JP2022043342A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】トコフェロール及び／又はその誘導体を配合したミノキシジル含有外用組成物において、経時的な製剤の着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物を提供することを課題とする。【解決手段】特定の多価アルコールを用いることで、トコフェロール及び／又はその誘導体を配合したミノキシジル含有外用組成物において、経時的な製剤の着色を抑制することができる可能性を見出した。すなわち、ミノキシジル、トコフェロール及び／又はその誘導体、プロピレングリコール、３０ｗ／ｗ％以上の低級アルコール及び酸を含有することを特徴とする外用組成物である。【選択図】 なし

Description

本発明は、ミノキシジルを有効成分とする外用組成物に関する。更に詳細には、トコフェロール及び／又はその誘導体を配合したミノキシジル含有外用組成物の経時的な着色を抑制する技術に関する。

ミノキシジルは化学名を６－（１－ピペリジニル）－２，４－ピリミジンジアミン－３－オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。
また、トコフェロール誘導体の一つであるトコフェロール酢酸エステルには抗酸化作用があること（特許文献２）や育毛作用があること（特許文献３）が知られており、多くの育毛剤に用いられている。

米国特許第４１３９６１９号明細書 特開２００６－２９０７６７ 特開２００８－５０３１７

本発明者らは、優れた育毛剤を開発するため、ミノキシジルと酸を含有する組成物に、トコフェロール及び／又はその誘導体を配合したミノキシジル含有外用組成物を製造し、安定性を評価したところ，意外にも製剤の着色が進行することが判明した。
本発明は、トコフェロール及び／又はその誘導体を配合したミノキシジル含有外用組成物において、製剤の着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、トコフェロール及び／又はその誘導体を配合したミノキシジル含有外用組成物を製造する場合は、特定の多価アルコールを選択することにより、経時的な製剤の着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、
（１）ａ）２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル、
ｂ）トコフェロール及び／又はその誘導体、
ｃ）プロピレングリコール
ｄ）３０ｗ／ｗ％以上の低級アルコール、及び
ｅ）酸を含有することを特徴とする外用組成物、
（２）ミノキシジルの濃度が５ｗ／ｗ％以上である（１）に記載の外用組成物、
（３）ａ）２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル、
ｂ）トコフェロール及び／又はその誘導体、
ｃ）プロピレングリコール及び
ｅ）酸を混合して調製する工程と、前記混合物にｆ）水、ｄ）低級アルコールを加えて全量調製する工程を含むことを特徴とする外用組成物の製造方法、
である。

本発明により、トコフェロール及び／又はその誘導体を配合した２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル含有外用組成物において、製剤の経時的な着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。

本発明によれば、２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル、トコフェロール及び／又はその誘導体、プロピレングリコール、３０ｗ／ｗ％以上の低級アルコール及び酸を含有する外用組成物は、ミノキシジル製剤の着色を抑制したものとなる。
本発明の外用組成物において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明によれば、ミノキシジルの含有量は２ｗ／ｗ％以上であり、さらに好ましくは３ｗ／ｗ％以上であり、さらにより好ましくは５ｗ／ｗ％以上である。５ｗ／ｗ％以上となると、より製剤の着色が進行するため、本発明ではこの範囲で実施する意義が大きい。

本発明の外用組成物において用いる多価アルコールは、本発明の効果である、製剤の経時的な着色を抑制する点からプロピレングリコールである。プロピレングリコールの配合量は、全組成物中好ましくは２～５５ｗ／ｗ％であり、より好ましくは５～３５ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは５～１５ｗ／ｗ％である。本発明の外用組成物中には、本発明の効果を損なわない範囲でプロピレングリコール以外の他の多価アルコールを含んでもよいが、グリセリン、ポリエチレングリコールは配合しない方が本発明の効果の点から好ましく、プロピレングリコールのみ配合することが本発明の効果の点から最も好ましい。

ミノキシジルを基剤中に溶解させるためには酸を用いることが知られている。本発明の外用組成物において用いる酸としては、本発明の外用組成物の液性を７以下に調節する成分が好ましく、無機酸もしくは炭素数が６以下の有機酸が挙げられる。具体的にはリン酸、クエン酸、乳酸、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルコン酸であり、好ましくはリン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸である。これら酸を１種又は２種以上組み合わせてもよい。

また、本発明の外用組成物は、主薬成分のミノキシジルの安定性、使用時の肌への刺激感、薬物の浸透性、使用感等の点から、そのｐＨを４．０～９．５の範囲に調整することが好ましく、５．０～７．０の範囲がさらに好ましい。さらに、ｐＨの上限としては、好ましくは６．５未満であり、より好ましくは６．３以下、さらに好ましくは６．１以下である。

本発明の外用組成物において用いるトコフェロール及び／又はその誘導体の配合量は、本発明の着色を抑制するとの課題の点から外用組成物中０．０１～１ｗ／ｗ％が好ましく、０．０２～０．５ｗ／ｗ％がより好ましく、０．０５～０．１ｗ／ｗ％が更に好ましく、また、ミノキシジル１質量部に対して０．０１質量部以上が好ましい。

本発明の外用組成物には、更に必要により高級アルコールを配合することができる。高級アルコールの例としては、炭素数が６～２４のジアセトンアルコール、カプロイルアルコール、カプリリルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、トリデカノール、ミリスチルアルコール、ペンタデカノール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソセチルアルコール、セトステアリルアルコール、ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルデカノール、ノナデカノール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ヘンイコサノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールがより好ましく、そのうち、ジアセトンアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールがさらに好ましい。本発明の高級アルコールは、１種又は２種以上組み合わせて使用しても良い。高級アルコールの含有量は、外用組成物中０．０５～１０ｗ／ｗ％が好ましく、０．１～５ｗ／ｗ％がより好ましく、０．２５～１．５ｗ／ｗ％が更に好ましい。

本発明の外用組成物には、更に必要により低級アルコールや水を配合することができる。低級アルコールとしては、炭素数１～５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましく、これらを組み合わせて使用しても良い。低級アルコールの含有量は、全組成物中３０ｗ／ｗ％以上とする必要がある。好ましくは３５ｗ／ｗ％以上、より好ましくは４０ｗ／ｗ％以上、更に好ましくは５０ｗ／ｗ％以上である。水の配合量は、２～７５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは５～５０ｗ／ｗ％である。

本発明の外用組成物には、更に必要により高級脂肪酸を配合することができる。高級脂肪酸の例としては、炭素数１０～２２のものが好ましく、例えばイソステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エライジン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせてもよい。このうち、炭素数１８のものが好ましく、特にイソステアリン酸又はオレイン酸が好ましい。高級脂肪酸の配合量は、全組成物中好ましくは０．１～１０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは１～６ｗ／ｗ％である。

本発明の外用組成物には、更に必要により界面活性剤を配合することができる。しかしながら、界面活性剤の添加は、使用感やミノキシジルの皮膚吸収に影響を与える可能性があり、本発明の外用組成物では、界面活性剤を配合しなくてもミノキシジルの溶解性を確保できるため、実質的に界面活性剤を含まないものとすることが好ましい。

本発明の外用組成物においては、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６－ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

本発明の外用組成物の剤形の例としては、液剤、ローション剤等が挙げられる。
本発明の外用組成物の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。

かくして得られる本発明の外用組成物は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。
本発明の外用組成物の製造方法としては、例えば、ａ）２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル、ｂ）トコフェロール及び／又はその誘導体、ｃ）プロピレングリコール及びｅ）酸を混合して混合物を調製し、その混合物にｆ）水、ｄ）低級アルコールを加えて全量調製する方法、ａ）２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル、ｂ）トコフェロール及び／又はその誘導体、ｃ）プロピレングリコール、ｅ）酸、及びｆ）水を混合して混合物を調製し、その混合物に、ｄ）低級アルコールを加えて全量調製する方法などが挙げられる。

以下に、実施例、比較例及び参考例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

（実施例１及び比較例１、２）
実施例１及び比較例１、２の処方を表１に示す。表１記載の各成分を混合、撹拌して溶解し、エタノールを加えて全量１００ｇとして製剤を調製した。

（試験方法１：熱安定性試験）
実施例１及び比較例１、２の試験液を６５℃（相対湿度成り行き）で７日間保管後、製剤を目視で観察し、色調を確認した。

（結果）
表２から明らかなように、多価アルコールとしてプロピレングリコールを配合したミノキシジル含有製剤（実施例１）の着色は経時的に進行しなかった（無色）が、多価アルコールにプロピレングリコール以外を配合したミノキシジル含有製剤（比較例１及び比較例２）の着色は経時的に進行した（微黄色）。

（実施例２～４及び比較例３～５）
実施例２～４及び比較例３～５の処方を表３～４に示す。表３～４記載の各成分を混合、撹拌して溶解し、エタノールもしくは精製水を加えて全量１００ｇとした。

（試験方法２：熱安定性試験）
実施例２～４及び比較例３～５の試験液を６５℃（相対湿度成り行き）で５日間保管後、製剤を目視で観察し、色調を確認した。

表５から明らかなように、多価アルコールとしてプロピレングリコールを配合したミノキシジル含有製剤（実施例２）の着色は経時的に進行しなかった（無色）が、多価アルコールにプロピレングリコール以外を配合したミノキシジル含有製剤（比較例３）の着色は経時的に進行した（微黄色）。

また、エタノール２０ｗ／ｗ％を配合したミノキシジル含有製剤（比較例４）は、調製直後に白濁した。さらに、エタノールが３０ｗ／ｗ％以上のミノキシジル含有製剤（実施例３、４）の着色は経時的に進行しなかった（無色）が、エタノール２５ｗ／ｗ％のミノキシジル含有製剤（比較例５）の着色は経時的に進行した（微黄色）。

本発明により、トコフェロール及び／又はその誘導体を配合したミノキシジル含有外用組成物において、製剤の経時的な着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。

Claims (2)

1. ａ）２ｗ／ｗ％以上のミノキシジル、
   ｂ）トコフェロール及び／又はその誘導体、
   ｃ）プロピレングリコール、
   ｄ）３０ｗ／ｗ％以上の低級アルコール、及び
   ｅ）酸
   を含有することを特徴とする外用組成物。
2. ミノキシジルの濃度が５ｗ／ｗ％以上である請求項１に記載の外用組成物。