ES2613733T3

ES2613733T3 - Emulsión de aceite en agua de mometasona

Info

Publication number: ES2613733T3
Application number: ES10722600.3T
Authority: ES
Inventors: Henri Hansson; Anna Karin MORÉN
Original assignee: Galenica AB
Current assignee: Galenica AB
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2017-05-25
Anticipated expiration: 2030-05-12
Also published as: HUE030827T2; WO2010130435A1; US20180228723A1; EP2429490B1; US20120128736A1; US20220331238A1; SI2429490T1; PL2429490T3; PT2429490T; LT2429490T; CY1118609T1; DK2429490T3; HRP20170170T1; EP2429490A1

Abstract

Emulsión de aceite en agua que comprende mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un alcano C4-diol, que puede ser lineal o ramificado, y la concentración del alcano C4-diol es de desde el 20 hasta el 45% p/p.

Description

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Por consiguiente, puede ajustarse el pH a un valor respetuoso con la piel considerando problemas de estabilidad relacionados con mometasona. Un pH adecuado es inferior a 6 tal como desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 o desde aproximadamente 4,0 hasta aproximadamente 5,0. El pH puede ajustarse usando uno

o más agentes de ajuste de pH, que se seleccionan del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido fosfórico,

5 hidróxido de sodio, tampón citrato, tampón fosfato, tampones ftalato, tampones acetato, tampones succinato. Con el fin de llegar a un pH de aproximadamente 4,0-5,0, un tampón citrato ha demostrado que es adecuado.

Además, una emulsión de la presente invención puede contener una o más fragancias. La adición de un agente conservante normalmente no se requiere ya que el alcano C4-diol en sí mismo tiene un efecto antimicrobiano cuando

10 se añade el alcano C4-diol en una concentración suficiente.

Más específicamente, la invención se refiere a una emulsión de aceite en agua que tiene una de las siguientes composiciones:

Componente: Emulsión B Variación B.4

Componente activo: Furoato de mometasona 0,05% p/p

Alcano C4-diol: Butilenglicol 20% p/p

Nombre químico: 1,3-butanodiol

Aceite: Aceite vegetal 5-25% p/p, en particular, el 5-15% p/p

Agentes emulsionantes: 1-15% p/p

Agente que aumenta la viscosidada

Agente de ajuste de pH: 0,1-1% p/p

Agua: Hasta el 100% p/p

Componente: Emulsión B Variación B.5 Variación B.6 Variación B.7 Variación B.8

Componente activo: Furoato de mometasona 0,1% p/p 0,2% p/p 0,05% p/p 0,1% p/p

Alcano C3-C6-diol: Butilenglicol 20% p/p 20% p/p 25% p/p 25% p/p

Nombre químico: 1,3-butanodiol

Aceite: Aceite vegetal 5-25% p/p, en particular, el 5-15% p/p 5-25% p/p, en particular, el 5-15% p/p 5-25% p/p, en particular, el 5-15% p/p 5-25% p/p, en particular, el 5-15% p/p

Agentes emulsionantes: 1-15% p/p 1-15% p/p 1-15% p/p 1-15% p/p

Agente que aumenta la viscosidada

Agente de ajuste de pH: 0,1-1% p/p 0,1-1% p/p 0,1-1% p/p 0,1-1% p/p

Agua: Hasta el 100% p/p Hasta el 100% p/p Hasta el 100% p/p Hasta el 100% p/p

Componente: Emulsión B Variación B.9 Variación B.10 Variación B.11 Variación B.12

Componente activo: Furoato de mometasona 0,2% p/p 0,05% p/p 0,1% p/p 0,2% p/p

Alcano C3-C6-: Butilenglicol 25% p/p 30% p/p 30% p/p 30% p/p

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La figura 5 muestra la pérdida de color de la piel como una función de tiempo para cremas de aceite en agua que contienen el 25% p/p de propilenglicol, butilenglicol y hexilenglicol, respectivamente. Las composiciones son tal como se describen en la tabla 1 usando el alcano-diol relevante.

5 La figura 6 muestra la pérdida de color de la piel como una función de tiempo para cremas de aceite en agua que contienen i) propilenglicol al 25% y aceite de coco al 20% (razón en peso PG:W de 1:1,58) y ii) la composición descrita en la tabla 1 en el presente documento (PG:W de 1:2,06), y la crema de agua en aceite comercial crema Elocon® al 0,1%. Se expone la piel a las cremas 6 horas antes de la evaluación (resultados del ejemplo de referencia 3).

10 La figura 7 muestra la pérdida de color de la piel como una función de tiempo para una crema según la invención en comparación con crema Elocon® al 0,1% y cremas preparadas según los ejemplos 3 y 5, respectivamente, del documento WO 2008/126076 (en resumen: cremas Perrigo). PG:W de cremas Perrigo es 1:3,6.

15 Ejemplos

Ejemplo 1

Composición completa

20 La composición completa de la crema de aceite en agua de furoato de mometasona al 0,1% se da en la tabla 1.

Tabla 1. Composición completa de crema de aceite en agua de furoato de mometasona al 0,1%.

Nombre del componente: Cantidad (mg/g) Función Intervalo de concentración (mg/g) Sustitución

Principio activo

Furoato de mometasona, micronizado 100% ≤ 20 µm 99% ≤ 15 µm 80% ≤ 5 µm: 1,0 Principio activo 0,10-2,0 -

Excipientes

Aceite de coco: 80 Emoliente 30 -300 Aceite/grasa vegetal, aceite/grasa animal, aceite mineral, aceite de éster o cera, aceite de silicio

Ácido esteárico: 20 Agente emulsionante 10-50 ésteres alquílicos de glicerol, ésteres alquílicos de macrogol, ésteres alquílicos de polioxietilenglicol, ácidos grasos, ésteres de polioxietilensorbitano, alquil éteres de polioxietileno, galactolípidos

Estearato de macrogol: 30 Agente emulsionante solubilizador de principio activo 10-50

Monoestearato de glicerol 40-55: 30 Agente emulsionante 10-50

Alcohol cetoestearílico: 70 Agente que aumenta la viscosidad 50-150 Alcoholes grasos

Alcano-diol, en particular, propilenglicol o butilenglicol: 250 Disolvente solubilizador de principio activo 150-450 Propilenglicol, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol

Citrato de sodio: 2,7 Agente que regula el pH 1-10 ácido clorhídrico, ácido fosfórico, hidróxido de sodio, tampón citrato, tampón fosfato,

Ácido cítrico, monohidratado: 2,5 Agente que regula el pH

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Tabla 5

Datos de estabilidad de la composición según la tabla 1 pero con propilenglicol al 20% (p/p), crema de furoato de mometasona al 0,1%, n.º de lote 90016-0712-14, después del almacenamiento a 40ºC/75% de HR en tubos de aluminio de 30 g.

Meses de almacenamiento: Aspecto pH Ensayo, % de furoato de mometasona (m/m) Sustancias relacionadas

RRT desconocido = 0,77% de área: RRT desconocido = 1,03% de área RRT desconocido = 1,07% de área Suma del % de área de sustancias relacionadas

0: Cumple 4,6 0,100 <0,10 <0,10 <0,10 <0,10

1: Cumple 4,7 0,101 <0,10 <0,10 <0,10 <0,10

3: Cumple 4,7 0,105 <0,10 <0,10 <0,10 <0,10

6: Cumple 4,8 0,100 <0,10 0,16 0,10 0,26

Ejemplo 2

10 Comportamiento in vivo de emulsiones de aceite en agua

Estudio de evaluación de VCA

15 Se ha evaluado la pérdida de color de la piel para valorar la biodisponibilidad tópica de la crema de aceite en agua de furoato de mometasona al 0,1% dada en el ejemplo 1 con propilenglicol, véase la figura 1. Se ha comparado el efecto de pérdida de color con la crema Elocon® al 0,1%. La crema Elocon® al 0,1% es una emulsión de agua en aceite, que contiene furoato de mometasona al 0,1%. En la figura 1, puede observarse que la pérdida de color de la piel y de ese modo la biodisponibilidad de la crema de aceite en agua de furoato de mometasona al 0,1% es

20 comparable a la de la crema Elocon® al 0,1%.

En la figura 2, se comparó la pérdida de color de la piel después de aplicar cremas de aceite en agua de furoato de mometasona al 0,1% que contienen propilenglicol al 20% y al 30% con crema Elocon® al 0,1%. También para estas cremas la pérdida de color de la piel era comparable a la de la crema Elocon® al 0,1%. Las cremas empleadas

25 tienen una razón de alcano-diol con respecto a agua de desde 1:1,5 hasta 1:2,8.

Se comparó el efecto sobre la pérdida de color de la piel después de aplicar una crema de aceite en agua con un alto contenido en grasa (40%) y sin propilenglicol con el efecto de una crema con propilenglicol al 20% y grasa al 20%, véase la figura 3. Puede observarse que la presencia de propilenglicol en las formulaciones es más importante

30 que un alto contenido en grasa.

En los estudios de evaluación in vivo, se aplicaron aproximadamente 40 mg de cada crema a un campo de prueba de 2,25 cm2 ubicado en la parte volar del antebrazo. Se retiró la aplicación no oclusiva después de 5 horas (figura 1)

o 6 horas (figura 2 y 3) de exposición de las cremas. Antes de que se aplicaran las cremas, se determinó el color de

35 la piel comparando el color del campo de prueba con tonos en un atlas de colores (Natural Color System SS019102, 2a ed.). A blanco se le da un índice de 4 (color 0502-Y) y a color de la piel sin tratar en este objeto dio un índice de 0 (color S10-C20-Y50R).

Estudio de VCA

40 Se realizó un estudio de ensayo vasoconstrictor (VCA) en 30 sujetos sanos, estudio doble ciego de un único centro controlado por vehículo para las preparaciones de estudio (crema de furoato de mometasona al 0,1%, Galenica (la invención) y copia genérica de Elocon, clase III) evaluación ciega por terceros para los comparadores (crema Kenacort-T al 0,1%, crema Elocon® al 0,1% y crema Dermovat al 0,05%, clase II, III y IV respectivamente). Se

45 aplicaron aproximadamente 50 µl de crema a un total de nueve campos de prueba de 2 cm2 cada uno, ubicados en la superficie volar de los antebrazos, de manera no oclusiva durante 6 horas. Se midió el color de la piel antes del tratamiento (referencia) y después de 1, 2, 4, 6, 18 y 24 horas después del final del periodo de tratamiento con un medidor cromático Minolta CR-300. Se valoró la pérdida de color de la piel media total como AUC corregida con respecto a la referencia para las cremas sometidas a prueba según la figura 4.

50 El resultado muestra que es posible obtener bioequivalencia tópica con la crema o/w descrita cuando se compara con la crema w/o Elocon®.

Propiedades antimicrobianas

55 La crema de aceite en agua de furoato de mometasona al 0,1% se sometió a pruebas de desafío según la Farm.

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Claims

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