ES2964513T3 - Fórmula farmacéutica tópica - Google Patents

Abstract

La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden mometasona y adipato de diisopropilo (DIPA) para administración tópica. Estas composiciones pueden formularse como cremas, lociones y espumas, y son particularmente adecuadas para su administración en pieles peludas; por ejemplo, para tratar afecciones inflamatorias de la piel, como dermatitis, eczema y psoriasis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Fórmula farmacéutica tópica

Antecedentes de la invención

La mometasona es un corticoesteroide antiinflamatorio sintético que se emplea para tratar condiciones cutáneas, rinitis alérgica y asma. La mometasona generalmente se utiliza en farmacoterapia como sal, furoato de mometasona, que está disponible como una pomada al 0,1 % y pomada grasa, por ejemplo, para el tratamiento de la dermatosis con respuesta a los esteroides. La mometasona también se formula como una crema y como una solución hidroalcohólica. En la fórmula para crema, sin embargo, el furoato de mometasona no se incorpora totalmente en forma disuelta, lo que aumenta los problemas de estabilidad y rendimiento, como la aparición de cristales y la variabilidad en la permeación en la piel.

La mometasona es uno de los corticoesteroides tópicos con el perfil de eficacia-riesgo más favorable. Además, las fórmulas para la loción y espuma de mometasona resultan particularmente ventajosa para el tratamiento de áreas corporales con piel vellosa, ya que este tipo de fórmulas son más fáciles de aplicar, son menos densas, se esparcen más fácilmente que otras formas de dosificación tópica y generalmente gozan de aceptación entre los pacientes. No obstante, la mometasona presenta una muy baja solubilidad en agua, lo que impide su formulación en composiciones de base acuosa. Dada su alta lipofilicidad, la mometasona solo se puede disolver en un vehículo lipofílico. Sin embargo, existen limitaciones para las cantidades de determinados vehículos lipofílicos que se pueden emplear en fórmulas tópicas, ya que hay un límite a la cantidad total de excipientes oleosos en fórmulas que incluyen agua, como cremas y lociones.

La solicitud de patente alemana DE102006034883 describe determinadas composiciones que comprenden furoato de mometasona como ingrediente activo, conteniendo todas ellas hexilenglicol como excipiente principal. Sin embargo, se cree en general que el uso de alcoholes, incluidos los polialcoholes como el hexilenglicol, en fórmulas tópicas debe minimizarse por motivos de tolerabilidad. En el Ejemplo 3 de DE102006034883 se proporciona una composición para loción cuya fase oleosa consiste principalmente de parafina líquida. Dada la baja solubilidad del furoato de mometasona en parafina líquida de aproximadamente 0,05 mg/ml, es evidente que dicha fase oleosa no puede acomodar la cantidad necesaria del ingrediente activo en forma disuelta. Del mismo modo, el Ejemplo 9 de DE102006034883 describe una composición designada como fórmula para loción con una fase oleosa compuesta de parafina líquida, triglicéridos de cadena mediana, propilenglicol caprilocaprato y una pequeña cantidad de adipato de diisopropilo (DIPA) que no proporciona una capacidad de solubilización suficiente para el ingrediente activo. En otras palabras, estas lociones incorporan partículas suspendidas del ingrediente activo.

Además, en el mercado ya había disponible previamente una loción comercial con furoato de mometasona (Monovo® loción), al menos en algunos países, que también contenía cantidades considerables de hexilenglicol. El ingrediente activo estaba parcialmente disuelto tanto en la fase oleosa como en la fase acuosa. En vista de las cantidades importantes de antidisolventes, incluida el agua, parece que la fórmula estaba sobresaturada con el ingrediente activo y, por lo tanto, inherentemente asociada a un riesgo de recristalización, es decir, de poca estabilidad. Este producto se ha retirado del mercado.

Por ende, sigue existiendo una necesidad crítica de desarrollar composiciones de mometasona adecuadas para aplicación tópica, como cremas, lociones y espumas.

Resumen de la invención

En algunos aspectos, en el presente documento se describe una composición farmacéutica para administración tópica que comprende una fase oleosa, comprendiendo dicha fase oleosa mometasona y adipato de diisopropilo, en la que la cantidad de adipato de diisopropilo es al menos 20 %p en base al peso de la fase oleosa.

En particular, la mometasona se incorpora en forma de espuma de furoato de mometasona. En algunas realizaciones relacionadas, la concentración de mometasona en la composición oscila entre un 0,05 y un 0,1 %p. Tal y como se define según la invención, la fase oleosa permite la incorporación de mometasona en forma completamente disuelta y, en realizaciones preferidas, hay furoato de mometasona presente en la forma completamente disuelta en la fase oleosa.

En algunas realizaciones relacionadas, la fase oleosa comprende un aceite de triglicéridos. El aceite de triglicéridos puede seleccionarse de entre triglicéridos de cadena mediana, aceite de ricino y combinaciones de ambos. En algunas realizaciones, la relación del peso del adipato de diisopropilo con respecto al aceite de triglicéridos es de 30:70 a 70:30.

En algunas realizaciones, el contenido de mometasona en la fase oleosa varía entre el 80 % y el 99 % en la concentración de saturación de mometasona en dicha fase oleosa.

En otras realizaciones preferidas, la composición se presenta en forma de emulsión. Por ejemplo, la emulsión puede ser una emulsión o/a. Como parte de una emulsión, la fase oleosa puede, por ejemplo, representar entre el 25 % y el 50 % del peso de la composición. La emulsión puede ser líquida o semisólida. En algunas realizaciones específicas, la emulsión es espumosa.

De acuerdo con algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un primer tensioactivo no iónico con un valor HLB de aproximadamente 5 y un segundo tensioactivo no iónico con un valor HLB de aproximadamente 15 a 16. El primer tensioactivo puede ser éter estearílico PEG-2 y/o el segundo tensioactivo puede ser éter estearílico PEG-21. La emulsión puede comprender una fase acuosa con un pH en un baremo de entre 4,3 y 6,0.

La fase acuosa puede comprender, además, un espesante. Si la composición se presenta en forma de una loción, el espesante puede ser, por ejemplo, xantano, hidroxietilcelulosa, poliacrilato (carbómero), sodio o calcio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato, alginato de sodio o combinaciones de los mismos. La loción se puede verter y presenta una viscosidad de corte de entre 0,1 y 0,5 Pa*s a 100/s (que en ocasiones en el presente documento también se expresa como 100 1/s o 100 s-1).

En otras realizaciones, la composición se presenta en forma de crema. En este caso, el espesante puede se puede escoger de entre, por ejemplo, carbómeros y éteres de celulosa solubles en agua. La crema puede presentar una viscosidad de corte cero de entre 50000 y 150000 Pa*s.

En otras realizaciones, la fase acuosa comprende un conservante antimicrobiano que puede ser sorbato potásico o ácido sórbico. Se pueden seleccionar otros conservantes adicionales o alternativos de entre fenoxietanol, alcohol bencílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno o combinaciones de los mismos. En otras realizaciones, la fase oleosa está libre de parafinas y/o la fase acuosa está libre de polialcoholes.

En otro aspecto, la composición farmacéutica tal y como se describe en el presente documento se utiliza en el tratamiento de un sujeto que sufre una enfermedad o condición dermatológica con respuesta a la terapia con glucocorticoides tópicos. Esta enfermedad o condición puede ser, por ejemplo, dermatitis atópica, eccema atópico, psoriasis, incluida la psoriasis del cuero cabelludo, vitíligo o liquen escleroso.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la cinética de liberaciónin vitropara la fórmula F022 de loción y el producto de referencia MomeGalen® crema.

La Figura 2 muestra la cinética de liberaciónin vitrode la fórmula ESPUMA_1 de espuma (es decir, la espuma basada en la fórmula F010) y el producto de referencia, la fórmula F022 de espuma.

La Figura 3 muestra la separación de fases que se produce en composiciones que contienen DIPA de la técnica anterior preparadas de acuerdo con el Ejemplo 9 de DE102006034883, con y sin furoato de mometasona ("real" F028 y "placebo" F029 respectivamente), tras 7 semanas de almacenamiento.

Las Figuras 4A y 4B son imágenes microscópicas de campo claro polarizado de las mismas composiciones F028 y F029 de la técnica anterior respectivamente tomadas tras 7 semanas de almacenamiento. Las figuras confirman de nuevo la separación de fases (muestran campos irregulares de color más claro sin gotas) y muestran cristales de furoato de mometasona precipitadas desde la fórmula real inicialmente supersaturada (véanse las manchas blancas/iridiscentes en la Figura 4A).

Las Figuras 5A y 5B son imágenes microscópicas de campo claro polarizado de cristales de furoato de mometasona precipitados desde sistemas de disolventes con contenido de DIPA de la técnica anterior preparados según los Ejemplos 10 y 11 de DE102006034883 respectivamente.

La Figura 6 muestra una crema de furoato de mometasona disponible en el mercado (Monovo® 1 mg/g) analizada bajo el microscopio a 100 aumentos en el modo de campo claro con polarización cruzada. Se pueden apreciar claramente numerosos cristales mometasona pequeños en forma de manchas claras blancas/iridiscentes.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración tópica que comprende una fase oleosa, comprendiendo dicha fase oleosa furoato de mometasona y adipato de diisopropilo, en la que la cantidad de adipato de diisopropilo es al menos 20 %p en base al peso de la fase oleosa.

Los inventores han descubierto que dicha composición se puede utilizar como base para la formulación de cremas mejoradas e incluso permite la formulación de lociones y espumas. Se descubrió que el uso de una fase oleosa con un contenido tan alto de adipato de diisopropilo permite la incorporación estable de furoato de mometasona en forma totalmente disuelta sin riesgo de recristalización y, al mismo tiempo, la obtención de las tasas de liberación de fármaco deseadas.

Las composiciones resultan particularmente ventajosas para el tratamiento de condiciones para las que se indica la mometasona, como psoriasis del cuero cabelludo, eccema, dermatosis y otras condiciones en áreas de piel vellosa. Las fórmulas descritas en el presente documento se pueden diseñar para estar libres de alcoholes, como propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, libres de polietilenglicol (PEG), potenciadores de la consistencia y parafinas y, por lo tanto, resultar particularmente tolerables para la piel.

Tal y como se emplea en el presente documento, una composición farmacéutica es una composición que comprende una sustancia (o mezcla de sustancias) biológicamente activa (también designada ingrediente activo, principio activo, componente farmacológica o farmacéuticamente activo y similares) con propiedades que hacen que la sustancia sea potencialmente útil para el diagnóstico, tratamiento o prevención de una condición médica. Un experto en la materia reconocerá que una sustancia farmacéuticamente activa se puede utilizar para restaurar, corregir o modificar una función fisiológica al desempeñar una acción farmacológica, inmunológica o metabólica. Una composición farmacéutica puede o no estar recogida en un formulario o farmacopea oficial.

En el contexto de la presente invención, la administración tópica comprende la administración de la composición farmacéutica en una superficie concreta del cuerpo. En realizaciones preferidas, la composición farmacéutica de la invención se adapta para la administración tópica en la piel de un sujeto, en particular de un sujeto humano.

Tal y como se emplea en el presente documento, una fase se refiere a una parte o dominio de un sistema que tiene unas propiedades físicas y químicas sustancialmente uniformes. Por ejemplo, una emulsión líquida puede representar un sistema bifásico que comprende dos fases que no se pueden mezclar entre sí, por lo que cada una de las fases es sustancialmente uniforme en lo que a sus propiedades físicas y composición química respecta.

En el contexto de la invención, una fase oleosa debe entenderse como una fase líquida o semisólida con características sustancialmente lipofílicas. Generalmente, una fase oleosa no se puede mezclar con una fase líquida acuosa. Una fase oleosa puede darse como un sistema monofásico, como una solución oleosa, o formar parte de un sistema bifásico o trifásico, como una emulsión.

Tal y como se emplea en el presente documento, cuando se especifica la cantidad de una fase oleosa en una emulsión, las cantidades de tensioactivo o tensioactivos que estabilizan la emulsión no se tienen en cuenta como parte de la fase oleosa, salvo que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, en una emulsión de tipo o/a que comprende 20 g de aceite, 3 g de tensioactivo y 77 g de tapón acuoso, la cantidad de la fase oleosa se proporciona como 20 g o 20 %p de la emulsión respectivamente. Esto es así principalmente por una cuestión de conveniencia a la hora de especificar las cantidades, pese al hecho de que las moléculas de tensioactivo pueden estar parcialmente sumergidas en la fase oleosa. Si también hay un principio activo presente en la fase oleosa en forma disuelta, su cantidad también se calcula como parte de la fase oleosa.

En el contexto de la invención, una "cantidad" puede referirse a cualquier tipo de cantidad, ya sea absoluta o relativa, en función de lo que el contexto requiera. Por ejemplo, una cantidad de adipato de diisopropilo de al menos 20 %p en base al peso de la fase oleosa también se puede expresar como el contenido o concentración de adipato de diisopropilo en la fase oleosa. Del mismo modo, una cantidad de furoato de mometasona de entre el 0,05 y el 0,1 %p en la composición también se puede expresar como el contenido o potencia de mometasona.

La mometasona es un corticoesteroide antiinflamatorio sintético que se emplea para tratar ciertas condiciones cutáneas, pero también rinitis alérgica y asma. En los medicamentos, la mometasona generalmente se utiliza en forma de su éster de furoato, bajo la designación química 9a,21-dicloro-11p,17a-dihidroxi-16a-metilpregna-1,4-diene-3,20-diona 17-(2-furoato), cuya fórmula empírica es C27H3üCl2O6 y cuyo peso molecular es 521,45. En la presente invención, los términos "mometasona" y "furoato de mometasona" se pueden utilizar indistintamente, presentando las mismas cualidades y significados, salvo que el contexto dicte lo contrario. En principio, también se incluye cualquier solvato o forma física del furoato de mometasona.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, o se prepara mediante la incorporación de, un solvato de mometasona, un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de mometasona, como un solvato de furoato de mometasona.

En algunas de las realizaciones generalmente preferidas, el furoato de mometasona es el único ingrediente bioactivo de la composición. Alternativamente, en algunas realizaciones concretas también puede haber presente otro ingrediente activo.

El furoato de mometasona se caracteriza por su alta lipofilicidad, con un logP de aproximadamente 4, y por su baja solubilidad en agua, de aproximadamente 0,95 pg/ml. Además, el furoato de mometasona presenta una baja solubilidad en aceites apolares, y solo una solubilidad moderada en aceites mucho más polares. La solubilidad de la mometasona en alcoholes puros es de moderada a buena, pero se reduce abruptamente ante la presencia de agua. Por lo tanto, la formulación de mometasona en composiciones acuosas presenta importantes dificultades. Incluso la disolución de mometasona en la fase oleosa de una emulsión resulta una consideración muy desafiante debido a las limitaciones reglamentarias con respecto a las concentraciones de determinados componentes oleosos para la administración tópica. Además, generalmente también se limita la cantidad de una fase oleosa en una emulsión.

Como se describe en la sección de ejemplos, ahora los inventores han descubierto que el furoato de mometasona se puede solubilizar en una composición que comprende adipato de diisopropilo (DIPA), exhibiendo la composición unas características farmacéuticas y farmacológicas satisfactorias.

El adipato de diisopropilo (DIPA), también designado éster diisopropílico de ácido hexanodioico o éster diisopropílico de ácido adípico, es un diéster de alcohol isopropílico y ácido atípico con la fórmula empírica C<12>H<22>O<4>.

Como se ha mencionado, la cantidad, o concentración, de DIPA es de al menos aproximadamente el 20 %p en base al peso de la fase oleosa. En una de las realizaciones preferidas, la cantidad de DIPA está comprendida entre aproximadamente el 20 %p y aproximadamente el 99,95 %p en base al peso de la fase oleosa.

En otra realización preferida, la cantidad de DIPA es de al menos aproximadamente el 25 %p, o al menos el 30 %p, respectivamente, por ejemplo, en un rango de aproximadamente un 25 %p a aproximadamente un 99,95 %p, o de aproximadamente un 30 %p a aproximadamente un 99,95 %p. De nuevo, la base del porcentaje es el peso de la fase oleosa tal y como se ha definido anteriormente.

También se prefieren realizaciones en las que la cantidad de DIPA es una de entre aproximadamente un 25 %p y aproximadamente un 95 %p, o de entre aproximadamente un 30 %p y aproximadamente un 90 %p con respecto al peso de la fase oleosa. Estas realizaciones preferidas también se caracterizan por el hecho de que en la fase oleosa hay presente otro componente, por ejemplo, un aceite, como aceite de ricino, o triglicéridos de cadena mediana (MCT). En otras realizaciones preferidas, la cantidad de DIPA en la fase oleosa está comprendida entre aproximadamente un 30 %p y aproximadamente un 80 %p, por ejemplo, aproximadamente 30 %p, 35 %p, 40 %p, 45 %p, 50 %p, 55 %p, 60 %p, 65 %p, 70 %p, 75 %p u 80 %p respectivamente.

La cantidad de DIPA en la fase oleosa también se selecciona preferiblemente teniendo en cuenta la cantidad de fase oleosa en la composición. Por ejemplo, la cantidad de DIPA en la fase oleosa puede seleccionarse para proporcionar un contenido de DIPA en la composición comprendida entre aproximadamente un 15 %p y aproximadamente un 20 %p, es decir, con respecto al peso total de la composición, lo que constituye asimismo una de las realizaciones particularmente preferidas. Se prefiere todavía más un contenido de DIPA comprendido en un rango de entre aproximadamente un 17 %p y aproximadamente un 20 %p con respecto al peso total de la composición, por ejemplo, de aproximadamente un 17 %p, 18 %p, 19 %p o 20 %p respectivamente. Por ejemplo, las composiciones con una fase oleosa que representa alrededor del 50 %p de la composición, en la que la fase oleosa comprende alrededor del 40 %p de DIPA, exhiben un contenido de DIPA de aproximadamente un 20 %p con respecto al peso total de la composición.

La cantidad de furoato de mometasona se selecciona generalmente teniendo en cuenta el peso total de la composición, ya que determina la potencia de un producto médico para uso tópico. En general, la concentración de furoato de mometasona según la invención comprende cualquier concentración que sea farmacológicamente útil o aceptable según las agencias reguladoras relevantes. Por ejemplo, la concentración de furoato de mometasona puede ser una dentro de un rango de entre 0,005 y 1 %p en base al peso total de la composición. En algunas realizaciones, la concentración de mometasona está comprendida en un rango de entre 0,01 y 0,5 %p. En una realización particularmente preferida, la concentración de furoato de mometasona está comprendida en el rango de entre aproximadamente 0,05 %p y 0,1 %p, por ejemplo, aproximadamente 0,05 %p o, en concreto, aproximadamente 0,1 %p. En este contexto, la expresión "aproximadamente" se utiliza para incluir todas las desviaciones farmacéuticamente aceptables de una potencia objetivo formal; por ejemplo, "aproximadamente un 0,1 %p" puede incluir el rango comprendido entre 0,09 %p y 0,11 %p u otros rangos aceptados por las agencias reguladoras para las especificaciones de liberación de lotes o vida útil en almacenamiento para productos tópicos con mometasona.

Como ya se ha mencionado, una de las principales ventajas de la invención reside en el hecho de que la fase oleosa de la composición permite la incorporación de furoato de mometasona en su forma completamente disuelta, en particular a una concentración o potencia del fármaco de aproximadamente un 0,05 %p a un 0,1 %p. En consecuencia, en una de las realizaciones preferidas, el furoato de mometasona comprendido en la composición está completamente disuelto en la fase oleosa. En otras palabras, en la composición según esta realización preferida básicamente hay ausencia de cristales o partículas sólidas de furoato de mometasona. Téngase en cuenta que esta característica de la invención contribuye considerablemente a un rendimiento superior del producto, especialmente en términos de liberación del fármaco y permeación en la piel.

En otras realizaciones, al menos un 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % del furoato de mometasona comprendido la composición está disuelto en la fase oleosa.

En otra realización preferida, la fase oleosa comprende al menos otro excipiente más, en particular al menos otro disolvente lipofílico, como un vehículo oleoso. Dicho vehículo oleoso puede ser nativo, sintético o semisintético. Por ejemplo, puede seleccionarse de entre aceites vegetales, aceites animales, aceites minerales, aceites de ésteres, aceites de siliconas o ceras.

Unos de los vehículos oleosos preferidos son los aceites de triglicéridos. Los aceites de triglicéridos generalmente son materiales líquidos o semisólidos (a temperatura y presión normales), cuyos principales ingredientes son triglicéridos, como aceites vegetales, aceites de origen animal o aceites semisintéticos, de entre los que se prefieren los aceites vegetales y los aceites semisintéticos.

Un experto en la materia entenderá que un aceite de triglicéridos, en ocasiones también designado aceite graso o grasa, se refiere a un material a granel producido por plantas, animales y microorganismos que contienen grupos alifáticos, como triglicéridos de ácidos grasos y derivados relacionados. Los triglicéridos, también designados triacilgliceroles o triacilglicéridos, son ésteres derivados del glicerol y tres ácidos grasos. Los triglicéridos son el principal constituyente de la grasa corporal en humanos y de la grasa vegetal. Existen muchos tipos de triglicéridos y se puede utilizar cualquiera de ellos en las composiciones farmacéuticas aquí descritas. Un aceite de triglicéridos puede comprender triglicéridos saturados e/o insaturados. En algunas realizaciones, el aceite de triglicéridos es semisólido o líquido en condiciones normales. En algunas realizaciones preferidas, el triglicérido es líquido en condiciones normales. Además, tal y como se emplean en el presente documento, los aceites de triglicéridos pueden comprender una mezcla de triglicéridos químicamente diferentes.

En algunas de las realizaciones preferidas, el aceite de triglicéridos se selecciona de entre triglicéridos de cadena mediana, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de almendra, triglicérido caprílico. En algunas realizaciones particularmente preferidas, el aceite de triglicéridos comprende triglicéridos de cadena mediana y/o aceite de ricino. Los triglicéridos de cadena mediana generalmente se obtienen a partir de aceite de palma o aceite de coco opcionalmente purificados o modificados. Predominantemente comprenden una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados, mayormente de ácido caprílico y de ácido cáprico. Contienen al menos un 95 % de residuos de ácidos grasos saturados. El aceite de ricino también es predominantemente un triglicérido de ácidos grasos. La composición del ácido graso contiene aproximadamente ácido ricinoleico (aproximadamente un 87 %), ácido oleico (aproximadamente un 7 %), ácido linoleico (aproximadamente un 3 %), ácido palmítico (aproximadamente un 2 %), ácido esteárico (aproximadamente un 1 %) y trazas de ácido dihidroxiesteárico.

En algunas realizaciones, la relación del peso del DIPA con respecto al aceite de triglicéridos es de 10:90 a 90:10, de 20:80 a 80:20, de 30:70 a 70:30, de 60:40 a 40:60 o 50:50 respectivamente. En algunas realizaciones preferidas, la relación del peso del DIPA con respecto al aceite de triglicéridos es de 30:70 a 70:30. Si se utiliza más de un aceite de triglicéridos, estas relaciones deberán entenderse como las relaciones del peso del DIPA con respecto a las cantidades totales de triglicéridos en la fase oleosa, o en la composición.

El tipo y cantidad de otros vehículos oleosos (como un aceite de triglicéridos) y la relación del DIPA con respecto a los otros vehículos oleosos también se puede seleccionar teniendo en cuenta la solubilidad de furoato de mometasona en la fase oleosa resultante. En algunas realizaciones, la solubilidad del furoato de mometasona en la fase oleosa está comprendida en el rango de entre 2 y 5 mg/ml. En algunas realizaciones preferidas, la fase oleosa se selecciona de tal manera que la solubilidad del furoato de mometasona en ella presente esté comprendida en el rango de entre 2,5 y 4 mg/ml.

En otras realizaciones, para la composición de la invención se selecciona una fase oleosa en la que el contenido de furoato de mometasona está por debajo de su concentración de saturación en dicha fase oleosa, por ejemplo, de entre aproximadamente un 70 % y aproximadamente un 99 % de la concentración de saturación. En algunas realizaciones preferidas, el contenido de furoato de mometasona oscila entre el 75 % y el 99 % de la concentración de saturación.

En una de las realizaciones preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente un 0,05 y aproximadamente un 0,1 %p del furoato de mometasona completamente disuelto en una fase oleosa que comprende al menos un 20 %p de DIPA y al menos un aceite de triglicéridos, donde la relación del peso del DIPA con respecto al/a los aceite(s) de triglicéridos es de aproximadamente 30:70 a 70:30.

Como ya se ha mencionado anteriormente, un uso particularmente ventajoso de la fase oleosa tal y como se describe en el presente documento es para la preparación de una emulsión. Por lo tanto, una realización preferida de la invención es aquella en la que la composición farmacéutica se presenta en la forma de una emulsión.

En otras palabras, las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden contener dos o más fases, de las cuales una es una fase oleosa y otra es una fase acuosa. En algunas realizaciones preferidas, la composición se presenta en forma de una emulsión oleo-acuosa (o/a), es decir, una emulsión en la que el aceite es la fase dispersa y el agua es la fase continua. Una emulsión de este tipo es preferiblemente líquida o semisólida. Una particular ventaja de la invención es que permite la incorporación de mometasona en forma totalmente diluida, incluso aunque la fórmula esté diseñada como una emulsión oleo-acuosa (o/a). Dependiendo del lugar de administración, las emulsiones o/a gozan de mucha mejor aceptación entre los pacientes que otro tipo de fórmulas. Por ejemplo, las pomadas grasas o las emulsiones o/a no se consideran deseables para la aplicación en el cuero cabelludo.

En algunas realizaciones, la fase oleosa representa entre el 10 % y el 65 %, entre el 15 % y el 60 %, entre el 20 % y el 55 %, entre el 25 % y el 50 %, entre el 30 % y el 45 % o entre el 35 % y el 40 % del peso de la composición. En algunas realizaciones preferidas, la fase oleosa puede representar entre el 25 % y el 50 % del peso de la composición. En otra realización preferida, la fase oleosa representa entre aproximadamente el 30 % y aproximadamente el 45 % de la composición. Como ya se ha mencionado, en el contexto de la cuantificación de la cantidad de la fase oleosa en la composición, el contenido de tensioactivo no se tiene en cuenta como parte de la fase oleosa. Estos rangos son particularmente preferidos en casos en los que la composición se presenta en la forma de una emulsión o/a.

En una de las realizaciones preferidas, la composición farmacéutica se presenta en la forma de una emulsión o/a y comprende entre aproximadamente un 0,05 y aproximadamente un 0,1 %p del furoato de mometasona completamente disuelto en una fase oleosa que comprende al menos un 20 %p de DIPA y al menos un aceite de triglicéridos, donde la relación del peso del DIPA con respecto al/a los aceite(s) de triglicéridos es de aproximadamente 30:70 a 70:30, y donde la fase oleosa representa entre aproximadamente el 25 % y el 50 % de la emulsión o/a.

En algunas realizaciones, la emulsión es espumosa. En otras palabras, la composición se presenta en la forma de una espuma que comprende la emulsión tal y como se ha descrito anteriormente. Un experto en la materia reconocerá que una espuma se refiere a una composición líquida, semisólida o sólida en la que hay atrapadas bolsas de gas. En el caso de una emulsión espumosa, la espuma es un sistema que comprende al menos tres fases, es decir, la fase acuosa, la fase oleosa y una fase de gas disperso. Estas fórmulas son generalmente más fáciles de aplicar, menos densas, se esparcen más fácilmente que otras formas de dosificación tópica y normalmente gozan de aceptación entre los pacientes.

Las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden comprender además un tensioactivo. En algunas realizaciones preferidas, las composiciones comprenden un primer y un segundo tensioactivo. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden más de dos tensioactivos. En una emulsión, la función de un tensioactivo es aquella de un emulsificante. En general, el/los tensioactivo(s) puede(n) presentarse en cualquier cantidad que se considere comúnmente apropiada para emulsiones farmacéuticas tópicas. Por ejemplo, la cantidad total de tensioactivo se puede seleccionar en el rango de entre aproximadamente un 0,1 %p y aproximadamente un 20 %p. Para un experto en la materia está claro que las cantidades deseables también dependerán del tipo de tensioactivo. En algunas realizaciones, el/los tensioactivo(s) representa(n) entre aproximadamente el 0,5 %p y aproximadamente el 10 %p del peso de la emulsión.

Según otra realización preferida, la composición de la invención comprende al menos un tensioactivo no iónico. También se prefieren las composiciones que comprenden dos o más tensioactivos, en las que ambos o todos los tensioactivos son tensioactivos no iónicos. Si se utilizan dos (o más) tensioactivos, se prefiere que presenten propiedades distintas, en concreto en lo que respecta a su equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB). Por ejemplo, el primer tensioactivo puede tener un valor HLB relativamente bajo, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 10, y el segundo tensioactivo puede tener un valor HLB relativamente alto, por ejemplo, por encima de 10.

En una realización específica, el primer tensioactivo presenta un valor HLB de aproximadamente 5 y/o el segundo tensioactivo presenta un valor HLB de aproximadamente 15 a 16. Por ejemplo, el primer tensioactivo puede ser éter estearílico PEG-2 y el segundo tensioactivo puede ser éter estearílico p EG-21.

En otra realización, la composición comprende un antioxidante para incrementar además la estabilidad y la vida útil en almacenamiento de la composición. El antioxidante se puede seleccionar, por ejemplo, de entre butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), galato de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, tocoferol o combinaciones de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas aquí descritas están concebidas para uso tópico; están formuladas preferiblemente como emulsiones para su administración sobre la piel. Por consiguiente, el pH se puede ajustar a un pH adecuado para aplicación cutánea, teniendo en cuenta los problemas de estabilidad inherentes a la mometasona. El pH de la composición se puede ajustar mediante el uso de uno o más agentes de ajuste del pH, que se pueden seleccionar, por ejemplo, de entre el grupo de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, hidróxido de sodio, tapón de citrato, citrato de sodio, tapón de fosfato, tapones de ftalato, tapones de acetato y tapones de succinato. En algunas realizaciones preferidas, el pH de la fase acuosa está comprendido en el rango de entre 4,3 y 6,0. En algunas realizaciones, el pH de la fase acuosa está comprendido en el rango de entre 4,5 y 5,0.

Un experto en la materia reconocerá que las emulsiones aquí descritas se pueden preparar con diferentes grados de viscosidad, por ejemplo, mediante la incorporación de un espesante o un agente que aumenta la viscosidad. En la técnica anterior hay disponibles diferentes espesantes que se pueden emplear para la preparación de las composiciones aquí descritas. Si bien los espesantes aumentan la viscosidad, aportan cuerpo, incrementan la estabilidad y mejoran la suspensión, no modifican sustancialmente otras características de la composición.

Un experto en la materia reconocerá además que en determinados tipos de composiciones, como lociones, también puede resultar deseable un comportamiento de adelgazamiento al corte, ya que permite una buena estabilidad física y untabilidad. La viscosidad de las composiciones se puede analizar con cualquier reómetro disponible en la técnica, como el reómetro MCR 102 (Anton Paar GmbH), mediante el uso de un cilindro CC27, a una temperatura de 20 °C.

En algunas realizaciones, la composición se formula como una loción vertible, preferiblemente con una viscosidad de corte de menos de 1 Pa*s a 100/s. En una de las realizaciones preferidas, la loción presenta una viscosidad de corte comprendida en el rango de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,5 Pa*s a 100/s. En otras realizaciones preferidas, la viscosidad está comprendida en el rango de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,25 Pa*s a 100/s, por ejemplo, aproximadamente 0,15 Pa*s a 100/s.

Si la composición se formula como una loción, el espesante se puede seleccionar preferiblemente, por ejemplo, de entre xantano, hidroxietilcelulosa, poliacrilato (carbómero), sodio o calcio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato, alginato de sodio o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones preferidas, el espesante comprende xantano.

En el estado de la técnica generalmente se conocen las cantidades útiles de espesante que se deben incorporar a las fórmulas para loción. Las cantidades se pueden seleccionar teniendo en cuenta el tipo de espesante y la cantidad relativa de la fase acuosa en la emulsión. Por ejemplo, el xantano resulta particularmente útil a cantidades de entre un 0,1 %p y un 1 %p con respecto al peso de la emulsión. En algunas realizaciones, una loción formulada de acuerdo con la invención comprende entre aproximadamente un 0,2 %p y aproximadamente un 0,5 %p de xantano, o entre aproximadamente un 0,25 %p y aproximadamente un 0,4 %p.

En otras realizaciones preferidas, la composición se formula como una crema, lo que significa que presenta un comportamiento reológico sustancialmente semisólido. En este caso, la viscosidad de corte está preferiblemente comprendida en el rango de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 Pa*s a 100/s. En otras realizaciones preferidas, la viscosidad está comprendida en el rango de entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 4,5 Pa*s a 100/s. En algunas realizaciones, la crema presenta una viscosidad de corte cero de entre aproximadamente 50000 y aproximadamente 150000 Pa*s.

Si la composición se formula como una crema, el espesante se selecciona preferiblemente de entre carbómeros y éteres de celulosa solubles en agua.

En el estado de la técnica generalmente se conocen las cantidades útiles de espesante que se deben incorporar a las fórmulas para crema. A la hora de seleccionar las cantidades, se debe tener en cuenta el tipo de espesante y la cantidad de la fase acuosa. Por ejemplo, los carbómeros resultan particularmente útiles a cantidades de entre un 0,2 %p y un 10 %p con respecto al peso de la emulsión. En algunas realizaciones específicas, una crema formulada de acuerdo con la invención comprende entre aproximadamente un 0,5 %p y aproximadamente un 2 %p de carbómero.

En otras realizaciones preferidas, la composición se proporciona en la forma de una espuma, más específicamente en la forma de una emulsión espumosa. Por ejemplo, las lociones anteriormente descritas se pueden espumar por medios convencionales utilizando un propulsante que, generalmente, es un gas comprimido o un líquido volátil. Entre los propulsantes potencialmente adecuados se incluyen el propano, el n-butano, el isobutano, el dióxido de carbono, el éter dimetílico, el etil metil éter o combinaciones de los mismos.

Dichas composiciones para espuma son físicamente estables o al menos semiestables en condiciones normales. En algunas en realizaciones, la estructura de la espuma es estable durante al menos 10 minutos. En algunas en realizaciones, la estructura de la espuma es físicamente estable durante al menos 20, 30, 40 o 60 minutos.

Las emulsiones y espumas de la invención se pueden preparar mediante técnicas generalmente conocidas. Por ejemplo, el furoato de mometasona se puede disolver en la fase oleosa o en un constituyente de la fase oleosa en el que presente una buena solubilidad, como DIPA. Por ejemplo, esto se puede lograr mediante la combinación de los constituyentes respectivos y la agitación opcional a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre 40 °C y 80 °C. Si se utiliza un tensioactivo con un valor HLB relativamente bajo, este también se puede disolver inicialmente en la fase oleosa. La fase acuosa se puede preparar por separado mezclando y/o disolviendo los constituyentes solubles en agua con un agitador, opcionalmente a temperaturas elevadas. Posteriormente, se pueden combinar la fase oleosa y la fase acuosa mediante el uso de un equipo de homogeneización estándar. Además, se pueden utilizar las herramientas y técnicas comúnmente conocidas para la incorporación de un gas propulsante comprimido o licuado en la emulsión para obtener una composición espumable.

En todas las composiciones aquí descritas que se presentan en forma de emulsiones (opcionalmente espumadas) y que, por lo tanto, comprenden una fase acuosa además de la fase oleosa, puede resultar útil la incorporación de un conservante antimicrobiano. En concreto, si la composición está concebida para la presentación de un producto multidosis, se prefiere que comprenda un conservante o una combinación de conservantes. Un experto en la materia reconocerá que en la preparación de las composiciones farmacéuticas aquí descritas se puede utilizar cualquier conservante antimicrobiano, siempre que no interfiera con las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las composiciones.

En algunas realizaciones, el conservante antimicrobiano se selecciona de entre sorbato potásico, ácido sórbico, fenoxietanol, alcohol bencílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno o cualquier combinación de los mismos. En una de las realizaciones preferidas, el conservante es ácido sórbico y/o sorbato potásico, de los que se ha descubierto que son altamente compatibles con los otros constituyentes esenciales y preferidos de la composición y suficientemente efectivos para cumplir los criterios de eficacia de conservación relevantes de la farmacopea estadounidense (USP), así como los criterios A y B del ensayo de eficacia de conservación de la farmacopea europea 5.1.3.

En otras realizaciones, la fase oleosa está libre de parafinas. En algunas realizaciones, la fase acuosa está libre de polialcoholes. En otras realizaciones preferidas, la fase oleosa está libre de parafinas y la fase acuosa está libre de polialcoholes.

Las composiciones farmacéuticas aquí descritas presentan preferiblemente una estabilidad química que cumple las directrices reglamentarias relevantes para productos médicos. En otras realizaciones preferidas, las composiciones presentan una vida útil en almacenamiento de al menos dos años a 25 °C. En algunas realizaciones, las composiciones presentan una vida útil en almacenamiento de al menos 1,2, 3, 4 o más años respectivamente.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas son blancas y dicho color blanco se mantiene estable durante al menos 12 semanas. Preferiblemente no presentan ningún olor desagradable o solamente un ligero olor característico y no se produce ningún cambio de olor en al menos 12 semanas. Generalmente muestran una apariencia microscópica homogénea, que se mantiene estable durante al menos 12 semanas.

La composición farmacéutica de la invención puede mostrar un perfil de liberaciónin vitrode la mometasona similar o mejor al de MomeGALEN® 1 mg/g o una penetración en piel de la mometasona similar o mejor a la de MomeGALEN® 1 mg/g crema o de MONOVO® 1 mg/g emulsión.

La composición farmacéutica aquí descrita se puede utilizar para cualquier condición médica para la que se indique el uso tópico de furoato de mometasona. En algunas realizaciones, las composiciones se pueden utilizar para tratar cualquier enfermedad dermatológica para la que se indican los corticosteroides tópicos. Las fórmulas para loción, crema y espuma aquí descritas son especialmente adecuadas para el tratamiento de condiciones dermatológicas. En algunas realizaciones, las composiciones se utilizan para prevenir, mejorar o tratar un desorden cutáneo inflamatorio.

Tal y como se emplea en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a cualquier proceso, acción, aplicación, terapia, en los que un sujeto, incluido un ser humano, se somete a ayuda médica con el objetivo de mejorar su salud. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende reducir la incidencia, aliviar los síntomas, eliminar la recurrencia, prevenir la recurrencia, prevenir la incidencia, mejorar los síntomas, mejorar el pronóstico o combinación de ellos en otras realizaciones. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende la mejora de una condición ya existente, que no deriva necesariamente en la ausencia o eliminación total de los síntomas. Un tratamiento también puede comprender efectos paliativos, es decir, la reducción de la probabilidad de una condición médica posterior.

Algunos de los usos terapéuticos preferidos de las composiciones incluyen la dermatitis atópica, el eccema atópico, la psoriasis, la psoriasis del cuello cabelludo, el vitíligo o el liquen escleroso. En algunas realizaciones, las composiciones se utilizan para tratar la dermatitis, la dermatitis seborreica, el eccema xerótico, el eccema discoide, el eccema venoso, la dermatitis herpetiforme, la neurodermatitis o la autoeccematización. En algunas realizaciones, las composiciones se utilizan para tratar rojeces cutáneas, edema cutáneo, picores, costras, descamaciones, ampollas, grietas, supuraciones y molestias. En algunas realizaciones preferidas, la composición se presenta en la forma de una crema y se utiliza para el tratamiento de la dermatitis atópica, el eccema atópico, la psoriasis, el vitíligo o el liquen escleroso. En otras realizaciones preferidas, la composición se presenta en la forma de una loción o espuma y se utiliza para el tratamiento de la psoriasis del cuero cabelludo.

Opcionalmente, las composiciones se pueden utilizar para tratar dos o más condiciones concomitantes. Un experto en la materia reconocerá que, en algunas realizaciones, el tratamiento de una enfermedad cutánea inflamatoria comprende la reducción del área de la lesión o la reducción de la gravedad de la lesión cutánea. En algunas realizaciones, el tratamiento de un desorden cutáneo comprende el mantenimiento de la lesión en una gravedad y tamaño constantes. En algunas realizaciones, el tratamiento de una enfermedad cutánea inflamatoria comprende la mejora del bienestar del paciente.

En un aspecto relacionado, la invención proporciona la composición farmacéutica de acuerdo con el primer aspecto (es decir, una composición farmacéutica que comprende una fase oleosa que comprende furoato de mometasona y DIPA, en la que la concentración de DIPA es de al menos un 20 %p de la fase oleosa) para su uso en el tratamiento de un sujeto, en particular de un sujeto humano, que sufre una enfermedad cutánea inflamatoria, como dermatitis atópica, eccema atópico, psoriasis, psoriasis del cuero cabelludo, vitíligo o liquen escleroso, comprendiendo dicho uso un paso de administración de dicha composición farmacéutica.

Tal y como se emplea en el presente documento, el término "paciente", que en algunas realizaciones se intercambia indistintamente por el término "sujeto", se refiere a un humano o a cualquier animal que sufre una condición de salud. Un sujeto se puede referir a un humano que se presenta ante un proveedor de servicios médicos para el diagnóstico o tratamiento de una condición cutánea o de cualquier otra condición.

Un experto en la materia reconocerá que las composiciones farmacéuticas aquí descritas se deben administrar en una dosis apropiada a fin de lograr la aplicación de una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, en una cantidad suficiente para lograr una mejora de la condición médica tratada.

Salvo que se defina lo contrario en el presente documento, los términos científicos y técnicos que se emplean en relación con la presente aplicación tendrán los significados que son comúnmente comprendidos por el experto en la materia. Además, salvo que el contexto exija lo contrario, los términos en singular incluirán el plural y los términos en plural incluirán el singular.

En la presente invención, las fórmulas singulares "un/una" y "el/la" incluyen la referencia plural y la referencia a un valor numérico concreto incluye al menos dicho valor concreto, salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Tal y como se emplea en el presente documento, el término "pluralidad" significa más de uno. Cuando se expresa un rango de valores, otra realización incluye desde el primer valor concreto y/o hasta el otro valor concreto. Del mismo modo, cuando se expresan valores como aproximaciones, para lo cual van precedidos por "aproximadamente", se entiende que el valor concreto constituye otra realización. Todos los rangos son inclusivos y combinables. En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" se refiere a una desviación de entre el 0,0001 y el 5 % del número o rango de números indicados. En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" se refiere a una desviación de entre el 1 y el 10 % del número o rango de números indicados. En algunas realizaciones, el término "aproximadamente" se refiere a una desviación de hasta el 25 % del número o rango de números indicados. El término "comprende" significa que se engloban todos los elementos listados, pero también que se pueden incluir elementos adicionales no designados, y se puede intercambiar indistintamente con los términos "engloba", "incluye" o "contiene", presentando todos ellos las mismas cualidades y significados. El término "consta de" significa que se compone de los elementos o pasos indicados y se puede intercambiar indistintamente con el término "se compone de", presentando todos ellos las mismas cualidades y significados.

EJEMPLOS

Los Ejemplos que se describen en esta sección recogen determinados grados de excipientes con referencia a sus nombres comerciales. La siguiente lista indica las designaciones técnicas correspondientes de cada material:

Brij® S2: Éter estearílico de polioxietileno (2), (Steareth-2)

Brij® S721: Éter estearílico de polioxietileno (21), (Steareth -21)

Carbopol® Ultrex 10 NF: Interpolímero de carbómero tipo A

Carbopol® 5984 EP: Homopolímero de carbómero tipo B

Carbopol® 980 NF: Homopolímero de carbómero tipo C

Capryol® 90: Propilenglicol caprilocaprato tipo II

Transcutol®: Éter monoetílico de dietilenglicol

Ejemplo 1: fórmulas para loción

Estos ejemplos muestran fases oleosas que constan esencialmente de adipato de diisopropilo (DIPA) en combinación con triglicéridos de cadena mediana (MCT) o aceite de ricino y el ingrediente activo que está presente en su forma completamente disuelta.

Las composiciones que se muestran en la Tabla 1 (serie A) se prepararon disolviendo ácido cítrico en DIPA bajo agitación a 70 2 °C y añadiendo y disolviendo después furoato de mometasona (fase 1). A continuación, se disolvió Brij® S2 en MCT a 70 2 °C (fase 2). A continuación se mezclaron las fases 1 y 2 bajo agitación a 70 2 °C en un agitador magnético con placa calefactora configurado para alcanzar una velocidad de agitación de 200-500 rpm, obteniéndose como resultado la fase oleosa de la fórmula. La fase 3 se preparó añadiendo sorbato potásico, Brij® S721, ácido cítrico, citrato de sodio y agua y calentando a 70 2 °C bajo agitación a 200-500 rpm. Mientras se agitaba, se añadió xantano (Xantural® 180) bajo breve homogeneización con un homogeneizador Ultra-Turrax® T 25 configurado a 10000-15000 rpm. La fase oleosa (fase 1/2) se añadió después a la fase 3 y se homogeneizó a 10000 15 000 rpm. La fórmula resultante se enfrió a 30 °C (+ 2 °C) bajo agitación con una espátula y se vertió en el embalaje primario.

Tabla 1. Composición de fórmulas para loción (serie A)

F001 F002 F003 F004 F005 F006 F007 F009 Ingrediente %p %p %p %p %p %p %p %p Furoato de mometasona 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

DIPA 19,80 19,80 19,80 19,80 19,80 17,60 19,80 20,00 Aceite de ricino - - 4,40 4,40 - 6,60 4,40

F001 F002 F003 F004 F005 F006 F007 F009 Ingrediente %p %p %p %p %p %p %p %p

MCT 10,20 10,20 19,80 19,80 10,20 19,80 19,80 20,00 Brij S2 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 10,00 Brij S721 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Fenoxietanol - 1,00 - 1,00 1,00 - 1,00 1,00 Sorbato potásico 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 1,00 Xantano 0,50 0,25 0,50 0,35 0,35 0,50 0,30 0,20 Tapón de citrato pH 4,2 - - - - 66,35 - 52,40 0,30 Tapón de citrato pH 4,8 - 66,45 - 52,35 - - - 46,40 Tapón de citrato pH 5,4 67,20 53,20 53,20

pH 5,72 5,30 5,86 5,43 4,69 5,85 4,99 4,95

Todas las fórmulas eran vertibles y presentaron un perfil de viscosidad favorable y buena estabilidad física y química. No se observó la recristalización del ingrediente activo.

En la Tabla 2 (serie B) se muestran otras series de composiciones que se prepararon para loción.

Tabla 2. Composición de fórmulas para loción (serie B)

F010 F011 F012 F017 F018 F019 F022 F026

Ingrediente %p %p %p %p %p %p %p %p

Mometasona 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

DIPA 19,8 19,8 19,8 19,8 19,8 19,8 19,8 19,8

Aceite de ricino - 4,4 4,4 - 4,4 -MCT 10,2 19,8 10,2 19,8 10,2 19,8 10,2 10,2

Brij S2 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Brij S721 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Fenoxietanol 1,0 1,0 - 1,0 - - - -Butilhidroxianisol - - - - - - - 0,05

Sorbato potásico 0,2 0,2 0,2 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Goma xantana 0,35 0,3 0,35 0,3 0,35 0,3 0,35 0,35

Ácido cítrico anhidro 0,275 0,265 0,275 0,265 0,275 0,265 0,29 0,29

Citrato de sodio dihidrato 0,23 0,19 0,23 0,135 0,175 0,135 0,16 0,16

Agua 65,845 51,945 66,845 51,95 66,85 52,95 66,85 66,80

pH 4,62 4,59 4,64 4,59 4,6 4,64 4,7 4,6

La apariencia y el comportamiento reológico eran comparables a los de las composiciones de la serie A. También se realizaron ensayos de eficacia de conservación para algunas de las composiciones de la serie B. En el caso de las fórmulas F010, F012, F018, F019 y F026, se confirmó que cumplen los criterios de eficacia de conservación de las farmacopeas estadounidense y europea.

Ejemplo 2: fórmulas para crema

Se prepararon fórmulas para crema en base al sistema de disolventes, o fase oleosa, de la fórmula F005 para loción (Tabla 1). Las formulaciones para crema se caracterizaron por su carácter no vertible y unos valores de viscosidad a 100 1/s que resultaron al menos 10 veces más altos que aquellos de las fórmulas para loción descritas en el Ejemplo 1. Las composiciones en cuestión se recogen en la Tabla 3.

Cabe suponer que, como alternativas a los espesantes a base de poliacrilato (carbómero), se pueden utilizar otros espesantes poliméricos como derivados de la celulosa, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.

Tabla 3. Composición de fórmulas para crema

F008 F020 F021

Ingrediente %p %p %p

Furoato de mometasona 0,1 0,1 0,1

Ácido cítrico anhidro - 0,01 0,01

DIPA 19,80 19,80 19,80

Aceite de ricino - - -

MCT 10,20 10,20 10,20

Brij S2 1,00 1,00 1,00

Brij S721 1,00 1,00 1,00

Fenoxietanol 1,00 - -Sorbato potásico 0,20 0,25 0,25

Carbopol Ultrex 10 NF 1,00 - -Carbopol 5984 EP - - 1,00

Carbopol 980 NF - 1,00 -Agua 65,46 65,48 65,64

Hidróxido de sodio 30 %p 0,24 - -Hidróxido de sodio 1 M - 1,16 1,00

pH 4,78 4,60 4,58

Ejemplo 3: fórmulas para espuma

Las espumas se prepararon inicialmente como bases de espuma (Tabla 4) posteriormente mezcladas con un propulsante volátil para producir las composiciones para su uso en latas de aerosoles (Tabla 5). Tras la aplicación sobre la piel, se espera que el propulsante se evapore rápidamente, dando lugar de nuevo a las fórmulas base. Todas las espumas dieron como resultado unas espumas estables y cosméticamente atractivas.

Tabla 4. Composiciones des fórmulas a base de espuma

FB001 FB002 FB003 FB004 FB005 Ingrediente %p %p %p %p %p Furoato de

mometasona0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

DIPA 19,8 19,8 19,8 19,8 19,8

Aceite de

ricino4,4 4,4

MCT 10,2 19,8 10,2 10,2 19,8

Brij S2 1 1 2 1 1

Alcohol

estearílico<2 2 2>

Alcohol

miristílico<2 2 2>

Brij S721 1 1 3 2 2 Fenoxietanol 1 1 1 1 1

Sorbato

potásico0,2 0,25 0,2 0,2 0,25

Goma

xantana0,35 0,3 0,35 0,35 0,3

Ácido cítrico

anhidro0,275 0,265 0,275 0,275 0,265 Citrato de

sodio 0,23 0,135 0,23 0,23 0,135 dihidrato

Agua 65,845 51,95 58,845 60,845 46,95 pH 4,64 4,64 4,61 4,68 4,6

Tabla 5. Composiciones de fórmulas para espuma con propulsante

ESPUMA_1 ESPUMA_2 ESPUMA_3 ESPUMA_4 ESPUMA_5 Ingrediente %p %p %p %p %p Furoato de mometasona 0,09 0,09 0,09 0,09 0,09

DIPA 17,82 17,82 17,82 17,82 17,82

Aceite de ricino 3,96 3,96

MCT 9,18 17,82 9,18 9,18 17,82

Brij S2 0,90 0,90 1,80 0,90 0,90 Alcohol estearílico 1,80 1,80 1,80 Alcohol miristílico 1,80 1,80 1,80 Brij S721 0,90 0,90 2,70 1,80 1,80 Fenoxietanol 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 ESPUMA_1 ESPUMA_2 ESPUMA_3 ESPUMA_4 ESPUMA_5 Ingrediente %p %p %p %p %p

Sorbato potásico 0,18 0,225 0,18 0,18 0,225

Goma xantana 0,315 0,27 0,315 0,315 0,27

Ácido cítrico anhidro 0,248 0,239 0,248 0,248 0,239

Citrato de sodio dihidrato 0,207 0,122 0,207 0,207 0,122

Agua 59,265 46,755 52,961 54,761 42,255 Propulsante* 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 *isobutano 60-90 %p, propano 5-35 %p, n-butano 0-6 %p

Ejemplo 4: caracterización de las fórmulas

Apariencia microscópica: todas las fórmulas para la loción que se muestran en las Tablas 1 y 2 presentaron una apariencia homogénea con gotas muy finas en el rango de una micra. Las fórmulas para lotes de laboratorio mostraron burbujas de aire ocasionales inmediatamente después de la preparación. En los estadios piloto y comercial, dichas burbujas de aire se evitan mediante la aplicación de vacío durante la preparación. Además, las fórmulas para crema presentaron una apariencia homogénea con gotas muy finas en el rango de unas pocas micras.

Viscosidad: las muestras se analizaron con el reómetro MCR 102 de Anton Paar GmbH. El sistema de medición utilizado fue un cilindro concéntrico CC27 de Anton Paar. La temperatura se mantuvo a 20 °C con ayuda de Peltier P-PTD200/Air.

Todas las fórmulas probadas presentaron un comportamiento de adelgazamiento al corte favorable, ya que permite una buena estabilidad física y, al mismo tiempo, una buena untabilidad. En las fórmulas para loción (Tabla 6) la viscosidad de corte fue unas 10 veces más baja que en las fórmulas para crema (Tabla 7).

Tabla 6. Viscosidad de corte de fórmulas para loción seleccionadas

Fórmula Viscosidad de corte cero [Pa*s] Viscosidad a 1001/s [Pa*s] F005 399,6 0,141

F007 1.515,3 0,202

F018 338,2 0,147

Tabla 7. Viscosidad de corte de fórmulas para crema seleccionadas

Fórmula Viscosidad de corte cero [Pa*s] Viscosidad a 100 1/s [Pa*s]

F008 83.039,0 3,554

F020 97.987,0 4,141

F021 94.067,0 3,767

Estructura de la espuma: todas las fórmulas resultaron ser espumas estables y finas capaces de mantener la estructura de la espuma durante al menos 10 minutos.

Estabilidad química: las fórmulas F005 y F007 fueron sometidas a un ensayo exploratoria de estabilidad a 25 °C durante 5 meses. No se detectó ninguna degradación o cambio en el contenido de los productos.

Las fórmulas F010 y F011 fueron sometidas a un ensayo de estabilidad de 12 semanas que incluyó el almacenamiento a temperaturas elevadas de hasta 60 °C. Tanto F010 (Tabla 8) como F011 (Tabla 9) presentaron una muy buena estabilidad química.

Tabla 8. Estabilidad química de la fórmula F010

D3 0,114 % D1: <LOQ 4 s.d. s.d. s.d. s.d.U1 <LOQ D3: 0,111 %

U1: <LOQ D3: 0,114 % D3: 0,111 % D3: 0,112 % D3 0,105 % D1: 0,158 %<6 s.d.>U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ U1 <LOQ D3: 0,114 %

U1: <LOQ D3: 0,110 % D3: 0,109 % D3: 0,101 % D3 0,104 % D1: 0,200 % 9 s.d. U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ U1 : <LOQ D2: 0,145 %

D3: 0,112 % U1: <LOQ

D3: <LOQ D3: 0,118 % D3: 0,125 % D3: 0,119 % D1 <LOQ D1: 0,307 %

12 U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ D3 0,116 % D3: 0,118 %

U1 <LOQ U1: <LOQ U1, U2, U3: impurezas desconocidas

D1, D2, D3: impurezas conocidas

LOQ: <0,1 % de IFA en la fórmula

s.d.: sin determinar

Tabla 9. Estabilidad química de la fórmula F011

Semanas

0 D3: <LOQ D3: <LOQ D3: <LOQ D3: <LOQ D3 <LOQ D3: <LOQ

U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ U1 <LOQ U1: <LOQ 1 s.d. s.d. s.d. s.d. D3 <LOQ D3: <LOQ 3 s.d. D3: <LOQ D3: <LOQ D3: <LOQ D3 <LOQ D1: <LOQ D3 0,106 % D1: <LOQ 4 s.d. s.d. s.d. s.d. U1 <LOQ D3: 0,101 % U1: <LOQ D3: 0,106 % D3: 0,111 % D3: 0,104 % D3 0,105 % D1: 0,116 % 6 s.d. U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ U1 <LOQ D3: <LOQ U1: <LOQ D3: 0,114 % D3: 0,111 % D3: 0,110 % D3 0,106 % D1: 0,171 % U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ U1 : <LOQ D3: 0,105 % 9 s.d. U1: <LOQ

D3: <LOQ D3: 0,101 % D3: 0,107 % D3: 0,103 % D1 <LOQ D1: 0,223 % U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ U1: <LOQ D3 0,105 % D3: <LOQ

12 U1 <LOQ U1: <LOQ

U3: <LOQ U2: <LOQ U3: 0,142 % U1, U2, U3: impurezas desconocidas

D1, D2, D3: impurezas conocidas

LOQ: < 0,1 % de IFA en la fórmula

s.d.: sin determinar

Dada la alta estabilidad del furoato de mometasona y la ausencia de degradación en la mayoría de las temperaturas, no fue posible llevar a cabo una predicción de la vida útil en almacenamiento en base al gráfico de Arrhenius para las fórmulas F010 y F011. Sin embargo, los datos apoyaban una vida útil en almacenamiento estimada de al menos dos años a 25 °C.

Para la fórmula F022 se llevó a cabo un ensayo de estabilidad en botellas de LDPE. A temperaturas elevadas se observó un aumento del contenido del fármaco (ensayo) en las botellas. Dicho aumento se puede atribuir a la pérdida de peso, ya que el LDPE presenta cierta permeabilidad al agua (Tabla 10). Estos experimentos apoyaron además los resultados previos que mostraban una buena estabilidad de la mometasona en las fórmulas analizadas.

Tabla 10. Estabilidad química de la fórmula F022 en botellas de LDPE

t [semanas]

t = 0 0,1018 0,1018 0,1018 0,1018 0,1018

t = 6 0,1017 0,1028 0,1030 0,1039 0,1077*

t = 12 0,1030 0,1040 0,1052* 0,1062* 0,1134*

Delta % 1,18 2,16 3,34 4,32 11,39

*Resultado fuera de especificación (OOS)

Dada la similitud de las fórmulas para loción, crema y espuma, se puede predecir una también muy buena estabilidad química para las fórmulas para crema y espuma.

Estabilidad física: las fórmulas F005 y F007 se mantuvieron macroscópica y microscópicamente estables durante al menos 23 semanas a temperatura ambiente. No se observó ningún cambio en su apariencia.

Además, se evaluó la estabilidad física de las fórmulas F010 y F011. Se estudió la apariencia y forma de las muestras y se describió en base a una evaluación organoléptica. Según la especificación, se esperaba una emulsión. Como resultado, no se observó ningún cambio en la forma macroscópica de la emulsión en las fórmulas F010 y F011 a lo largo de 12 semanas de almacenamiento a 5 °C, 25 °C, 30 °C, 40 °C y 50 °C.

El color de las fórmulas F010 y F011 fue evaluado subjetivamente comparando las muestras contra un fondo blanco. Según las especificaciones, se esperaba un color blanco. Como resultado, el color de ambas fórmulas fue siempre blanco. No se observó ningún cambio en el color de F010 y F011 durante 12 semanas de almacenamiento a 5 °C, 25 °C, 30 °C, 40 °C, 50 °C y 60 °C.

El olor de F010 y F011 también fue evaluado subjetivamente tanto inmediatamente después de la preparación, como después del almacenamiento. Según la especificación, no se esperaba ningún olor o un ligero olor característico. Como resultado, el olor de ambas fórmulas fue como se esperaba y no se observó ningún cambio en el olor de F010 y F011 durante 12 semanas de almacenamiento a 5 °C, 25 °C, 30 °C, 40 °C, 50 °C y 60 °C.

El pH de las fórmulas F010 y F011 se calculó potenciométricamente. Los valores permanecieron estables en el rango objetivo de 4,0 a 5,0 (Tabla 11).

Tabla 11. pH de las fórmulas F010 y F011

Valores de pH de F010

F010 25 °C

Inicio 4,6

6 semanas 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6

12 semanas 4,5 4,5 4,4 4,5 4,5

Valores de pH de F011

25 °C

Inicio 4,6

6 semanas 4,6 4,6 4,6 4,6 4,6

12 semanas 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5

La apariencia microscópica de las emulsiones se evaluó con un Zeiss Axioscope Lab A.1 con objetivos de 40 aumentos. Se evaluaron dos frotis de las muestras de las fórmulas sin diluir. Como resultado, la apariencia microscópica tanto de F010 como de F011 se mantuvo homogénea a lo largo de 12 semanas de almacenamiento a 5 °C, 25 °C, 30 °C, 40 °C, 50 °C y 60 °C. No se observaron cristales en el fármaco.

Tabla 12. Estabilidad física de las fórmulas F020 y F021

Tiempo Temp Parámetro F020 F021

Inicio Apariencia suave, blanca, fina suave, blanca, fina

crema homogénea crema homogénea

sin cristales sin cristales

Inicio pH 4,6 4,6

Inicio Viscosidad (100 1/s) 4,14 Pa*s 3,77 Pa*s

6 semanas 25 °C Apariencia sin cambios sin cambios

6 semanas 25 °C Microscopia sin cambios sin cambios

6 semanas 25 °C pH 4,6 4,6

6 semanas 25 °C Viscosidad (100 1/s) 3,54 Pa*s 3,17 Pa*s

6 semanas Apariencia sin cambios sin cambios

6 semanas Microscopia sin cambios sin cambios

6 semanas pH 4,6 4,6

6 semanas Viscosidad (100 1/s) 3,23 Pa*s 2,78 Pa*s

12 semanas 25 °C Apariencia sin cambios sin cambios

12 semanas 25 °C Microscopia sin cambios sin cambios

12 semanas 25 °C Viscosidad (100 1/s) 2,42 Pa*s 2,79 Pa*s

12 semanas Apariencia sin cambios sin cambios

12 semanas Microscopia sin cambios sin cambios

12 semanas Viscosidad (100 1/s) 2,49 Pa*s 2,27 Pa*s

Además, las fórmulas para crema F020 y F021 se sometieron a evaluación en un estudio de 12 semanas para determinar su estabilidad física. No se observaron cambios físicos (Tabla 12), por lo tanto, ambas fórmulas se consideraron físicamente estables.

Ejemplo 5: penetración cutánea de las fórmulas para loción F005 y F007

Se investigó el comportamiento de penetración en la piel del furoato de mometasona en las lociones F005 y F007 (1 mg/g) y se comparó con el de MomeGALEN® 1 mg/g crema y MONOVO® 1 mg/g emulsión (loción). Se utilizó un modelo de oreja de cerdo viable (modelo Hamburgo). La piel de cerdo viable presenta una excelente correlación con la piel humana viable en términos de penetración cutánea. Se analizó la concentración de mometasona en la epidermis y en la dermis superior.

Como resultado, las fórmulas F005 y F007 presentaron una penetración cutánea similar o ligeramente mejor que la loción comercial. Los valores de concentración de fármaco también fueron comparables a los de la crema comercial (Tabla 13).

Tabla 13. Penetración cutánea de las fórmulas F005, F007 y productos de referencia

MomeGALEN® MONOVO® F005 F007

Creme (crema) Emulsion (loción) Loción Loción

Epidermis 147 ± 58,5 39,6 ± 25,2 64,9 ± 37,6 97,9 ± 41,7

Dermis 8,52 ± 5,68 4,51 ± 2,38 13,6 ± 8,76 13,9 ± 6,23

Los valores expresan la cantidad de furoato de mometasona [ng] por mg de piel.

Ejemplo 6: liberaciónin vitro

Se analizó la liberaciónin vitrode la fórmula para loción F022 y la fórmula para espuma ESPUMA_1 basada en la fórmula F010. Se utilizó MomeGalen® como referencia estándar.

Fórmula para la loción F022: se probaron la fórmula F022 (ensayo) y MomeGalen® (referencia) en seis celdas de difusión, cada una de una sola vez y en orden alterno según las directrices SUPAC-SS. Se tomaron muestras de ambas fórmulas tras 40, 80, 120, 160, 200, 240 y 280 minutos. Los datos fueron evaluados según las directrices SUPAC-SS. Se utilizaron dosificación infinita (aproximadamente 300 pl) y membranas de PES. El experimento del ensayo de liberaciónin vitro(IVRT) se llevó a cabo durante un periodo de tiempo de 280 minutos. Se analizaron las muestras mediante un método cromatográfico verificado con detección UV.

Se demostró la equivalencia entre F022 y el producto de referencia MomeGalen® según las directrices SUPAC-SS (Figura 1 y Tabla 14).

Tabla 14. Comparación de la liberaciónin vitrode F022 con el producto de referencia

Prod.

referenciaProd. ensayo Límite inferior Límite superior Pasa/No pasa

(> 75 %) (< 133,33 %)

MomeGalen® F022 113,30 % 126,70 % Pasa

Los porcentajes expresan el intervalo de confianza del 90 % para la relación entre la tasa de liberaciónin vitromedia (en las muestras) para el lote de la fórmula de referencia y la tasa de liberaciónin vitromedia (en las muestras) para el lote de la fórmula de ensayo. El intervalo de confianza del 90 % queda dentro de los límites del 113,30 % y el 126,70 %. Se cumplen los criterios de aceptación.

Fórmula para espuma ESPUMA_1: se probaron la fórmula para espuma ESPUMA_1 (ensayo) y la fórmula para loción F022 (referencia) en seis celdas de difusión, cada una de una sola vez y en orden alterno según las directrices SUPAC-SS, como se describe para el experimento anterior.

Antes de la aplicación, se procedió a colapsar la espuma con el siguiente procedimiento: Se pulverizaron pequeñas cantidades de la fórmula para espuma gradualmente en un vaso de laboratorio equipado con una varilla agitadora magnética giratoria. Se agitó la fórmula para espuma durante aproximadamente 10 minutos para dejar que la espuma colapsase en una emulsión. La espuma colapsada seguía siendo una emulsión, como indica el análisis microscópico. La emulsión resultante estaba lista para usar en la IVRT.

Se demostró la equivalencia entre la fórmula para espuma F010 (ESPUMA_1) y el producto de referencia F022 para loción según las directrices SUPAC-SS (Figura 2 y Tabla 15).

Tabla 15. Comparación de la liberaciónin vitrode ESPUMA_1 con el producto de referencia F022.

Prod.

referenciaProd. ensayo Límite inferior Límite superior Pasa/No pasa

(> 75 %) (< 133,33 %)

F022 (loción) ESPUMA_1 (espuma) 89,20 % 112,01 % Pasa

Los porcentajes expresan el intervalo de confianza del 90 % para la relación entre la tasa de liberaciónin vitromedia (en las muestras) para el lote de la fórmula de referencia y la tasa de liberaciónin vitromedia (en las muestras) para el lote de la fórmula de ensayo. El intervalo de confianza del 90 % queda dentro de los límites del 89,20 % y el 112,01 %. Se cumplen los criterios de aceptación.

Ejemplo 7: comparación con fórmulas para loción de la técnica anterior

Se llevaron a cabo estudios de disolución con furoato de mometasona tanto en la fase oleosa como en la fase acuosa de las fórmulas para loción con DIPA de los Ejemplos 3 y 9 de DE102006034883 para determinar la solubilidad del furoato de mometasona en mg/ml en dichas fórmulas. Para tal fin, en primer lugar se mezclaron los excipientes líquidos de la fase oleosa y de la fase acuosa en las cantidades relativas correctas para formar el sistema correspondiente de disolventes; no se tuvo en cuenta las pequeñas cantidades de excipientes sólidos contenidos en las fórmulas. Los resultados de solubilidad en mg/ml tal y como se midieron en los disolventes se recogen en la Tabla 16.

Tabla 16. Solubilidad del furoato de mometasona en disolventes utilizados en fórmulas de la técnica anterior

Composición de disolvente [%p] Solubilidad f. mometasona [mg/ml]

Fase acuosa Ejemplo 3 Fenoxietanol 2,6

Polisorbato 40 5,7

0,15

Transcutol 12,7

Agua 79,0

Fase oleosa Ejemplo 3 Parafina líquida[paraffinum10000,05

liquidum]

Fase acuosa Ejemplo 9 Fenoxietanol 1,5

Steareth 21 7,5

0,09

Hexilenglicol 15,1

Agua 75,9

Fase oleosa Ejemplo 9 MCT 21,8

DIPA 10,9

0,83

Parafina líquida 49,1

Capryol 90 18,2

La solubilidad teórica del furoato de mometasona en la fórmula completa se puede calcular en base a la relación de peso entre las fases oleosa y acuosa con la fórmula matemática:

[Proporción de fase oleosaSolubilidad en fase oleosa] [Proporción en fase acuosa ■ Solubilidad en fase acuosa]

Por ejemplo, en el Ejemplo 3 de DE102006034883, la fase oleosa(paraffinum liquidum)abarca aproximadamente el 20 %p y el resto es la fase acuosa. Por lo tanto, la solubilidad teórica general se puede estimar en aproximadamente 0,13 mg/ml (0,8 ■ 0,15 mg/ml 0,2 ■ 0,05 mg/ml).

Por ejemplo, en el Ejemplo 9 de DE102006034883, la fase oleosa abarca aproximadamente el 27,88 %p y el resto es la fase acuosa. Por lo tanto, la solubilidad teórica general se puede estimar en aproximadamente 0,293 mg/ml (0,6812 ■ 0,09 mg/ml 0,2788 ■ 0,83 mg/ml).

Sin embargo, la solubilidad necesaria para la disolución completa del furoato de mometasona es 1,0 mg/ml. Esto demuestra que en ambos Ejemplos 3 y 9 se supera el límite de solubilidad. El furoato de mometasona se puede disolver durante el paso de calentamiento en el proceso de preparación, pero después vuelve a precipitarse con el tiempo. Este hecho se volvió a confirmar con el siguiente Ejemplo 8.

Ejemplo 8: precipitación del furoato de mometasona en composiciones de la técnica anterior

Los inventores prepararon una composición como se describe en el Ejemplo 9 de DE102006034883 utilizando los componentes y cantidades que se recogen en la Tabla 17, a continuación. En el presente documento, dicha composición se designa F028. La fórmula se elaboró según el párrafo [0038] de DE102006034883; concretamente, se siguió el siguiente proceso de preparación:

Fase 1: Se mezclaron fenoxietanol y hexilenglicol a 70 2 °C en un vaso de laboratorio de 50 ml en un agitador magnético con placa calefactora bajo agitación a 200-500 rpm. El furoato de mometasona, que había sido pesado previamente en una cabina de seguridad, se disolvió en este líquido a 70 2 °C bajo agitación continua a 200-500 rpm. Fase 2: Al igual que en la fase 1, los componentes de la fase 2 se mezclaron en un vaso de laboratorio de 100 ml en un agitador magnético con placa calefactora a 70 2 °C bajo agitación a 200-500 rpm. Cuando ambas fases alcanzaron, o mantuvieron, los 70 2 °C, se procedió a añadir la fase 1 a la fase 2 bajo agitación continua a 200 500 rpm.

Fase 3: Se añadieron citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico, metil 4-hidroxibenzoato y agua en un vaso de laboratorio de 400 ml y se calentó a 70 2 °C bajo agitación a 200-500 rpm. Después, se añadió Brij® S721 y se disolvió antes de añadir la mezcla de las fases 1+2 a 70 2 °C y posteriormente se homogeneizó durante 3 minutos con un homogeneizador Ultra-Turrax® T 25 configurado a 6000-10000 rpm.

Se dejo enfriar la mezcla a 30 2 °C bajo agitación con una espátula y después se vertió en viales de vidrio que después se cerraron con tapas roscadas (para evitar la entrada de humedad y aire, sobre todo O2, a la mezcla) y se almacenaron en una cámara de estabilidad (es decir, en ausencia de luz) a 25 °C.

Tabla 17. Composición F028 (repetición del Ejemplo 9 de DE102006034883)

Ingredientes Lote/Proveedor %p

Fase 1

1 Fenoxietanol BCCG0792 / Sigma Aldrich 1,000

2 Hexilenglicol BCBX5696 / Sigma Aldrich 10,000

3 Furoato de mometasona MOM 001/0319 / Symbiotica 0,100

Fase 2

4 DIPA Dubcare DIPA, 20050554 / Stearinerie D 3,000

5 Propilenglicol caprilocaprato Capryol® 90,172122 / Gattefossé 5,000

6 MCT Miglyol 812 N, 210202 / IOI Oleo GmbH 6,000

Fase 3

7Paraffinum liquidumPrimol 352, 19BSA0138 / Exxon Mobil 13,480

8 Citrato de sodio dihidr UJ903 / Citrique Belge 0,320

9 Ácido cítrico anhidro 0001334889 / PanReac 0,420

10 Metil 4-hidroxibenzoat BCBV5508 / Sigma Aldrich 0,300

11 Steareth-21 SP Brij® S721 MBAL-PA-(SG), 45413 / via Beyvers 6,000

12 Agua 54,380

Además de F028, se preparó una fórmula placebo sin furoato de mometasona (designada F029) para facilitar la correcta interpretación de las imágenes microscópicas con respecto a la ausencia o la presencia de cristales de furoato de mometasona. La composición de F029 es idéntica a la de F028, como se indica en la Tabla 17, salvo porque se ha reemplazado el 0,1 %p de furoato de mometasona por agua (es decir, que el contenido de agua en F029 es del 54,480 %p).

Inmediatamente después de la preparación, tanto la fórmula real (F028) como el placebo (F029) dieron como resultado fórmulas homogéneas, de las cuales ninguna mostraba partículas en las imágenes microscópicas bajo luz polarizada. Al volver a compararlas tras 7 semanas de almacenamiento, una mera inspección visual de las fórmulas real y placebo reveló a simple vista que las fórmulas presentaban separación de fases (en una capa sobrenadante blanca y una fracción inferior translucida, opalescente; véase la Figura 3), por lo que se las consideró físicamente no estables.

En las imágenes microscópicas (véanse las Figuras 4A y 4B) también se podían percibir las señales de la separación de fases (campos irregulares de colores más claros sin gotas). Además, tras 7 semanas, en la fórmula real F028 se podían ver claramente varios cristales bajo el micrógrafo de campo claro polarizado (véanse las manchas blancas/iridiscentes de la Figura 4A), mientras que en la fórmula placebo F029 correspondiente no había cristales (véase la Figura 4B). Esto demuestra que, con el paso del tiempo, el furoato de mometasona se precipita en las fórmulas con DIPA de la técnica anterior inicialmente supersaturadas que se describen en DE102006034883.

Ejemplo 9: investigaciones sobre la reprecipitación del furoato de mometasona

Al igual que en el Ejemplo 7 anterior, también se analizó el comportamiento de disolución del furoato de mometasona en las fórmulas para crema con DIPA de la técnica anterior que se describen en los Ejemplos 10 y 11 de DE102006034883. Para ello, se disolvió furoato de mometasona en sistemas de disolventes basados en los Ejemplos 10 y 11 de la siguiente manera:

Ejemplo 10: Se disolvieron 0,1 partes de furoato de mometasona en 1 parte de fenoxietanol y 10 partes de hexilenglicol, con lo que se obtuvo una solución clara. Después, se añadió la fase acuosa de 40,56 partes de agua, lo que resultó en la precipitación del furoato de mometasona en forma de cristales blancos/iridiscentes en forma de aguja como se muestra en la imagen microscópica bajo luz polarizada de la Figura 5A.

Ejemplo 11: Se disolvieron 0,1 partes de furoato de mometasona en 1 parte de fenoxietanol y 10 partes de éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol®), con lo que se obtuvo una solución clara. Después, se añadió la fase acuosa de 40,56 partes de agua, lo que resultó en la precipitación del furoato de mometasona en forma de cristales blancos/iridiscentes en forma de copos o láminas como se muestra en la imagen microscópica bajo luz polarizada de la Figura 5B.

Ejemplo 10: investigación sobre fórmulas para emulsión con furoato de mometasona disponibles en el mercado

Además del Ejemplo 9 anterior, también se encontraron cristales de furoato de mometasona no solo en los sistemas de disolventes de DE102006034883, sino también en la fórmula comercializada de crema de mometasona originaria Monovo® 1 mg/g (cuya composición es cualitativamente idéntica a la del Ejemplo 10 de DE102006034883). Bajo un microscopio a 100 aumentos en modo de campo claro con polarización cruzada se pudo detectar claramente una multitud de pequeños cristales de mometasona (véanse las numerosas manchas blancas/claras de la Figura 6), lo que vuelve a confirmar que dicho producto en crema se comercializa como una fórmula para suspensión.

Este hallazgo se corresponde con la declaración explícita del inventor en la página 5 del Informe de Evaluación Pública del Procedimiento de Reconocimiento Descentralizado DE/H/2464/001/DC con fecha del 13 de febrero de 2018, en el que se declara sobre Monovo® 1 mg/g crema de Almirall Hermal GmbH: "La sustancia activa se dispersa como una suspensión en la crema".

Los proveedores de una crema de furoato de mometasona genérica disponible en el mercando alemán (MomeGalen® Creme 0,1% Mometasonfuroat de GALENpharma GmbH) también han confirmado lo mismo, es decir, la suspensión del furoato de mometasona en la crema.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para administración tópica que comprende una fase oleosa, comprendiendo dicha fase oleosa furoato de mometasona y adipato de diisopropilo, en la que la cantidad de adipato de diisopropilo es al menos el 20 %p en base al peso de la fase oleosa.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de furoato de mometasona en las composiciones está comprendida entre el 0,05 %p y el 0,1 %p.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el furoato de mometasona está completamente disuelto en la fase oleosa.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la fase oleosa comprende un aceite de triglicéridos.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el aceite de triglicéridos se selecciona de entre triglicéridos de cadena mediana, aceite de ricino y combinaciones de ellos.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la relación del peso del adipato de diisopropilo con respecto al aceite de triglicéridos es de 30:70 a 70:30.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de mometasona en la fase oleosa varía entre el 75 % y el 99 % de la concentración de saturación de mometasona en dicha fase oleosa.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición se presenta en la forma de una emulsión o/a líquida o semisólida.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la fase oleosa representa entre el 25 % y el 50 % del peso de la composición.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en la que la emulsión está espumada.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la composición se presenta en la forma de una loción, y en la que la composición comprende un espesante seleccionado de entre xantano, hidroxietilcelulosa, poliacrilato (carbómero), sodio o calcio de carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato, alginato de sodio o combinaciones de los mismos.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la loción es vertible y presenta una viscosidad de corte comprendida en el rango de entre 0,1 y 0,5 Pa*s a 100/s.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la composición se presenta en la forma de una crema, y en la que el espesante se selecciona de entre carboneros y éteres de celulosa solubles en agua.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la fase oleosa está libre de parafinas y/o la fase acuosa está libre de polialcoholes.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento de un sujeto que sufre una enfermedad o condición dermatológica que responde a la terapia glucocorticoidea tópica, donde la enfermedad o condición se seleccionan opcionalmente de entre la dermatitis atópica, el eccema atópico, la psoriasis, incluida la psoriasis del cuero cabelludo, el vitíligo y el liquen escleroso.