulanacak tedavi hastadan hastaya farklilik gösterebilir. Bundan dolayi, teknigin bilinen durumunda akne tedavisine yönelik birçok bilesim bulunmaktadir.
Günümüzde akneye karsi kullanilan mevcut ürünler arasinda, sadece bunlarla sinirli kalmaksizin, antibiyotikler (topikal ve sistemik), benzoil peroksit, retinoidler (topikal ve sistemik), dapson ve birçok baska bilesik sayilabilir. Dapson (4,4'-diaminodifenil sülfon), Dermatitis herpetiformis, lineer IgA dermatozu, püstüler psoriasis, piyoderma gangrenozum, akne vulgaris ve Sweet Sendromu gibi, anormal Ölçekteki nötrofil infiltrasyonu ile karakterize edilen cilt hastaliklarinin tedavisinde kullanilan bir ilaçtir. Dapson adli akne karsiti molekül, Aczone® adli bir ticari ürün olarak pazarlanmaktadir.
(Transcutol®) ve agirlikça %2 ile yaklasik %6 arasi bir oranda olmak üzere akrilamid/sodyum akriloildimetil taurat kopolimerinden olusan bir poliinerik viskozite gelistirici bulunan bir topikal dapson formülasyonu açiklanmaktadir. Teknigin bilinen durumunu yansitan yayinlarda, bir polimerik viskozite gelistirici olan akrilamid/sodyum akriloildimetil taurat kopolimerinin kullaniminin bilesiindeki sararmanm yogunlugunu minimize ettigi açiklanmistir. Ek olarak, polimerik viskozite gelistirieinin dapson kristalizasyonunu da etkiledigi görülmüstür. Fakat akrilamidin hayvan türlerinde nörotoksisite, üreme toksisitesi ve karsinojenisiteye sebep olduguna dair raporlar bulunmaktadir. Ayrica farelerde deri tüinörlerini baslatici bir etki gösterdigi ortaya konmustur. (Toxicology Data Network) dermatolojik bilesim açiklanmaktadir.
US 5863560 A sayili patent yayininda, karbomer, etoksidiglikol ve metil paraben bulunan bir dermatolojik dapson jel bilesimi açiklanmaktadir. Teknigin bilinen durumunu yansitan yukaridaki patent yayinlarinin hepsinde, koruyucu olarak paraben içeren topikal dapson bilesimleri konu edilmistir.
Parabenler, kozmetik ürünler, gida ambalajlamasi ve farmasötik ürünlerde antimikrobiyal koruyucu olarak kullanilan p-hidroksibenzoik asit esterleridir. Topikal bilesimlerde parabenlerden siklikla istifade edilmekte olup, parabenlere maruziyetin riskleri ve bu tür maruziyetlerin çesitli kanser türlerinde kanser aktivasyonu ve gelisimi ile baglantisina istinaden birçok inakale yayimlanmistir. Dolayisiyla, sektörde olagan bir bilgi ve beceri düzeyine sahip olan uzmanlarin teyit edecegi üzere, paraben maruziyetinden kaçinmak, hastaligin kronik tabiatindan ötürü hastanin formülasyona uzun süre boyunca maruz kalmasini gerektiren topikal akne tedavileri için özellikle faydali olacaktir.
Topikal formülasyonun güvenligi önemli olmakla birlikte, topikal formülasyonun akne lezyonlariiiin bulundugu yere inaksiinuin ölçüde uygulanabilir olmasi da önemlidir. Hem homojen, hem stabil, hem de akne lezyonuna gereken dozda kolayca uygulanabilir olan ve ayrica kullaniminin kolay olmasi sebebiyle hastalarin tedaviye daha iyi uyum göstermesini saglayan bir topikal dapson formülasyonuna sektörde hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Bu bulus, etkin madde olarak dapson, en az bir adet gliserin bazli yumusatici ve en az bir adet çözünürlestirici madde içeren bir topikal bilesim ile ilgilidir.
Bu bulusun bir yapisinda, topikal bilesim, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %3 ile edilen, dapsonun toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %3, %5 veya %7,5 düzeyinde bir konsantrasyonda bulunmasidir.
Bu bulusun bir yapisinda, yumusatici olarak kullanilan madde, gliserin, Makrogol, gliserol risinoleat (Kolliphor® ELP), kaprilik/kaprik trigliserit (Myritol® 318), PEG gliseril yag asidi esterleri, `Örnegin PEG-8 gliseril kaprilat/kaprat (Labrasol®), PEG-4 gliseril kaprilat/kaprat (Labrafac Hydro® WL , PEG-6 gliseril monooleat (Labrafil® M , gliserol triasetat, monogliseritler ve asetilli monogliseritler, gliserol monodikokoat (örnegin ImWitor® 928), gliserol monokaprilat (Örnegin lmwitor® 308), mono- ve di-asetilli monogliseritler, Poligliseril-3 dioleat (Plurol® Oleique CC 497) ve bunlarin kombinasyonlariiidan olusan grup içerisinden seçilir.
Bu bulusun tercih edilen bir yapisinda, yumusatici olarak kullanilan madde, gliserin, PEG-8 gliseril kaprilat/kaprat, Poligliseri1-3 dioleat, PEG-4 gliseril kaprilat/kaprat, ?EG-32 gliseril laurat, PEG-6 gliseril monooleat, PEG-6 gliseril linoleat, Makrogolgliserol risinoleat ve bunlarin kombinasyonlarindan ve daha çok tercihen, gliserin ve/Veya PEG-8 gliseril kaprilat/kaprattan olusan grup içerisinden seçilir.
PEG-8 gliseril kaprilat/kaprat veya Kaprilokaproil Makrogol-S Gliseritler (Labrasol®), mono-, di- ve trigliseritler ile polietilen glikolün (PEG) mono- ve di-yag asitlerinden olusan bir doymus poliglikolize gliseridi teskil ederler.
Bu bulusun bir yapisinda, farmasötik bilesim, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %1 ile %40 arasi bir oranda en az bir adet yumusatici, tercihen %2 ile %20 arasi bir oranda en az bir adet yumusatici ve daha çok tercihen %5 ile %20 arasi bir oranda en az bir adet yumusatici Çözünürlestirici olarak kullanilan madde, Bütilen glikol, Polietilen glikoller (PEG), örnegin PEG 400, Dietilen glikol monoetil eter (Transcutol®), Tetrahidrofurfuril PEG eter (Tetraglikol veya Glikofurol), N-metil pirolidoii (Pharmasolve), 2-Pirolid0n (Soluphor P), kisa ziiicirli alkoller (örnegin etanol, benzil alkol, izopropanol, fenetil alkol) ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilir. Çözünürlestirici madde, tercihen, dietilen glikol inonoetil eter, gliserol, N-metil pirolidon, benzil alkol ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilir. Çözünürlestirici madde, daha çok tercihen, dietilen glikol monoetil eter ve/Veya benzil alkoldür.
Bu bulusun bir yapisinda, farmas'otik bilesim, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla bir çözünürlestirici madde içerir.
Bu bulusa göre, farmasötik bilesim, dapson, en az bir adet gliserin bazli yumusatici ve en az bir adet çözünürlestirici madde içerir ve bilesimdeki çözünürlestirici ajan miktarinin yumusatici miktarina agirlikça oraiii 10:] ile 121 arasi bir düzeydedir.
Bir çözünürlestirici madde ile birlikte bir gliseriii bazli yumusatici kullanildiginda, sasirtici bir sekilde, formülasyon içinde olusabilecek olan kristalin fazlarin bozuldugu ve bir yandan bilesimdeki renk bozulmasi asgari düzeyde kalirken diger yandan formülasyon içindeki dapsonun kristal büyüklügünün azaldigi tespit edilmistir. Bir çözünürlestirici ajan ile birlikte bir gliserin bazli yumusaticinin kullaiiilmasi, renk bozulmasina izin vermeden iyi bir estetik profil saglamasinin yani sira, dapsonun çözünürlügünün artmasini da saglar.
Bulusun bir yapisinda, bu bulusa konu olan topikal bilesim paraben içermez. Koruyucu madde olarak paraben kullanma gerekliligi, bu bulusa konu olan bilesimde bir koruyucu görevi görebilecek olan BHT veya bir kisa zincirli alkol kullanilarak ortadan kaldirilmistir.
Bu bulus kapsaminda kullanilan koruyucu, etanol, benzi] alkol, izopropanol, fenetil alkol ve benzerleri arasindan seçilen bir kisa zincirli alkol ve/Veya Bütilhidroksi toluen (BHT) olabilir.
Bulusun bir yapisinda, bulusa konu olan topikal bilesim, herhangi bir amaçla herhangi bir akrilamid veya akrilamid bazli yardimci madde içermez.
Bu bulusun bir yapisinda, topikal dapson bilesimi, en az bir adet yumusatici ile birlikte en az bir adet çözünürlestirici inadde içerir ve kullanilan koruyucu bir kisa Zincirli alkoldür. Burada bahsi geçen kisa Zincirli alkoller, hem bir koruyucu hem de bir es-yüzey aktif madde görevi görürler.
Böylece `üretim prosesini ve formülasyon'u basitlestirir ve ayrica formülasyona stabilite kazandirirl ar.
Bulusun bir yapisinda, farmasötik bilesim, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %1 ile Bu bulusun bir yapisinda, farmasötik bilesim, bütilli hidroksitoluen (BHT) içerir. BHT, formülasyon içinde bir koruyucu ve antioksidan görevi görür ve böylece üretim prosesini hem basitlestirir hem de daha maliyet-etkin yapar. Bilesim, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %0,02 ile %0,5 arasi bir oranda BHT içerir.
Bu bulusun tercih edilen bir yapisinda, topikal dapson bilesiminde, çözünürlestirici madde olarak kullanilan dietileii glikol monoetil eter ile koruyucu olarak kullanilan BHT veya bir kisa Zincirli alkolün kombinasyonu ve en az bir adet gliserin bazli yumusatici bulunur. Böylece paraben gibi güvenli olmayan bir koruyucunun kullanilmasindan kaçinilmis olup, çözün'ur ve üniform bir topikal formülasyon ortaya koyulur.
Bulusun bir yapisinda, topikal dapson bilesimi, bir koruyucu ile birlikte bir çözünürlestirici madde ve bir gliserin bazli yumusatici içerir.
Bulusun bir diger yapisinda, topikal dapson bilesimi, çözünürlestiriei madde olarak dietileii glikol monoetil eter ve yumusatici olarak gliserin içerir.
Bulusun bir diger yapisinda, topikal dapson bilesimi, çözünürlestirici madde olarak dietilen glikol monoetil eter ve yumusatici olarak PEG-8 gliseril kaprilat/kaprat içerir.
Bulusun yine tercih edilen bir diger yapisinda, topikal dapson bilesimi, çözünürlestirici madde olarak dietilen glikol monoetil eter ve yumusatici olarak gliserin içerir.
Bu bulusa konu olan bilesime baska bir yumusatici daha eklendiginde, kumluluk düzeyi daha düsük olan daha estetik bir bilesim elde edildigi gözlemlenmistir. Gliserin bazli yuinusatici disindaki bu ikinci yumusatici, polisorbat, tercihen polisorbat 20 ve/veya skualen olabilir.
Bulusun bir yapisinda, topikal dapson bilesimi, bir koruyucu ile birlikte bir çözünürlestirici, bir gliserin bazli yumusatici ve bir ikinci yumusatici içerir.
Bulusun yine tercih edilen bir diger yapisinda, topikal dapson bilesimi, çözünürlestirici madde olarak dietilen glikol monoetil eter ve yumusaticilar olarak gliserin ve/veya skualen içerir.
Bu bulusun bir diger yapisinda, topikal bilesim, en az bir adet nötralize edici madde de içerir.
Nötralize edici madde olarak, sodyum hidroksit veya trietanolamiii ve tercihen trietanolamin kullanilir. Ek olarak, topikal bilesim, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %0,05 ile Bu bulusun bir yapisinda, farmasötik bilesim en az bir adet jellestirici madde de içerir. Ozellikle jellestirici madde olarak bir selüloz türevinin kullanilmasi halinde olmak üzere, jellestirici madde, partikül büyüklügü açisindan da olumlu bir etkiye sahiptir. Sasirtici bir gözlem olarak, bir gliserin bazli yumusatici ile birlikte bir jellestirici madde kullanildiginda, estetik yönünden gelisme saglandigi, renk bozulmasi meydana gelmedigi ve topikal dapson formülasyonunun sürülebilir hale geldigi gürülmüstür. Bulusun tercih edilen bir yapisinda, jellestirici madde miktarinin dapson miktarina agirlikça orani 1 :5 ile 1 :1 arasi bir düzeydedir.
Bilesim, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %0,5 ile %8 bir oranda bir jellestirici madde ve tercihen %1 ile %7 arasi bir oranda jellestirici madde içerir. Kullanilan jellestirici madde miktari, daha iyi bir sürülebilirlige sahip olan bir topikal bilesim elde etme ainaci ile bu araliklar içinde kalibre edilir.
Bu bulusun tercih edilen bir yapisinda, jellestirici olarak kullanilan madde, selüloz türevleri arasindan, tercihen karboksiinetil selüloz, etilselüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, metilselüloz ve benzerleri ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilir. Ek olarak, bilesimde tercih edilen jellestirici madde olarak bir selüloz türeVini kullanmak, bu maddenin formülasyonda dapsona kiyasla agirlikça uygun oranda bulunmasi halinde formülasyondaki dapsonun ortalama partikül büyüklügünün azalinasini da saglayabilir. Dahasi, selüloz türevleri, kullanimi asiri güvenli olan ve toksisite sergilemeyen maddeler olarak bilinirler.
Bulusun bir yapisinda, bu bulusa konu olan topikal bilesimdeki dapson kristallerinin ortalama partikül büyüklügü, 10 am ile 50 um arasi, tercihen 15 um ile 30 am arasi bir düzeydedir.
Burada kullanildigi anlamiyla "ortalama partikül büyüklügü" terimi, bir partikül popülasyonu içinde yer alan bütün partiküllerin kristal partikül çaplarinin ortalamasina atif yapar.
Bu bulusun bir yapisinda, topikal bilesim, jel, emülsiyon, krem, sivi, macun veya losyon olabilir ve tercihen bir jeldir.
Bu bulusun bir yapisinda, topikal dapson bilesimi, aknenin, cüzamin ve dermatitis herpetiformis adiyla bilinen Cilt hastaliginin tedavisinde kullanilir.
Bulus, bir yapisinda, bahsi geçen topikal bilesimi elde etmek için olan ve asagidaki basamaklari içeren bir yöntem ortaya koyar: a) dapsonun çözünürlestirici madde ile çözündürülmesi; b) bir önceki a) basamaginda elde edilen dapson çözeltisine su ve koruyucu ilave edilmesi; c) selüloz türevinin istege bagli bir ikinci veya üçüncü yumusatici ile birlikte gliserin bazli yumusaticinin içinde dagitilmasi; d) Çözünürlestirici, koruyucu ve su ile elde edilen dapson çözeltisine selüloz fazinin ilave edilmesi; e) karisimin jellesmeye birakilmasi.
Bu bulusa göre, topikal bilesim elde etmek için olan yöntem, bir selüloz türevinin gliserin bazli yumusaticinin içinde dagitilmasi yoluyla elde edilen bir dispersiyon ile dapsonun karistirildigi bir basamak içerir.
Burada kullanilan bütün teknik ve bilimsel terimler, açikça aksi bir duruma isaret eden bir tanimlama söz konusu olmadigi sürece, bu bulusun dahil oldugu sektörde siradan ve olagan bir bilgi ve beceri düzeyine sahip olan uzmanlarin ilk bakista anlayacaklari aiilamlarda anlasilmalidirlar. Ayrica, burada belirtilen ve açiklanan materyaller, yöntemler ve 'örnekler yalnizca bulusu örneklendirmek amaciyla sunulmaktadir ve dolayisiyla bulusun uygulamasini sinirlayici bir anlam tasimamaktadirlar.
Bulus, takip eden kisinida asagida verilen açiklayici ve tasvir edici 'Örnekler çerçevesinde açiklanacak ve anlatilacaktir; bununla birlikte belirtilmelidir ki, bu bulusun kapsaminin asagida verilen `Örnek niteligindeki bulus yapilari ile sinirli kalmasi hedeflenmemektedir ve dolayisiyla böyle bir sinirlama söz konusu olmayacaktir. ÖRNEKLER Bilesenler Fonksiyonlar % a/a Dapson Etkin madde 5,00 Dietilen glikol monoetileter Çözünürlestirici 20,00 (Transutol® P, Gattefoose) - Hidroksietil selüloz (HEC) Selüloz türevi - Kapril-kaproil makrogol-8 gliserit Gliserin bazli 10,00 (Acconon® MC - yumusatici Bütilhidroksi toluen (BHT) - Koruyucu 0,05 Trietanolamin - Nötralize edici 0,2 Demineralize Su 62,75 Uretim Prosesi l. Dapson, dietilen glikol inonoetil eter içinde çözündürülür. 2. Elde edilen dapson çözeltisi 15 dakika boyunca bir yandan 350 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine BHT ve su eklenir ve dapsonlu faz elde edilir. 3. Hidroksietilsel'uloz, en az 15 dakika boyunca yaklasik 350 devir/dakika hizla karistirma uygulanarak kapril-kaproil makrogol-S gliseridin içinde dagitilir. 4. Trietanolainin ilave edilir ve içerik 10 dakika daha karistirilip HEC fazi elde edilir.
. Daha sonra, HEC fazi bir yandan 250 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine dapsonlu faz ilave edilir ve elde edilen içerik 3 saat boyunca karistirilir. 6. Daha sonra, elde edilen karisim 24 saatligine oda sicakligi altinda bekletilerek bir jel bilesimi olusturulur.
Bilesenler 0/0 a/a Fonksiyonlar Dapson 7,50 Etkin Madde Dietilen glikol inonoetileter (Transutol® P, Gattefoose) 20,00 Çözünürlestirici Hidroksietil selüloz (HEC) (Natrosol® 250 HHX Pharma 6,00 Jellestirici Madde (Ashland)) Gliserin 3,00 Yumusatici Skualen 2,50 Yumusatici Bütilhidroksi toluen (BHT) 0,05 Koruyucu Polisorbat 20 0,5 Yumusatici Uretim Prosesi l . Dapsori, dietilen glikol monoetil eter içinde çözünd'urülür. 2. Hidroksietilselüloz, 5 dakika boyunca yaklasik 350 devir/dakika hizla karistirma uygulanarak gliserin ve polisorbat 20'nin içinde dagitilir. Skualen ilave edilir ve içerik 10 dakika daha karistirilir. 3. Dapson çözeltisi 20 dakika boyunca bir yandan 350 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine BHT ve su ilave edilir. 4. Daha sonra, HEC fazi bir yandan 250 devir/dakika hizla hafif hafif karistirilirken diger yandan üzerine dapsonlu faz ilave edilir ve elde edilen içerik 2 saat boyunca karistirilir.
Bilesenler % a/a Fonksiyonlar Dapson 7,50 Etkin Madde Dietilcn glikol monoetileter (Transutol® P, Gattefoose) 20,00 Çözünürlestirici Hidroksietil scl'ûloz (HEC) (Natrosol® 250 HHX Pharma 5,00 Jellestirici Madde (Ashland)) Gliserin 3,00 Yumusatici Skualen 2,00 Yumusatici Bütilhidroksit toluen (BHT) 0,05 Koruyucu Polisorbat 20 0,5 Yumusatici Uretim Prosesi l. Dapson, dietilen glikol monoetil eter içinde çözünd'ûrülür. 2. Hidroksietilselüloz, 5 dakika boyunca yaklasik 350 devir/dakika hizla karistirma uygulanarak gliserin ve polisorbat 20'nin içinde dagitilir. Skualen ilave edilir ve içerik 10 dakika daha karistirilir. 3. Dapson çözeltisi 20 dakika boyunca bir yandan 350 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine BHT ve su ilave edilir. 4. Daha sonra, HEC fazi bir yandan 250 devir/dakika hizla hafif hafif karistirilirken diger yandan üzerine dapsonlu faz ilave edilir ve elde edilen içerik 2 saat boyunca karistirilir.
. Daha sonra, elde edilen karisim 24 saatligine oda sicakligi altinda bekletilerek jellesmesi saglanir.
Bilesenler % a/a Fonksiyonlar Dapson 7,50 Etkin Madde Dietilen glikol monoetileter (Transutol® P, Gattefoose) 20,00 Çözünürlestirici Hidroksietil selüloz (HEC) (Natrosol® 250 HHX Pharma 4,00 Jellestirici Madde (Ashland)) Gliserin 3,00 Yumusatici Skualen 2,00 Yumusatici Bütilhidroksi toluen (BHT) 0,05 Koruyucu Polisorbat 20 0,5 Yumusatici Uretim Prosesi 1. Dapson, dietilen gliko] monoetil eter içinde çözündi'irülür. 2. Hidroksietilselüloz, 5 dakika boyunca yaklasik 350 devir/dakika hizla karistirma uygulanarak gliserin ve polisorbat 20'nin içinde dagitilir. Skualen ilave edilir ve içerik 10 dakika daha karistirilir. 3. Dapson çözeltisi 20 dakika boyunca bir yandan 350 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine BHT ve su ilave edilir. 4. Daha sonra, HEC fazi bir yandan 250 devir/dakika hizla hafif hafif karistirilirken diger yandan üzerine dapsonlu faz ilave edilir ve elde edilen içerik 2 saat boyunca karistirilir.
. Daha sonra, elde edilen karisim 24 saatligine oda sicakligi altinda bekletilerek jellesmesi saglanir.
Bilesenler % a/a Dapson 5,00 Dietilen glikol inonoetil eter (Transutol® P, Gattefoose) 20,00 Hidroksietil selüloz (HEC) (Natrosol® 2,00 Kapril-kaproil inakrogol-S gliserit (Accon0n® MC 10,00 Benzil alkol 1,00 Demineralize Su 62,00 Uretim Prosesi 1. Dapson, dietilen glikol monoetil eter içinde çözündi'ir'i'ilür. 2. Elde edilen dapson çözeltisi 15 dakika boyunca bir yandan 350 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine benzil alkol ve su eklenir ve dapsonlu faz elde edilir. 3. Hidroksietilselüloz, en az 15 dakika boyunca yaklasik 350 devir/dakika hizla karistirma uygulanarak kapril-kaproil makrogol-S gliseridin içinde dagitilir ve HEC fazi elde edilir. 4. Daha sonra, HEC fazi bir yandan 250 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine dapsonlu faz ilave edilir ve elde edilen içerik 3 saat boyunca karistirilir.
. Daha sonra, elde edilen karisim 24 saatligine oda sicakligi altinda bekletilerek bir jel bilesimi olusturulur.
Bilesenler % a/a Dapson 7,50 Dietilen glikol inonoetileter (Transutol® P, Gattefoose) 30,00 Hidroksietil Selüloz (HEC) (Natrosol® 3,00 Kapril-kaproil inakrogol-8 gliserit (Accon0n® MC 12,00 Benzil alkol 1,00 Demineralize Su 46,50 Uretim Prosesi 1. Dapson, dietilen glikol monoetil eter içinde çözündürülür. 2. Elde edilen dapson çözeltisi 15 dakika boyunca bir yandan 350 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine benzil alkol ve su eklenir ve dapsonlu faz elde edilir. 3. Hidroksietilselüloz, en az 15 dakika boyunca yaklasik 350 devir/dakika hizla karistirina uygulanarak kapril-kaproil makrogol-S gliseridin içinde dagitilir ve HEC fazi elde edilir. 4. Daha sonra, HEC fazi bir yandan 250 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine dapsonlu faz ilave edilir ve elde edilen içerik 3 saat boyunca karistirilir.
. Daha sonra, elde edilen karisim 24 saatligine oda sicakligi altinda bekletilerek bir jel bilesimi olusturulur.
Bilesenler % a/a Dapson 7,50 Dietilen glikol monoetileter (Transutol® P, Gattefoose) 28,00 Hidroksietil selüloz (HEC) (Natrosol® 3,00 Capril-kaproil makrogol-S gliserit (Acconon® MC 14,00 Benzil alkol 1,00 Demineralize Su 46,50 Uretim Prosesi l. Dapson, dietilen gliko] monoetil eter içinde çözündürîilür. 2. Elde edilen dapson çözeltisi 15 dakika boyunca bir yandan 350 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine benzil alkol ve su eklenir ve dapsonlu faz elde edilir. 3. Hidroksietilselüloz, en az 15 dakika boyunca yaklasik 350 devir/dakika hizla karistirma uygulanarak kapril-kaproil makrogol-S gliseridin içinde dagitilir ve HEC fazi elde edilir. 4. Daha sonra, HEC fazi bir yandan 250 devir/dakika hizla karistirilirken diger yandan üzerine dapsonlu faz ilave edilir ve elde edilen içerik 3 saat boyunca karistirilir.
. Daha sonra, elde edilen karisim 24 saatligine oda sicakligi altinda bekletilerek bir jel bilesimi olustunilur.
Sürülebilirlik Testi Sürülebilirlik, jelin iki lam arasina yerlestirilmesi ve bu iki lamin üzerine belirli bir ölçüde yük bindirilmesi yoluyla test edilmekte olup, iki lam bu baskinin etkisiyle birbirinden ayrilana dek geçen sürenin saniye cinsinden ifadesi sürülebilirlik ölçüsü kabul edilir. Iki lam ayrilana kadar geçen süre ne kadar kisaysa, formülasyonlarin sürülebilirligi o kadar iyi sayilir. Sektörde olagan bir bilgi ve beceriye sahip olan uzmanlar tarafindan teyit edilecegi üzere, sürülebilirlik, topikal foririülasyonlarin 'Önemli bir karakteristigidir ve sürülebilirlik ne kadar iyi olursa, uygulanmasi hedeflenen dozaj hedef yere o denli dogru ölçüde aktarilabilir ve bitmis ürün o denli kolay uygulanabilir ve dolayisiyla hasta uyumu o denli artar.
Sürülebilirlik, asagida belirtilen denklem kullanilarak hesaplanir: burada 8 : sürülebilirlik, M : agirlik (üst lam üzerindeki), L : lamin diger lamdan ayrilarak hareket ettigi mesafe ve T : lam diger lamdan ayrilana kadar geçen süre.
Sürülebilirlik (g/cmz) Görünüs Testi Bir diger testte, formülasyon Örnekleri 1, 2, 3, 4, 5, 6 ve 7'ye ait numuneler, %60 bagil nem ve -25“C sicaklik kosullari altinda standart tüplerde 1 ay boyunca saklandilar. Sekil 1'de gösterildigi gibi, bilesimde renk bozulmasi (sararma) meydana gelmedigi tespit edildi.
Sekil 1, bu bulusa uygun formülasyonlarda (Örnekler 1-7) %60 bagil nem ve 20-25°C sicaklik kosullari altinda yürütülen 1 aylik saklamadan sonra renk degisimi (sararma) meydana gelmedigini göstermektedir.
Dapson Kristali Partikül Büvüklügü Testi Ufak miktarda krem numuneleri mikroskop lamlarinin üzerine sürülerek numuneler hazirlandi ve Nis-Elements yazilimi bulunan Nikon Eclipse E200 faz-kontrast ters mikroskop kullanilarak, 10X CFI Plan akromat objektif leiisleri ve DS-FI3 kamera altinda nuinunelerin fotograflari çekildi. Partiküllerin büyüklügü ölçülüp 100 adet boyut degeri um cinsinden kaydedildi ve bu 100 boyut degerinin ortalamasi, ortalama partikül büyüklügü kabul edilip 'Öyle ifade edildi.
Aczone Aczone Üretim Üretim Örnegi Uretim Örnegi um cinsinden Ortalama Büyüklügü Tablo 1 - Dapsonun ortalama partikül büyüklügü Tablo 1'de, jellestirici madde (viskozite gelistirici) olarak bir akrilamid türevi kullanilmayan ve bir paraben bulunmayan bu bulusa uygun sekilde hazirlanmis 1 numarali örnek (ÖR.1), 2 numarali örnek (ÖR.2) ve 3 numarali 'Örnek (ÖR.3) ile ticari piyasada satilan Aczone %5 jel ve üzere, ÖR. 1, ÖR.2 ve ÖR.3'e kiyasla Aczone %5 jel ve Aczone %7,5 jel daha büyük kristallere (kristallerin ortalama partikül büyüklügü olarak kabul edilmistir) sahiptir. Kristallerin büyük olmasi, dapson kristallerinin ortalama partikül büyüklügü degerinin daha yüksek olmasina neden olmaktadir. Dolayisiyla, bu bulusa konu olan formülasyonlarda dapson kristallerinin ortalama partikül büyüklügü, teknigin bilinen durumunu yansitan formülasyonlardaki ortalama partikül büyüklügünden daha düsüktür. Sektörde olagan bir bilgi ve beeeriye sahip olan uzmanlar tarafindan teyit edilecegi üzere, partikül büyüklügü yönünden söz konusu olan bu fark daha az sürtünme (kumluluk) anlamina geldigi için, dapson bilesiminin uygulamasi açisindan faydali olup jelin fonksiyonel uygulanabilirligini kuvvetlendirir ve bilesimin daha iyi bir sürülebilirlige sahip olmasini saglar.

Claims (1)

  1. ISTEMLER Etkin madde olarak dapson, en az bir adet yumusatiei, en az bir adet çözünürlestirici madde ve su içeren bir topikal bilesim olup, burada yumusatici bir gliserin bazli yumusaticidir ve yumusatici miktari, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %2 ile %20 arasi bir düzeydedir ve burada çözünürlestirici inadde miktari, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %10 ile %40 arasi bir düzeydedir. Istem l'e uygun topikal bilesim olup, burada çözünürlestirici madde miktarinin yumusatici miktarina agirlikça orani 10:] ile 1 :1 arasi bir düzeydedir. lstem l'e veya 2'ye uygun topikal bilesim olup, burada yumusatici(lar)in toplam miktari toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %5 ile %20 arasi bir düzeydedir. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, burada yumusatici, gliserin, kaprilik/kaprik trigliserit, Makrogolgliserol risinoleat, PEG gliseril yag asidi esterleri, örnegin PEG-8 gliseril kaprilat/kaprat, PEG-4 gliseril kaprilat/kaprat, PEG-32 gliseril laurat, PEG-6 gliseril monooleat, PEG-6 gliseril linoleat, gliserol triasetat, monogliseritler ve asetilli monogliseritler, gliserol monodikokoat, gliserol monokaprilat, mono- ve di-asetilli monogliseritler, Poligliseril-3 dioleat ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilir. Istem 4'e uygun topikal bilesim olup, burada yumusatici, gliserin, PEG-8 gliseril kaprilat/kaprat, Poligliseril-3 dioleat, PEG-4 gliseril kaprilat/kaprat, PEG-32 gliseril laurat, PEG-6 gliseril monooleat, PEG-6 gliseril linoleat, Makrogolgliserol risinoleat ve buiilarin koinbinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilir. Istem 5'e uygun topikal bilesim olup, burada yumusatici, PEG-8 gliseril kaprilat/kaprat ve/Veya gliserindir. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, burada çözünürlestirici madde, Bütilen glikol, Polietilen glikoller (PEG), örnegin PEG 400, Dietilen glikol monoetil eter, Tetrahidrofurfuril PEG eter, N-metil pirolidon, 2-Pirolidon, kisa Zincirli alkoller veya bunlarin kombinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilir. Istem 7'ye uygun topikal bilesim olup, burada çözünürlestirici madde, dietilen glikol monoetil eter, gliserol, N-metil pirolidon, benzil alkol veya bunlariii kombinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilir. Istem 8'e uygun topikal bilesim olup, burada çözünürlestirici madde, dietilen glikol monoetil eterdir. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, burada çözünürlestirici madde, dietilen glikol monoetil eter ile bir kisa Zincirli alkolün bir kombinasyonudur. Istem 10'a uygun topikal bilesim olup, burada kisa Zincirli alkol, benzil alkoldür. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, ayrica en az bir adet jellestirici madde de içerir. Istem 12'ye uygun topikal bilesim olup, burada jellestirici madde miktari, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %1 ile %8 arasi bir düzeydedir. Istem 13'e uygun topikal bilesim olup, burada jellestirici madde miktari, toplam birim dozaj formunun agirligina oranla %3 ile %7 arasi bir düzeydedir. Istemler 12 ilâ 14'ten herhangi birine uygun topikal bilesim olup, burada jellestirici madde, karboksimetil selüloz, etilselüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, metilselüloz ve benzerleri ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan grup içerisinden seçilir. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, bu bilesim gliserin bazli yumusatici disinda ayrica baska bir yumusatici daha içerir. istem 16'ya uygun topikal bilesim olup, burada gliserin bazli yumusatici disindaki wmusatici, polisorbat ve/veya skualendir. Istem 17'ye uygun topikal bilesim olup, burada polisorbat, polisorbat 20'dir. Onceki istemlerderi herhangi birine uygun topikal bilesim olup, bu bilesim ayrica bir koruyucu da içerir. Istem l9'a uygun topikal bilesim olup, burada koruyucu, bütilhidroksi toluen veya bir kisa Zincirli alkoldür. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, bu bilesim ayrica bir nütralize edici madde de içerir. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, burada nötralize edici madde, sodyum hidroksit ve/veya trietanolamindir. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, burada bilesim bir paraben içermez. Onceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, burada bilesim bir akrilamid bazli yardimci madde içermez. Onceki isteinlerden herhangi birine uygun topikal bilesim olup, burada mevcut bulusa uygun topikal bilesimdeki dapson kristallerinin ortalama partikül büyüklügü 10 um ile 50 um arasi bir düzeydedir. Istem 25'e uygun topikal bilesim olup, burada mevcut bulusa uygun topikal bilesimdeki dapson kristallerinin ortalama partikül büyüklügü 15 um ile 30 um arasi bir düzeydedir. Önceki istemlerden herhangi birine uygun topikal bilesim elde etmek için bir yöntem olup, bir selüloz türevinin gliserin bazli yumusatici içinde dagitilmasi yoluyla elde edilen bir dispersiyon ile dapsonun karistirildigi bir basamak içerir. Istem 27'ye uygun yöntem olup, asagida belirtilen basamaklari içerir: a. dapsonun çözünürlestirici madde ile çözündürülmesi; b. bir önceki a) basamaginda elde edilen dapson çözeltisine su ve koruyucu ilave edilmesi; c. selüloz türevinin istege bagli bir ikinci veya üçüncü yumusatici ile birlikte gliserin bazli yumusaticinin içinde dagitilmasi; d. çözünürlestirici, koruyucu ve su ile elde edilen dapson çözeltisine selüloz faziiiin ilave edilmesi; ve e. karisimin jellesmeye birakilmasi.
TR2019/06066A 2019-04-24 2019-04-24 Toksi̇k olmayan topi̇kal formülasyonlar TR201906066A2 (tr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2019/06066A TR201906066A2 (tr) 2019-04-24 2019-04-24 Toksi̇k olmayan topi̇kal formülasyonlar
US16/426,784 US20200338023A1 (en) 2019-04-24 2019-05-30 Non-toxic topical formulations of dapsone

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR2019/06066A TR201906066A2 (tr) 2019-04-24 2019-04-24 Toksi̇k olmayan topi̇kal formülasyonlar

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201906066A2 true TR201906066A2 (tr) 2020-11-23

Family

ID=72916639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/06066A TR201906066A2 (tr) 2019-04-24 2019-04-24 Toksi̇k olmayan topi̇kal formülasyonlar

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20200338023A1 (tr)
TR (1) TR201906066A2 (tr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3126367A1 (en) 2020-03-30 2021-09-30 Pulmonem Inc. Dapsone formulations and methods of using same
CN115887357B (zh) * 2022-11-28 2023-07-11 哈尔滨葵花药业有限公司 氨苯砜凝胶制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20200338023A1 (en) 2020-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11622945B2 (en) Topical pharmaceutical compositions
FR2814074A1 (fr) Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
SK282634B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na transdermálne podávanie a matrica, ktorú obsahuje
EA011244B1 (ru) Новые композиции для местной доставки
EP2403476A1 (en) Method of dissolving antifungal agent, and compositions with a high concentration of antifungal agent, suitable for application to the nail
JP2017503866A (ja) デュタステリドを含む自己乳化型薬物送達システムのための組成物
CN114796110A (zh) 一种不含乙醇的难溶性药物浓缩液以及由其制备的胶束溶液
TR201906066A2 (tr) Toksi̇k olmayan topi̇kal formülasyonlar
Goyani et al. Formulation and evaluation of topical emulgel of antiacne agent
RU2526911C2 (ru) Эмульсия &#34;масло-в-воде&#34; мометазона и пропиленгликоля
JPS6218526B2 (tr)
WO2022238419A1 (en) New formulations and uses
EP3760198B1 (en) Diclofenac-containing emulsified gel composition
JP6751829B2 (ja) 液状外用剤
WO2007086582A1 (ja) ２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法
JP5722364B2 (ja) 医薬組成物
RU2548714C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения угревой болезни и способ ее получения
Shah et al. Formulation development and evaluation of semisolid preparation of antifungal drug: Itraconazole
Elhassan et al. Formulation and Evaluation of Diclofenac Sodium in Different Transdermal Drug Delivery Systems
JP2024077348A (ja) パンテノール類含有ゲル組成物の安定化方法
EP1594545A2 (fr) Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
MXPA05010457A (es) Preparacion para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, que contiene tacrolimus.
US20130331428A1 (en) Topical compositions containing a retinoid of the oil-in-water emulsion type