JP2007533606A - ダプソンを含む乳化組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ダプソンまたはその誘導体を含有する局所用乳化組成物に関する。本発明組成物は、安定な乳化物中にエモリエントおよびダプソンもしくはその誘導体を組み込んでいる。安定性は、特定の界面活性剤混合物およびダプソンに溶解性を付与する増強剤の組合せを使用することによって達成される。
Description
本PCT特許出願は、2003年8月13日出願の米国特許仮出願第60/494,912号に基づく優先権を主張する。
DDSすなわち4,4’−ジアミノジフェニルスルホンは、米国薬局方(USP)ではダプソン(Dapsone)の名称を有し、幾つかの有益な医薬活性を所持する周知の薬剤である。ダプソンは、典型的には、ハンセン病の治療に使用される医薬の1つとして投与される。また、ダプソンおよびその誘導体は、細菌感染症、マラリア、ニューモシチスカリニなどの原生動物感染症、およびトキソプラズマ症などのプラズマ感染症の治療に有効である。ダプソンおよびその誘導体について記載している若干の先行刊行物として、1938年のフランス特許(FR829,926)および米国特許第2,385,899号が挙げられる。これらの文献は、ダプソンが、細菌、マイコバクテリア、プラスモジウムの増殖に対する抑制効果を有すると述べている。フィジシャンズデスクレファレンス(Physicians Desk Reference)2001年版によれば、ダプソンは、Jacobus Pharmaceutical Companyから錠剤形態で商業的に入手可能である。ダプソンは、エポキシ樹脂の架橋剤としても使用される。
これらのおよびその他の要望事項は、ダプソンまたはその誘導体を含む安定な乳化組成物を提供する本発明によって達成される。該乳化組成物によって、ダプソンまたはその誘導体の局所(皮膚または粘膜)送達のためのビヒクルとして広範な種類の油相成分の使用が可能にする。また、本発明の乳化組成物は、送達を増大させるための極性相成分の使用、および、皮膚または粘膜上のダプソンまたはその誘導体の増大を可能にする。
a)ダプソンは、乳化組成物の、約0.005重量%〜約30重量%、好ましくは約0.1重量%〜約25重量%、より好ましくは約0.1重量%〜約15重量%、特により好ましくは約0.1重量%〜約10重量%、極めて特により好ましくは約0.2重量%〜約8重量%、最も好ましくは約0.5重量%〜約5重量%の範囲でよく、1、2,5および7.5などの百分率がその特に好ましい実施形態である。
b)溶媒和媒質は、約0.5%〜約99%、好ましくは約0.5%〜約50%、より好ましくは約5%〜約40%、特により好ましくは約5%〜約35%、最も好ましくは約5%〜約30%の範囲でよい。
c)乳化剤系は、約0.1〜約30%、好ましくは約0.5%〜約25%、より好ましくは約1%〜約25%、最も好ましくは約5%〜約25%、最も好ましくは約5%〜約20%の範囲でよい。
d)油相は、約0.1重量%〜約75%、好ましくは約0.1%〜約50%、より好ましくは約1%〜約45%、最も好ましくは約2%〜約40%の範囲でよい。
e)水は、約0%〜約99%、好ましくは約0%〜約50%、より好ましくは約0%〜約40%、最も好ましくは約0%〜約35%の範囲でよく、すなわち水は任意選択であり、
f)それぞれの量を、100%に等しくなるように組み合わせ、かつ、水は別として、成分a〜dのそれぞれを含めなければならない。4種の材料成分のそれぞれは、指定した成分の部類に包含される1つまたは複数の個々の化合物から構成できる。
本発明で使用する場合、ある一定の用語は次の意味を有する。本明細書で使用されるその他の用語および句は、すべて、当業者が理解するであろうそれらの通常の意味を有する。このような通常の意味は、SaxおよびLewisによる「Hawley’s Condensed Chemical Dictionary」第11版、1987年、Van Nostrand Reinhold、New York、ニューヨーク州、「Merck Index」第11版、1989年、Merck&Co.、Rahway、ニュージャージー州、「The Physician’s Desk Reference(PDR)」2001年版、Medical Economics Company、Montvale、ニュージャージー州、「Stedman’s Medical Dictionary」第25版、1990年、Williams&Wilkens、Baltimore、メリーランド州、などの技術辞典を参照することによって得ることができる。
:Hawley’s Condensed Chemical Dictionary」第11版、1987年、Van Nostrand Reinhold、New York、ニューヨーク州 :Merck Index」第11版、1989年、Merck&Co.、Rahway、ニュージャージー州 :The Physician’s Desk Reference(PDR)」2001年版、Medical Economics Company、Montvale、ニュージャージー州 :Stedman’s Medical Dictionary」第25版、1990年、Williams&Wilkens、Baltimore、メリーランド州
:M.D.Colmanら、J.Pharm.Pharmacol.,1997年、49巻、53〜57頁 :J.Pharm.Pharmacol.,1996年、48巻、945〜50頁 :Environmental Toxicology and Pharmacology、1996年、2巻、389〜395頁
本発明は、ダプソンおよびその誘導体(以下、まとめてダプソンと称する)の局所投与に関連する製剤および治療上の諸問題を解決する。これらの化合物は、芳香族であり、ジアミノ基で置換され、水を基剤とする局所組成物として製剤するのが困難である。これらの化合物は、水を基剤とするこのような組成物からそれ自体容易に分離かつ/または沈殿する。溶媒和促進剤を使用すると、一般に、得られたその組成物にオイルを基剤とする所望の皮膚コンディショニング剤を入れることができない。しかし、このような皮膚コンディショニング剤は、それなしでは局所組成物が皮膚をしばしば乾燥し、赤化し、皮膚に対して有害なので、局所組成物にとって共通の製剤材料である。
多くの皮膚科学製品が、乳化物として記載されているが、このような製品を形成する2つの混和できない相は、コロイド混合物を形成しないことが多い。その代わり、内部の相が、連続相内に液滴として分散され、一時的に安定な系を作り出している。このような系の化学平衡は、混和できない相が分離する方向に向かっている。
次の製剤を調製した。
賦形剤 %w/w
ダプソン 5.0
白色ペトロラタム 10.0
パルミチン酸イソプロピル 5.0
Crodafos(登録商標)CES1 10.0
精製水 全量で100まで
エトキシジグリコール 25.0
メチルパラベン 0.2
プロピルパラベン 0.05
1Crodafos(登録商標)CESはCroda Inc.製であり、セテアリルアルコール、リン酸ジセチル、およびセテス−10のブレンドである。
手順
1)白色ペトロラタム、パルミチン酸イソプロピル、およびCroda(登録商標)CESを合わせ70℃で融解した。
2)メチルパラベンおよびプロピルパラベンをエトキシジグリコールに溶解した。
3)ダプソンをステップ2)のエトキシジグリコール溶液に溶解した。
4)精製水を70℃まで加温した。
5)高速で混合しながらステップ1の油相をステップ3の水相に添加した。乳化物を混合して油相の均一分散液を形成した。
6)連続して混合しながらダプソン溶液をステップ5)の乳化物に添加した。乳化物を冷却した。
次の製剤を調製した。
賦形剤 %w/w
ダプソン 3.0
白色ペトロラタム 5.0
パルミチン酸イソプロピル 5.0
Emulium Delta(登録商標)1 10.0
精製水 全量で100まで
カーボポール980 0.25
エトキシジグリコール 15.0
メチルパラベン 0.2
プロピルパラベン 0.05
水酸化ナトリウム溶液、10% 0.25
1Emulium Delta(登録商標)はGattefosse製であり、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸PEG−75、セテス−20、およびステアレス−20のブレンドである。
手順
1)白色ペトロラタム、パルミチン酸イソプロピル、およびEmulium Delta(登録商標)を合わせ、70℃で融解した。
2)メチルパラベンおよびプロピルパラベンをエトキシジグリコールに溶解した。
3)ダプソンをステップ2)のエトキシジグリコール溶液に溶解した。
4)プロペラで撹拌しながらカーボポール980を精製水に分散させた。混合物を70℃に加温した。
5)高速で混合しながらステップ1の油相をステップ4の水相に添加した。乳化物を混合し、油相の均一分散液を形成した。
6)連続で混合しながらダプソン溶液をステップ5に添加した。乳化物を冷却した。
次の製剤を調製した。
%w/w
賦形剤 4−A 4−B 4−C
ダプソン 2.0 1.0 1.0
ミリスチン酸イソプロピル 30.0 20.0 20.0
オクチルドデカノール −−− −−− 10.0
パルミチン酸セチル −−− 10.0 5.0
PemulenTR2 0.3 0.3 0.3
カーボポール980 0.2 0.4 0.2
プロピレングリコール −−− 10.0 10.0
エトキシジグリコール 10.0 −−− −−−
ベンジルアルコール −−− −−− 1.0
メチルパラベン 0.15 0.15 −−−
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05 0.05 0.05
精製水 全量で100まで 全量で100まで 全量で100まで
水酸化ナトリウム、10% 0.5 0.5 0.5
手順
1)油相(ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノール、パルミチン酸セチル)を60℃まで加温した。
2)ダプソンをステップ1)に添加し、撹拌して湿らせた。
3)プロペラで撹拌しながらPermulen TR2およびカーボポール980を精製水に分散させた。分散液を60℃に加温した。
4)防腐剤(メチルパラベンまたはベンジルアルコール)およびBHTをエトキシジグリコールまたはプロピレングリコールに添加した。
5)ステップ4の溶液をステップ3)の水相に添加した。
6)高速で混合をしながらステップ1の油相をステップ5)の水相に添加した。
7)混合しながら水酸化ナトリウムを添加した。
8)クリームを室温まで冷却した。
次の製剤を調製した。
賦形剤 %w/w
ダプソン 1.0
白色ペトロラタム 5.0
パルミチン酸イソプロピル 5.0
Emulium Delta(登録商標)1 6.0
精製水 全量で100まで
カーボポール980 0.2
ジメチルイソソルバイド 5.0
エトキシジグリコール 5.0
メチルパラベン 0.2
プロピルパラベン 0.05
水酸化ナトリウム溶液、10% 0.2
混合手順は実施例2と同様とした。ジメチルイソソルバイドをエトキシジグリコールと合わせて、ダプソン用の中間溶媒を形成した。
次の製剤を調製した。
賦形剤 %w/w
ダプソン 1.0
ステアリルアルコール 7.0
セチルアルコール 1.5
トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル 10.0
セバチン酸ジイソプロピル 5.0
モノステアリン酸ソルビタン 2.0
ステアリン酸ポリオキシエチレン40 2.5
精製水 全量で100まで
ジメチルイソソルバイド 10.0
ポリエチレングリコール400 10.0
ベンジルアルコール 1.2
リン酸塩緩衝液 pH7
手順
1)ステアリルアルコール、セチルアルコール、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、セバチン酸ジイソプロピル、モノステアリン酸ソルビタン、およびステアリン酸ポリオキシエチレン40を合わせ、70℃で融解した。
2)ジメチルイソソルバイド、ポリエチレングリコール400、およびベンジルアルコールを合わせた。ダプソンを添加し、混合して湿らせた。
3)精製水をリン酸塩緩衝液と合わせ、70℃まで加温した。
4)高速で混合しながら油相を水相に添加した。
5)混合しながらステップ2)の薬剤相を添加した。
6)クリームを混合しながら室温まで冷却した。
次の製剤を調製した。
賦形剤 %w/w
ダプソン 0.5
オクチルドデカノール 10.0
セトステアリルアルコール 5.0
精製水 全量で100まで
PemulenTR2 0.3
カルボマー980 0.3
プロピレングリコール 15.0
エトキシジグリコール 20.0
ベンジルアルコール 1.5
水酸化ナトリウム溶液、10% 0.5
手順
1)オクチルドデカノールおよびセトステアリルアルコールを合わせ、加温し、70℃で融解した。
2)プロピレングリコール、エトキシジグリコール、およびベンジルアルコールを合わせた。ダプソンを添加し、溶解した。
3)精製水を70℃まで加温した。
4)Pemulen TR2およびカーボポール980をステップ1)の油相に添加し、撹拌して分散させた。
5)高速で混合しながら油相を水相に添加した。
6)連続で混合しながらステップ2)の薬剤相を添加した。
7)水酸化ナトリウム溶液を添加、混合した。
8)クリームを室温まで冷却した。
次の製剤を調製した。
賦形剤 %w/w
ダプソン 2.0
白色ペトロラタム 5.0
乳化ワックス、NF 10.0
ミリスチン酸イソプロピル 10.0
アジピン酸ジイソプロピル 10.0
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05
プロピレングリコール 10.0
ベンジルアルコール 1.5
精製水 全量で100まで
手順
1)白色ペトロラタム、乳化ワックス、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、およびBHTを合わせ、70℃で融解した。
2)プロピレングリコールとベンジルアルコールの混合物にダプソンを添加し、混合して湿らせた。
3)精製水を70℃まで加温した。
4)高速で混合しながら水に油相を添加した。
5)連続で混合しながらダプソン溶液を添加した。
6)混合しながら生成物を室温まで冷却した。
次の製剤を調製した。
賦形剤 %w/w
ダプソン 3.0
セチルアルコール 0.5
ステアリン酸 7.0
ミネラルオイル 7.0
プロピオン酸PPG−2ミリスチル 4.0
ラウレス4 2.0
ラウレス硫酸ナトリウム 0.5
精製水 全量で100まで
プロピレングリコール 15.0
エトキシジグリコール 15.0
カーボポール980 0.4
トリエタノールアミン pH6まで
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.03
手順
1)セチルアルコール、ステアリン酸、ミネラルオイル、プロピオン酸PPG−2ミリスチル、およびラウレス4を合わせ、70℃に融解した。
2)高速で混合しながらカーボポール980を精製水に分散させた。
3)水相にラウレス硫酸ナトリウムを添加し、水相を70℃まで加温した。
4)パラベンおよびダプソンをプロピレングリコールとエトキシジグリコールの混合物に溶解した。
5)高速で混合しながら油相を水相に添加した。
6)連続で混合しながらダプソン溶液を添加した。
7)中和のためにトリエタノールアミンを添加し、混合しながら生成物を室温まで冷却した。
次の製剤を調製した。
一般手順
1)油相材料を容器中で合わせ、65℃〜75℃まで加温して融解する。油相材料には、白色ペトロラタム、セトステアリルアルコール、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、およびラウレス−23が含まれる。
2)別な容器中でエトキシジグリコールにメチルパラベン、プロピルパラベン、およびダプソンを添加し、撹拌して溶解することによって、有効成分相を調製する。
3)高速で混合しながら精製水にカルボマーを添加して均一分散液を形成することによって水相を調製する。得られた分散液を65℃〜75℃まで加温する。
4)水相に存在させる場合にはトリラウレス−4リン酸を添加する。
5)高速で混合しながら水相に油相を添加することによって乳化物を混ぜ合わせる。
6)高速で連続混合しながら乳化物に有効成分相を徐々に添加する。
7)乳化物に水酸化ナトリウム(水溶液として)を添加し、混合して合わせる。
8)撹拌しながら乳化物を室温まで冷却する。
次の製剤を調製した。
1Arlacel 165は、ステアリン酸グリセリルとステアリン酸POE100との混合物の商標名であり、ICI Surfactantsから入手できる。
一般手順
1)有効成分相については、プロピレングリコールまたはエトキシジグリコールのいずれかにダプソンを添加し、混合して合わせ、湿らせる。
2)基剤については、残りの材料を合わせ、55℃〜60℃まで加温して完全に融解する。
3)混合しながら基剤に有効成分相を添加する。撹拌して均一に合わせる。
4)連続で混合しながら混合物を冷却する。室温まで冷却する。
a)バラバス(Barabas)、 米国特許第4,853,439号(特許文献5)
b)チョ(Cho)ら、 米国特許第4,920,145号(特許文献6)
c)ビチュロスキー(Vichroski)ら 米国特許第5,437,867号(特許文献7)
d)コンピス(Kompis)ら、 米国特許第5,721,242号(特許文献8)
e)オズボーン(Osborne)、 米国特許第5,863,560号
f)プロイル(Preuilh)ら、 米国特許第6,106,848号(特許文献9)
g)カストロ(Castro)ら、 米国特許第6,113,888号、同第6,214,322号(特許文献10、11
h)フィシェッティ(Fischetti)ら、 米国特許第6,056,955号、同第6,277,399号、同第6,248,324号、同第6,432,444号(特許文献12〜15)
i)ストラウド(Stroud)ら、 米国特許第6,231,837号(特許文献16)
Claims (27)
- 成分、a)ダプソンまたはその誘導体、b)溶媒和媒質、c)乳化剤系、およびd)油相成分を含む乳化組成物。
- 成分e)として水をさらに含む、請求項1に記載の乳化組成物。
- 水および溶媒和媒質が、ダプソンまたはその誘導体を少なくとも部分的に溶解する、請求項2に記載の乳化組成物。
- 乳化組成物の総重量に対する成分の重量百分率が、
a)約0.005%から約30%のダプソンまたはその誘導体、
b)約0.5%から約99%の溶媒和媒質、
c)約0.1%から約30%の乳化剤系、
d)約0.1重量%から約75%の油相成分
から構成される、請求項1に記載の乳化組成物。 - 水の重量百分率が約99%までの範囲である、請求項2に記載の乳化組成物。
- 水を約99%までの範囲の重量百分率範囲でさらに含む、請求項4に記載の乳化組成物。
- 乳化組成物の総重量に対する成分の重量百分率が、
a)約0.1%から約25%のダプソンまたはその誘導体、
b)約0.5%から約50%の溶媒和媒質、
c)約0.5%から約25%の乳化剤系、
d)約0.1重量%から約50%の油相成分
から構成される、請求項1に記載の乳化組成物。 - 任意選択の水をさらに含み、かつ乳化組成物の総重量に対する成分の重量百分率が次の範囲であり:
a)ダプソンの範囲選択は、乳化組成物の約0.005%から約30%、約0.1%から約25%、約0.1%から約15%、約0.1%から約10%、約0.2%から約8%、約0.5%から約5%であり、
b)溶媒和媒質の範囲選択は、約0.5%から約99%、約0.5%から約50%、約5%から約40%、約5%から約35%、約5%から約30%であり、
c)乳化剤系の範囲選択は、約0.1%から約30%、約0.5%から約25%、約1%から約25%、約5%から約25%、約5%から約20%であり、
d)油相成分の範囲選択は、約0.1重量%から約75%、約0.1%から約50%、約1%から約45%、約2%から約40%であり、
e)任意選択の水の範囲選択は、0%から約99%、0%から約50%、0%から約40%、0%から約35%であり、
総量が100%に等しく、かつ各成分に対して前の範囲と比較して後の範囲が優先されるように選択される、請求項1に記載の乳化組成物。 - 乳化剤系が、脂肪アルコールと界面活性剤の組合せを含む、請求項1に記載の乳化組成物。
- 界面活性剤が、非イオン性もしくはアニオン性の界面活性剤またはそれらの組合せを含む、請求項9に記載の乳化組成物。
- 脂肪アルコールが、さらなるヒドロキシル基、炭素がC1からC6のアルコキシ基、炭素が2から6個のアルコキシカルボニル基、または炭素が2から6個のアルキルアミド基、あるいはそれらの任意の組合せによって任意に置換されたC8からC30のアルコールを含む、請求項9に記載の乳化組成物。
- 溶媒和媒質が、ダプソンまたはその誘導体が可溶である有機溶媒を含む、請求項1に記載の乳化組成物。
- 有機溶媒が、グリコール、ポリオール、グリコールエーテルもしくはポリオールエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項12に記載の乳化組成物。
- ダプソンが、溶媒和媒質に完全にまたは部分的に溶解している、請求項1に記載の乳化組成物。
- ダプソンが、溶媒和媒質および油相成分に完全にまたは部分的に溶解している、請求項1に記載の乳化組成物。
- 乳化剤系が、カルボマーコポリマーを含む、請求項1に記載の乳化組成物。
- a)ダプソン、b)グリコールエーテル、c)乳化剤系、d)油相成分、およびe)任意選択の水を含む乳化組成物。
- グリコールエーテルがエトキシジグリコールである、請求項17に記載の乳化組成物。
- カルボマーコポリマーを含む、請求項18に記載の乳化組成物。
- 乳化剤系が、脂肪アルコールおよび界面活性剤を含む、請求項18に記載の乳化組成物。
- ダプソンが、組成物の約2重量%から約5重量%の濃度である、請求項17に記載の乳化組成物。
- ダプソン濃度のグリコールエーテル濃度に対する比率が、ダプソンがグリコールエーテルに溶解できる比率である、請求項17に記載の乳化組成物。
- 酸性および/または塩基性成分が、約4から8、好ましくは5から8、特に好ましくは5から7のpHに中和または緩衝化される、前記請求項のいずれかに記載の乳化組成物。
- ダプソン、ワックスまたはペトロラタム、(C10〜C20)アルコール、(C10〜C20)アルキル(C10〜C20)アルカノエート、(C2〜C6)アルキル(C10〜C20)アルカノエート、リン酸エステル界面活性剤、エトキシジグリコール、ポリアクリル酸またはそのコポリマー、防腐剤、任意選択の中和剤、および任意選択の水を含む乳化組成物。
- 請求項8に記載の成分範囲を有する、請求項24に記載の乳化組成物。
- 百分率を組成物の総重量に対する重量で表して、ダプソンが2〜5%、ワックスもしくはペトロラタムが5〜10%、(C10〜C20)アルコールが0〜5%、(C10〜C20)アルキル(C10〜C20)アルカノエートが0〜5%、(C2〜C6)アルキル(C10〜C20)アルカンノエートが5〜8%、リン酸エステル界面活性剤が0〜5%、エトキシジグリコールが10〜30%、ポリアクリル酸もしくはそのコポリマーが0.1〜0.2%、防腐剤が0.04〜0.2%の範囲であり、中和剤および任意選択の水で100%となる、請求項24に記載の乳化組成物。
- ダプソン、ワックスまたはペトロラタム、セトステアリルアルコール、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、トリラウレス−4リン酸、エトキシジグリコール、カルボマーコポリマー、カルボマー940、防腐剤、任意選択の中和剤および任意選択の水を含む、請求項24に記載の乳化組成物。
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