ES2595250T3

ES2595250T3 - Composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden furoato de mometasona

Info

Publication number: ES2595250T3
Application number: ES11719487.8T
Authority: ES
Inventors: Fritjof Evers; Henning Mallwitz; Ricarda Meyer; Christoph Willers
Original assignee: Almirall SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2010-05-26
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2016-12-28
Anticipated expiration: 2031-05-13
Also published as: PT2575822T; WO2011147536A2; KR20130086137A; LT2575822T; CA2794553C; SG10201502252YA; EP2575822B1; MY160377A; MX2012013642A; CO6640244A2; SI2575822T1; JP5743241B2; DK2575822T3; AR081765A1; BR112012030006A2; HRP20161288T1; CN102883725A; JP2013530149A; ZA201208420B; TWI473615B

Abstract

Composición farmacéutica tópica que comprende, basándose en el peso total de la composición: a) del 0,01 al 0,2% en peso de furoato de mometasona, b) del 5 al 18% en peso de hexilenglicol, c) del 20 al 40% 5 en peso de agua, y d) del 25 al 70% en peso de una fase de aceite, en la que el furoato de mometasona está suspendido (dispersado) en la composición.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas topicas que comprenden furoato de mometasona Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas topicas que comprenden furoato de mometasona. Dichas composiciones son estables y pueden aplicarse de manera segura y facil sobre grandes areas de superficie de la piel de un modo aceptable por la poblacion de pacientes general. La invencion se refiere ademas a un procedimiento para la preparacion de dichas composiciones y a metodos de tratamiento administrando las composiciones.

Antecedentes de la invencion

Los corticosteroides topicos, como clase, demuestran acciones antiinflamatorias, antiprurlticas y vasoconstrictoras. Se usan generalmente para aliviar el enrojecimiento, edema cutaneo (hinchazon), picor, encostramiento, descamacion, formacion de ampollas, agrietamiento, exudacion y molestias de la psoriasis, dermatitis atopica (eccema atopico) y otras patologlas de la piel como dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, eccema xerotico, eccema discoide, eccema venoso, dermatitis herpetiforme, neurodermatitis o autoeccematizacion.

Comercialmente, estan disponibles productos de corticosteroides topicos como pomadas, cremas, disoluciones, espumas y lociones. La Food and Drug Administration (FDA), el Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Data Standards Manual, Dosage Form (version 08) define una pomada como “una forma de dosificacion semisolida, que contiene habitualmente menos del 20% de agua y compuestos volatiles y mas del 50% de hidrocarburos, ceras o polioles como vehlculo, que es generalmente para aplicacion externa a la piel o las membranas mucosas”; una crema como “una forma de dosificacion semisolida, en emulsion, que contiene habitualmente mas del 20% de agua y compuestos volatiles y/o menos del 50% hidrocarburos, ceras o polioles como vehlculo, que es generalmente para aplicacion externa a la piel o las membranas mucosas”; y una locion como “una forma de dosificacion llquida, en emulsion, que es generalmente para aplicacion externa a la piel”. Debido a sus propiedades fisicoqulmicas las lociones son mas agradables de usar (aceptadas cosmeticamente) por el usuario final que las pomadas o las cremas, por ejemplo las lociones se aplican mas facilmente que las pomadas o las cremas y se usan normalmente para el tratamiento de areas corporales grandes, para piel cubierta por cabello y sobre el cuero cabelludo peludo.

Aunque los mecanismos de los efectos antiinflamatorios no estan claros, parece haber una correlacion entre los efectos terapeuticos de los corticosteroides y sus potencias vasoconstrictoras. Se han usado comunmente ensayos vasoconstrictores para comparar y predecir las potencias terapeuticas relativas de corticosteroides aplicados por via topica (McKenzie A.W., Stoughton R.B.: Method for comparing percutaneous absorption of steroids. Arch Dermatol 1962; 86: 608-610)

El furoato de mometasona es un corticosteroide usado comunmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel, rinitis alergica (tal como rinitis pollnica) y asma. El furoato de mometasona es un polvo fino de blanco a blanquecino que es insoluble en agua, ligeramente soluble en octanol, y moderadamente soluble en alcohol etllico. La excepcionalmente mala solubilidad del furoato de mometasona es una limitacion para el desarrollo de composiciones farmaceuticas topicas.

Se han usado diferentes disolventes con el fin de desarrollar composiciones farmaceuticas topicas que contienen furoato de mometasona, o bien que contienen dicho furoato de mometasona parcialmente disuelto y parcialmente suspendido o bien que contienen el farmaco totalmente disuelto debido a la presencia de agentes de solubilizacion.

Por tanto, el documento US 4775529 describe composiciones farmaceuticas topicas que contienen corticosteroides (incluyendo furoato de mometasona) en una base hidroalcoholica que comprende a) el 15-50% en peso de propilenglicol, b) el 20-40% en peso de alcohol isopropllico, c) el 20-60% en peso de agua, d) el 0,1-3,0% en peso de un agente espesante y e) un tampon para ajustar el pH entre 3,0 y 6,0. Se dan a conocer otras composiciones farmaceuticas topicas de furoato de mometasona/propilenglicol en los documentos WO 9108733, WO2004105686 y WO2008126076.

Por otro lado, el documento US 4808610 da a conocer composiciones farmaceuticas topicas que comprenden a) el 0,01-0,25% de furoato de mometasona, b) el 5-20% de hexilenglicol, c) el 1,0-5,0% de agua, d) el 2,0-10,0% de cera blanca, e) el 40-70% de vaselina blanca y otros componentes. El documento US 4808610 indica que cuando el furoato de mometasona se disuelve parcialmente y se suspende parcialmente en formulaciones de crema a base de propilenglicol, las formulaciones resultantes no presentan la eficacia necesaria; y cuando el furoato de mometasona se disuelve completamente en alcohol olellico/formulaciones de crema a base de propilenglicol, las formulaciones resultantes no solo carecen de la actividad requerida sino que tambien son irritantes en una prueba dermica en conejos. Adicionalmente, segun el documento US 4808610, formulaciones que contienen agentes de solubilizacion

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de farmacos pueden dar como resultado una escasa actividad.

Finalmente, el documento EP 1886686 describe composiciones farmaceuticas topicas que comprenden a) el 0,010,2% en peso de furoato de mometasona, b) el 10-90% en peso de agua y c) una combination de al menos un alcohol aromatico y al menos un disolvente seleccionado de dos grupos diferentes, y e) opcionalmente aditivos adicionales. Segun el documento EP 1886686 la combinacion del alcohol aromatico y el disolvente aumenta la solubilidad del furoato de mometasona evitando su precipitation incluso en el caso de aumentar el contenido en agua.

Sorprendentemente, se ha encontrado que las composiciones farmaceuticas topicas que comprenden furoato de mometasona suspendido en formulaciones a base de hexilenglicol (es decir composiciones farmaceuticas topicas que comprenden partlculas solidas de furoato de mometasona dispersadas en formulaciones a base de hexilenglicol) son estables, presentan una eficacia comparable a composiciones de furoato de mometasona disponibles en el mercado y, debido a sus propiedades fisicoqulmicas, se aplican facilmente a la piel (faciles de extender sobre la piel), en particular a piel cubierta por cabello, se absorben rapidamente, sin ser irritantes para la piel y, como resultado, son mas agradables de usar por la poblacion de pacientes general.

Sumario de la invention

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que composiciones farmaceuticas topicas que comprenden, basandose en el peso total de la composition:

a) del 0,01 al 0,2% en peso de furoato de mometasona,

b) del 5 al 18% en peso de hexilenglicol,

c) del 20 al 40% en peso de agua, y

d) del 25 al 70% en peso de una fase de aceite,

en las que el furoato de mometasona esta suspendido (dispersado) en la composicion, son estables y presentan una eficacia comparable a composiciones de furoato de mometasona disponibles en el mercado aunque tienen un contenido en agua superior y que contienen el furoato de mometasona suspendido (dispersado) en la composicion y no disuelto. Ademas, debido a sus propiedades fisicoqulmicas, dichas composiciones farmaceuticas topicas se aplican facilmente a la piel (faciles de extender sobre la piel), en particular a piel cubierta por cabello, se absorben rapidamente, sin ser irritantes para la piel y, como resultado, son mas agradables de usar por la poblacion de pacientes general.

Adicionalmente, los pacientes tratados con las composiciones farmaceuticas topicas de la invencion presentaban mejores valores de hidratacion cutanea y tiempos de adsorcion cutanea que los pacientes tratados con composiciones de furoato de mometasona disponibles en el mercado.

La invencion se refiere ademas a una composicion tal como se definio anteriormente para su uso en el tratamiento o la prevention de psoriasis, dermatitis atopica (eccema atopico) y otros trastornos o enfermedades de la piel.

La invencion se refiere ademas al uso de una composicion tal como se definio anteriormente para la fabrication de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de psoriasis, dermatitis atopica (eccema atopico) y otros trastornos o enfermedades de la piel.

La invencion se refiere ademas a un metodo para tratar a un sujeto aquejado de psoriasis, dermatitis atopica (eccema atopico) y otros trastornos o enfermedades de la piel, que comprende aplicar a la zona afectada de la piel de dicho sujeto una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica topica tal como se definio anteriormente.

Description detallada de la invencion

Furoato de mometasona

El furoato de mometasona [17-(2-furoato) de 9a,21-dicloro-11b,17-dihidroxi-16a-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona] es un corticosteroide que tiene la formula emplrica C27H30Cl2O6, y un peso molecular de 521,4 g/mol. Segun la invencion, se usa preferiblemente furoato de mometasona anhidro. El furoato de mometasona anhidro es furoato de mometasona que carece de una molecula de agua asociada. El furoato de mometasona anhidro puede distinguirse del furoato de mometasona monohidratado, que es una forma hidratada de furoato de mometasona porque tiene una formula molecular de C27H30O2O6.H2O.

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Hexilenglicol

El hexilenglicol (2-metil-2,4-pentanodiol) es un llquido transparente, incoloro, viscoso que absorbe humedad cuando se expone a aire humedo. Es miscible con agua, alcohol, eter, cloroformo, acetona y muchos otros disolventes organicos. El hexilenglicol tiene la formula emplrica C6H14O2, y un peso molecular de 118,2 g/mol.

Las composiciones farmaceuticas llquidas acuosas

La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas topicas que comprenden, basandose en el peso total de la composicion:

a) del 0,01 al 0,2% en peso de furoato de mometasona,

b) del 5 al 18% en peso de hexilenglicol,

c) del 20 al 40% en peso de agua, y

d) del 25 al 70% en peso de una fase de aceite.

En las composiciones farmaceuticas topicas segun la invencion la cantidad de a) furoato de mometasona esta preferiblemente en el intervalo del 0,05 al 0,15% en peso, mas preferiblemente del 0,08 al 0,12% en peso basandose en el peso total de la composicion.

La cantidad de compuesto b) hexilenglicol esta preferiblemente en el intervalo del 7 al 15% en peso, mas preferiblemente del 8 al 13% en peso basandose en el peso total de la composicion.

La cantidad de compuesto c) agua esta preferiblemente en el intervalo del 25 al 40% en peso, mas preferiblemente del 25 al 35% en peso, incluso mas preferiblemente del 26 al 34% en peso basandose en el peso total de la composicion.

Preferiblemente, las composiciones farmaceuticas topicas segun la invencion comprenden ademas, basandose en el peso total de la composicion, d) del 25 al 70% en peso, preferiblemente del 30 al 65% en peso, mas preferiblemente del 35 al 45% en peso, de una fase de aceite.

Segun la invencion, un aceite es una sustancia que esta en un estado llquido viscoso (“oleoso”) a temperatura ambiente o ligeramente mas caliente, y es tanto hidrofoba (no miscible con agua) como lipofila (miscible con otros aceites). Fases de aceite adecuadas segun la invencion son hidrocarburos de petroleo (aceites minerales, parafinas y ceras), grasas y aceites animales y vegetales, acidos grasos, alcoholes grasos, ceras naturales y siliconas, o mezclas de los mismos.

Hidrocarburos de petroleo adecuados, es decir aceites minerales, parafinas y ceras de petroleo segun la presente invencion son: parafina dura, parafina llquida (vaselina llquida o parafina llquida), parafina llquida ligera (vaselina llquida ligera o parafina perllquida), parafina blanda blanca (vaselina blanca), parafina blanda amarilla (vaselina amarilla), ceras de parafina macrocristalina (que son mezclas que consisten principalmente en hidrocarburos C18- C30 y cantidades menores de iso-alcanos y cicloalcanos con un peso molecular comprendido entre 250 y 450 g/mol y, aunque son solidos a temperatura ambiente, tienen bajos puntos de fusion, habitualmente comprendidos entre 40°C y 60°C), ceras de parafinas microcristalinas (que consisten en compuestos C40-C55 que contienen, ademas de hidrocarburos normales, grandes cantidades de iso-alcanos y naftenos con cadenas laterales de alquilo largas, formando los iso-alcanos microcristales, teniendo las ceras de parafinas microcristalinas pesos moleculares medios comprendidos entre 500 y 800 g/mol, siendo solidas a temperatura ambiente, y teniendo puntos de fusion comprendidos entre 60°C y 90°C), o mezclas de los mismos. Hidrocarburos de petroleo preferidos son parafina dura, parafina llquida, parafina llquida ligera, parafina blanda blanca o mezcla de las mismas, prefiriendose particularmente parafina llquida, parafina blanda blanca o mezclas de las mismas.

Grasas y aceites animales o vegetales adecuados segun la presente invencion son esters de acidos alcanocarboxllicos lineales y/o ramificados, saturados y/o insaturados con una longitud de cadena de 1 hasta 30 atomos de carbono y alcoholes lineales y/o ramificados, saturados y/o insaturados con una longitud de cadena de 1 hasta 30 atomos de carbono; o son esteres de acidos carboxllicos aromaticos y alcoholes lineales y/o ramificados, saturados y/o insaturados con una longitud de cadena de 1 hasta 30 atomos de carbono. Estos aceites pueden seleccionarse ventajosamente del grupo que consiste en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isononilo, laurato de 2-etilhexilo, palmitato de 2-etilhexilo, cocoato de 2- etilhexilo, estearato de 2-hexildecilo, isoestearato de 2-etilhexilo, palmitato de 2-octildodecilo, palmitato de cetilo, oleato de olello, erucato de olello, oleato de erucilo, erucato de erucilo, as! como mezclas sinteticas, semisinteticas y

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naturales de tales esters, tales como aceite de yoyoba (una mezcla natural de esteres de acidos monocarboxllicos monoinsaturados con una cadena C18-C24 con tambien monoalcoholes monoinsaturados y con una cadena C18-C24 larga). Otros aceites adecuados del tipo de esteres de acidos alcanocarboxllicos saturados y alcoholes son esteres metllicos de acidos grasos, preferiblemente esteres metllicos de acidos grasos C6-C24 de grasas y aceites animales y vegetales tales como aceite de algodon, de cartamo, de coco, de colza, de linaza, de palma, de palmiste, de girasol, de olelna, de oliva, de orujo de oliva, de ricino, de sebo, de soja, de bogol, etc., posiblemente total o parcialmente hidrogenado, as! como acidos grasos purificados o sinteticos tales como acido caproico, acido caprllico, acido caprico, acido laurico, acido mirlstico, acido palmltico (acido cetllico), acido palmitoleico, acido estearico, acido isoestearico, acido 2-etilhexanoico, acido oleico, acido ricinoleico, acido elaldico, acido petrosellnico, acido linoleico, acido linolenico, acido araquldico, acido gadoleico, acido behenico y acido erucico, o mezclas de los mismos.

Otras grasas o aceites animales o vegetales adecuados segun la presente invencion son trigliceridos de acidos grasos, especlficamente esteres de triglicerina de acidos alcanocarboxllicos lineales y/o ramificados, saturados y/o insaturados con una longitud de cadena de 6 hasta 24 atomos de carbono, preferiblemente de 10 hasta 18 atomos de carbono. Los acidos grasos que esterifican las diferentes posiciones de la glicerina pueden ser diferentes, dando lugar a una gran cantidad de posibles combinaciones, incluyendo combinaciones de posicion. La posicion de los diferentes acidos grasos en trigliceridos naturales no es al azar, sino que mas bien depende del origen de la grasa. Los trigliceridos mas sencillos son los constituidos por un unico acido graso.

Pueden elegirse ventajosamente trigliceridos de acidos grasos, por ejemplo, del grupo que consiste en aceites naturales sinteticos, semisinteticos y naturales, as por ejemplo, grasas y aceites naturales tales como sebo de vaca, manteca de cerdo, aceite de huesos, grasas y aceites de animales acuaticos (peces, tales como arenque, bacalao o sardina; cetaceos; etc.); y grasas y aceites vegetales tales como aceite de aguacate, aceite de almendras, aceite de avellanas, aceite de palma de babasu, aceite de borraja, aceite de cacahuete, aceite de canola, aceite de canamo, aceite de cardo de leche, aceite de cartamo, aceite de chufa, aceite de coco, aceite de colza, aceite de comino negro, aceite de germen de trigo, aceite de girasol, aceite de linaza, aceite de nuez de macadamia, aceite de malz, aceite de nuez, aceite de oliva y sus subproductos tales como aceite de orujo de oliva, aceite de palma y sus fracciones tales como olelna de palma y estearina de palma, aceite de onagra, aceite de rosa mosqueta, aceite de ricino, aceite de salvado de arroz, aceite de hueso de albaricoque, aceite de semilla de algodon, aceite de semilla de calabaza, aceite de palmiste y sus fracciones tales como olelna de palmiste y estearina de palmiste, aceite de semilla de uva, aceite de sesamo, aceite de soja, manteca de cacao, manteca de karite y similares.

Se prefieren particularmente grasas y aceites vegetales tal como se describieron anteriormente.

Acidos grasos adecuados segun la presente invencion son acidos grasos C6-C24 de grasas y aceites vegetales y animales, tales como los descritos anteriormente, tales como aceite de algodon, de cartamo, de coco, de colza, de linaza, de palma, de palmiste, de girasol, de olelna, de oliva, de orujo de oliva, de ricino, de sebo, de soja, de bogol, etc., posiblemente total o parcialmente hidrogenados, as! como acidos grasos purificados o sinteticos tales como acido caproico, acido caprllico, acido caprico, acido laurico, acido mirlstico, acido palmltico (cetllico), acido palmitoleico, acido estearico, acido isoestearico, acido 2-etilhexanoico, acido oleico, acido ricinoleico, acido elaidico, acido petrosellnico, acido linoleico, acido linolenico, acido araquldico, acido gadoleico, acido behenico y acido erucico, o una mezcla de grado tecnico de los mismos. Se prefieren acidos grasos del tipo laurico, mirlstico, palmltico, palmitoleico, estearico, isoestearico, 2-etilhexanoico, oleico, ricinoleico, behenico, o mezclas de los mismos, en particular, los de origen vegetal.

Alcoholes grasos adecuados segun la presente invencion son alcoholes grasos C6-C24 de grasas y aceites vegetales y animales tales como los descritos anteriormente, tales como aceite de algodon, de cartamo, de coco, de colza, de linaza, de palma, de palmiste, de girasol, de olelna, de oliva, de orujo de oliva, de ricino, de sebo, de soja, de bogol, etc., posiblemente total o parcialmente hidrogenados, as! como alcoholes grasos purificados o sinteticos tales como alcohol caprollico, alcohol caprllico, alcohol caprico, alcohol laurllico, alcohol miristllico, alcohol palmltico (cetllico), alcohol palmitollico, alcohol estearllico, alcohol isoestearllico, 2-octildodecanol, alcohol 2-etilhexanollico, alcohol olellico, alcohol ricinolellico, alcohol elaldico, alcohol petrosenllico, alcohol linolellico, alcohol linolenllico, alcohol araquidllico, alcohol gadolellico, alcohol behenllico y alcohol erucllico, o mezclas de grado tecnico de los mismos tales como alcohol cetoestearllico. Se prefieren alcoholes grasos del tipo laurllico, miristllico, palmitllico, palmitolellico, estearllico, isoestearllico, 2-etilhexanollico, olellico, ricinolellico y behenllico, o mezclas de grado tecnico de los mismos tales como alcohol cetoestearllico, en particular, los de origen vegetal.

Ceras naturales adecuadas segun la presente invencion son la cera de candelilla, cera de carnauba, cera de Japon, cera de esparto, cera de corcho, cera de guaruma, cera de arroz, cera de cana de azucar, cera de uricuri, cera montana, cera de abejas, cera de laca, espermaceti, lanolina de lana (cera), cera de grasa uropigial, ceras de ceresina, ceras de turba, ozoquerita, as! como ceras qulmicamente modificadas (ceras duras) por ejemplo, esteres de cera montana, ceras obtenidas mediante el procedimiento de Fischer-Tropsch, ceras de yoyoba hidrogenadas y ceras sinteticas.

Siliconas adecuadas segun la presente invencion son siliconas ciclicas y/o lineales, que pueden encontrarse como monomeros caracterizados generalmente por elementos estructurales tales como:

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R2-0-Si-0-R3

I

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en los que los atomos de silicio pueden sustituirse con radicales alquilo o arilo iguales o diferentes, representados en 5 este caso en general por grupos R1-R4.

Las siliconas lineales con unidades de siloxano adecuadas segun la presente invencion se caracterizan generalmente por elementos estructurales tales como:

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en los que los atomos de silicio pueden sustituirse con radicales alquilo o arilo iguales o diferentes, representados en 10 este caso por grupos R1-R4 (lo que significa que el numero de diferentes radicales no se limita necesariamente a 4), m puede adoptar valores de desde 2 hasta 200.000.

Las siliconas ciclicas adecuadas segun la presente invencion se caracterizan generalmente por elementos estructurales tales como:

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15 en los que los atomos de silicio pueden sustituirse con radicales alquilo o arilo iguales o diferentes, representados en este caso en general por grupos R1-R4 (lo que significa que el numero de diferentes radicales no se limita necesariamente a 4), n puede adoptar valores de 3/2 a 20. Valores fraccionales de n indican que pueden estar presentes numeros impares de grupos siloxano en el anillo.

Los ejemplos especlficos incluyen un metilsiloxano clclico que tiene la formula [(CH3)2SiO]x en la que x es 3-6, o 20 metilsiloxanos lineales de cadena corta que tienen la formula ((CH3)2SiO[(CH3)2SiO]ySi(CH3)3 en la que y es 0-5.

Algunos metilsiloxanos clclicos adecuados son hexametilciclotrisiloxanos (D3), un solido con un punto de ebullicion de 134°C y la formula [(Me2)SiO]3; octametilciclotetrasiloxano (D4) con un punto de ebullicion de 176°C, una viscosidad de 2,3 mm2/s, y la formula [(Me2)SiO]4; decametilciclopentasiloxano (D5) (ciclometicona) con un punto de ebullicion de 210°C, una viscosidad de 3,87 mm2/s, y la formula [(Me2)SiO]5; y dodecametilciclohexasiloxano (D6) 25 con un punto de ebullicion de 245°C, una viscosidad de 6,62 mm2/s y la formula [(Me2)SiO]6.

Algunos metilsiloxanos lineales de cadena corta adecuados son hexametildisiloxano (MM) con un punto de ebullicion de 100°C, viscosidad de 0-65 mm2/s, y formula Me3SiOMe3; octametiltrisiloxano (MDM) con un punto de ebullicion de 152°C, viscosidad de 1,04 mm2/s, y formula Me3SiOMe2SiOSiMe3; decametiltetrasiloxano (MD2M) con un punto de ebullicion de 194°C, viscosidad de 1,53 mm2/s, y formula Me3SiO(MeSiO)2SiMe3; dodecametilpentasiloxano (MD3M)

con un punto de ebullicion de 229°C, viscosidad de 2,06 mm2/s, y formula Me3SiO(Me2SiO)3SiMe3; tetradecametilhexasiloxano (MD4M) con un punto de ebullicion de 245°C, viscosidad de 2,63 mm2/s, y formula Me3SiO(Me2SiO)4SiMe3; y hexadecametilheptasiloxano (MD5M) con un punto de ebullicion de 270°C, viscosidad de 3,24 mm2/s, y formula Me3SiO(Me2SiO)5SiMe3.

5 Ademas, tambien se incluyen siloxanos lineales de cadena larga tales como feniltrimeticona,

bis(fenilpropil)dimeticona, dimeticona, dimeticonol, ciclometicona (octametilciclotetrasiloxano), hexametilciclotrisiloxano, poli(dimetilsiloxano), cetildimeticona y behenoxidimeticona.

Ademas, mezclas de ciclometicona e isononanoato de isotridecilo y de ciclometicona e isoestearato de 2-etilhexilo tambien son siliconas adecuadas segun la invencion.

10 Polioles adecuados distintos de hexilenglicol segun la presente invencion son preferiblemente polioles solubles en agua tales como alcoholes polihidroxilados con dos o mas grupos hidroxilo en su molecula. Los ejemplos especlficos pueden incluir etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, 1,4-butilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicol con pesos moleculares promedios en peso que oscilan entre 100 y 1000, glucosa, fructosa, galactosa, manosa, ribosa, eritrosa, maltosa, maltitosa, maltotriosa, sacarosa, xilitol, sorbitol, treitol, eritritol, glicerol, poliglicerol y alcoholes de almidon. 15 Polioles preferidos distintos de hexilenglicol son etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, 1,4-butilenglicol,

dipropilenglicol, polietilenglicol con pesos moleculares promedio en peso que oscilan entre 100 y 1000, glicerol, poliglicerol, y mezclas de los mismos.

Las composiciones farmaceuticas topicas preferidas de la invencion comprenden, basandose en el peso total de la composition:

20 a) del 0,01 al 0,2% en peso, preferiblemente del 0,05 al 0,15% en peso, mas preferiblemente del 0,08 al 0,12% en peso de furoato de mometasona,

b) del 5 al 18% en peso, preferiblemente el 7 al 15% en peso, mas preferiblemente del 8 al 13% en peso de hexilenglicol,

c) del 20 al 40% en peso, preferiblemente del 25 al 35% en peso, mas preferiblemente del 26 al 34% en peso de 25 agua, y

d) del 25 al 70% en peso, preferiblemente del 30 al 65% en peso, mas preferiblemente del 35 al 45% en peso de una fase de aceite.

En una realization preferida, las composiciones farmaceuticas topicas de la invencion comprenden, basandose en el peso total de la composicion:

30 a) del 0,05 al 0,15% en peso, preferiblemente del 0,08 al 0,12% en peso de furoato de mometasona,

b) del 7 al 15% en peso, preferiblemente del 8 al 13% en peso de hexilenglicol,

c) del 25 al 35% en peso, preferiblemente del 26 al 34% en peso de agua,

d1) del 32 al 50% en peso, preferiblemente del 35 al 48% en peso de hidrocarburos de petroleo,

d2) del 5 al 12% en peso, preferiblemente del 7 al 10% en peso de alcoholes grasos C6-C24, y

35 d3) del 0,1 al 5% en peso, preferiblemente del 0,5 al 3% en peso de polioles distintos de hexilenglicol.

En una realizacion adicional preferida, las composiciones farmaceuticas topicas de la invencion comprenden, basandose en el peso total de la composicion:

a) del 0,08 al 0,12% en peso de furoato de mometasona,

b) del 8 al 13% en peso de hexilenglicol,

40 c) del 26 al 34% en peso de agua,

d1) del 35 al 48% en peso de hidrocarburos de petroleo seleccionados de parafina llquida, parafina blanda blanca o mezclas de las mismas,

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d2) del 7 al 10% en peso de alcoholes grasos C6-C24 seleccionados de alcohol laurllico, alcohol miristllico, alcohol palmltico, alcohol estearllico, alcohol olellico o mezclas de los mismos, y

d3) del 0,5 al 3% en peso de glicerol.

El valor de pH de las composiciones farmaceuticas topicas segun la invention esta normalmente dentro del intervalo aceptable para administration topica, y esta preferiblemente en el intervalo de 3,0 a 6,0, mas preferiblemente en el intervalo de 3,5 a 5,0.

La viscosidad de las composiciones farmaceuticas topicas segun la invencion esta normalmente en el intervalo de 2.000 a 15.000 mPa.s, preferiblemente en el intervalo de 2.500 a 10.000 mPa.s, mas preferiblemente en el intervalo de 3.000 a 7.000 mPa.s medida a 20°C usando un reometro DIN-Rotations (Paar Physica); sistema de medicion Z 3 DIN; D= 57 1/s.

Las composiciones farmaceuticas topicas segun la invencion pueden comprender ademas opcionalmente otros aditivos farmaceuticamente y/o cosmeticamente aceptables bien conocidos, tales como, por ejemplo antiirritantes, antioxidantes, agentes tamponantes (agentes de ajuste del pH), agentes quelantes, emolientes, agentes potenciadores de la penetration, agentes conservantes, agentes de solubilization, agentes espesantes, agentes humectantes, y similares, o mezclas de los mismos.

Ejemplos de antiirritantes adecuados son aloe vera, camomila, alfa-bisabolol, extracto de cola nitida, extracto de te verde, aceite de arbol de te, extracto de regaliz, alcohol batllico (a-octadecil gliceril eter), alcohol selaqullico (a-9- octadecenil gliceril eter), alcohol quimllico (a-hexadecil gliceril eter), pantenol, alantolna, cafelna u otras xantinas, acido glicirrlcico y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.

Los antioxidantes usados pueden ser cualquier antioxidante que sea adecuado o habitual para aplicaciones cosmeticas y/o dermatologicas. Se seleccionan ventajosamente antioxidantes adecuados del grupo que consiste en aminoacidos (por ejemplo glicina, histidina, tirosina, triptofano) y derivados de los mismos, imidazoles (por ejemplo acido urocanico) y derivados de los mismos, peptidos tales como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina y derivados de las mismas (por ejemplo anserina), carotenoides, carotenos (por ejemplo a-caroteno, b-caroteno, licopeno) y derivados de los mismos, acido lipoico y derivados de los mismos (por ejemplo acido dihidrolipoico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo tiorredoxina, glutation, cistelna, cistina, cistamina y los esteres glicosllico, N-acetllico, metllico, etllico, propllico, amllico, butllico y laurllico, palmitollico, olellico, y-linolellico, colesterllico y glicerllico de los mismos) y sales de los mismos, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, acido tiodipropionico y derivados del mismo (esteres, eteres, peptidos, llpidos, nucleotidos, nucleosidos y sales) y compuestos de sulfoximina (por ejemplo butioninasulfoximinas, homocistelnasulfoximina, butioninasulfonas, penta-, hexa-, heptationinasulfoximina) en dosis toleradas muy pequenas (por ejemplo de pmol a pmol/kg), tambien agentes quelantes (de metales) (por ejemplo acidos a-hidroxigrasos, acido palmltico, acido fltico, lactoferrina), a- hidroxiacidos (por ejemplo acido cltrico, acido lactico, acido malico), acido humico, acido biliar, extractos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA y derivados de los mismos, acidos grasos insaturados y derivados de los mismos (por ejemplo acido y-linolenico, acido linoleico, acido oleico), acido folico y derivados del mismo, ubiquinona y ubiquinol y derivados de los mismos, vitamina C y derivados (por ejemplo palmitato de ascorbilo, ascorbilfosfato de Mg, acetato de ascorbilo), tocoferoles y derivados (por ejemplo acetato de vitamina E), y coniferilbenzoato de benzolna, acido rutlnico y derivados del mismo, acido ferulico y derivados del mismo, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, acido de resina nordihidroguaiaca, acido nordihidroguaiaretico, trihidroxibutirofenona, acido urico y derivados del mismo, manosa y derivados de la misma, zinc y derivados del mismo (por ejemplo ZnO, ZnSO4), selenio y derivados del mismo (por ejemplo seleniometionina), estilbenos y derivados de los mismos (por ejemplo oxido de estilbeno, oxido de trans-estilbeno) y los derivados (sales, esteres, eteres, azucares, nucleotidos, nucleosidos, peptidos y llpidos) de dichos principios activos que son adecuados segun la invencion.

Puede usarse cualquier agente tamponante farmaceuticamente aceptable para ajustar el pH de las composiciones farmaceuticas llquidas acuosas segun la invencion para que este dentro del intervalo aceptable para administracion topica, preferiblemente en el intervalo de 3,0 a 6,0, mas preferiblemente en el intervalo de 3,5 a 5. Por ejemplo la inclusion en la composition de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acidos acetico, cltrico, fumarico, fosforico, clorhldrico, lactico o nltrico o similares, o una mezcla de los mismos. Se entendera tambien que determinadas composiciones de la invencion pueden tener un pH en el intervalo deseado sin inclusion de un agente de ajuste del pH especlficamente para ese fin. Normalmente, sin embargo, esta presente un sistema de tampon acido en la composicion para lograr el pH deseado. Un sistema de tampon acido comprende un acidulante y un agente tamponante. Los expertos en la tecnica conoceran acidulantes adecuados e incluyen de manera ilustrativa acidos acetico, cltrico, fumarico, clorhldrico, fosforico, lactico y nltrico y similares, y mezclas de los mismos. Los expertos en la tecnica conoceran asimismo agentes tamponantes adecuados e incluyen de manera ilustrativa metafosfato de potasio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio y similares, y mezclas de los mismos.

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Los emolientes adecuados, que pueden usarse en la composicion de la presente invencion incluyen, por ejemplo, dodecano, escualano, colesterol, isohexadecano, isononanoato de isononilo, eteres de PPG, vaselina, lanolina, aceite de cartamo, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodon, aceite de palmiste, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de soja, esteres de acidos carboxllicos de poliol, derivados de los mismos, y similares, y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos de agentes potenciadores de la penetracion adecuados pueden incluir, por ejemplo, dimetilsulfoxido (DMSO), N-metilpirrolidina, dimetilformamida (DMF), alantolna, urazol, N,N-dimetilacetamida (DMA),

decilmetilsulfoxido, monolaurato de polietilenglicol, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de glicerol, lecitina, las azacicloheptan-2-onas 1-sustituidas, particularmente 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona, alcoholes, glicerina, acido hialuronico, transcutol, y similares, y combinaciones de los mismos. Determinados componentes de aceite (por ejemplo, determinados aceites vegetales tales como, por ejemplo, aceite de cartamo, aceite de semilla de algodon y aceite de malz) tambien pueden presentar propiedades potenciadoras de la penetracion.

Ejemplos de conservantes adecuados para impedir la contaminacion microbiana son alquilparabenos, particularmente metilparabeno, propilparabeno y butilparabeno; benzoato de sodio; hidroxiltolueno butilado; hidroxianisol butilado; acido etilendiaminatetraacetico; clorobutanol; alcohol bencllico; alcohol feniletllico; acido deshidroacetico; acido sorbico; sorbato de potasio; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; y mezclas de los mismos. La cantidad de conservante generalmente utilizada variara dependiendo del conservante seleccionado.

Ejemplos de agentes de solubilizacion son, por ejemplo, tensioactivos no ionicos de al menos uno de los siguientes grupos: productos de la adicion de 1 a 30 moles de oxido de etileno y/o de 0 a 5 moles de oxido de propileno sobre alcoholes grasos C8-C22 lineales, acidos grasos C12-C22 y alquilfenoles que contienen de 8 a 15 carbonos en el grupo alquilo; alquil y/o alqueniloligoglicosidos que contienen de 8 a 22 carbonos en el grupo alquilo y analogos etoxilados de los mismos; productos de adicion de 1 a 15 moles de oxido de etileno con aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado; productos de adicion de 15 a 60 moles de oxido de etileno con aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado; esteres parciales de glicerol y/o sorbitano con acidos grasos insaturados o saturados, lineales o ramificados que contienen de 12 a 22 carbonos y/o acidos hidroxicarboxllicos que contienen de 3 a 18 atomos de carbono y productos de adicion de los mismos con de 1 a 30 moles de oxido de etileno; mezclas de gliceridos alcoxilados y glicerina alcoxilada, esteres parciales de poliglicerol (grado de autocondensacion promedio de 2 a 8), polietilenglicol (peso molecular promedio en peso de 400 a 5000), trimetilolpropano, pentaeritritol, alcoholes de azucar (por ejemplo sorbitol), alquilglucosidos (por ejemplo metilglucosido, butilglucosido, laurilglucosido) y poliglucosidos (por ejemplo celulosa) con acidos grasos saturados y/o insaturados, lineales o ramificados que contienen de 12 a 22 carbonos y/o acidos hidroxicarboxllicos que contienen de 3 a 18 carbonos y productos de adicion de los mismos con 1 a 30 moles de oxido de etileno; esteres mixtos de pentaeritritol, acidos grasos, acido cltrico y alcohol graso y/o esteres mixtos de acidos grasos que contienen de 6 a 22 carbonos, metilglucosa y polioles, preferiblemente glicerol o poliglicerol; fosfatos de mono-, di- y trialquilo y fosfatos de mono-, di- y/o tri-PEG- alquilo y sales de los mismos; copollmeros de bloque, por ejemplo dipolihidroxiestearato de polietilenglicol-30; emulsionantes de pollmeros; polialquilenglicoles y alquil gliceril eteres. Agentes de solubilizacion particularmente preferidos son productos de la adicion de 1 a 30 moles de oxido de etileno y/o de 0 a 5 moles de oxido de propileno sobre alcoholes grasos C8-C22 lineales tales como alcoholes laurico, miristllico, cetllico (palmltico), estearllico, olellico y ricinolellico, o mezclas de grado tecnico de los mismos tales como alcohol cetoestearllico o alcohol palmitolellico.

Puede incluirse un agente espesante o agente potenciador de la viscosidad para espesar generalmente las composiciones farmaceuticas llquidas. Aunque puede incluirse cualquier agente espesante adecuado en las composiciones de la presente invencion, un agente espesante preferido, cuando se usa, incluye uno o mas de goma arabiga, acido alglnico, bentonita, carbomero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearllico, metilcelulosa, etilcelulosa, glicerina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, poli(alcohol vinllico), povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato sodico de almidon, tragacanto de almidon y goma xantana, y cualquier combinacion de los mismos. Agentes espesantes mas preferidos son glicerina, hidroxipropilmetilcelulosa y goma xantana, y cualquier combinacion de las mismas.

Los ejemplos de agentes humectantes (sustancias qulmicas que aumentan las propiedades de extension y penetracion de un llquido disminuyendo su tension superficial) incluyen uno o mas tensioactivos cationicos, tales como cloruro de benzalconio; tensioactivos no ionicos tales como copollmeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno; aceites y gliceridos de acidos grasos de polioxietileno (tales como mono- y digliceridos caprllicos/capricos de polioxietileno (6)), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); esteres de polioxietilen- sorbitano, tales como polisorbato 20 y polisorbato 80; esteres de acidos grasos de propilenglicol, tales como laureato de propilenglicol; esteres de acidos grasos de glicerilo, tales como monoestearato de glicerilo; esteres de sorbitano, tales como monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano y monoestearato de sorbitano; esteres de acidos grasos de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo; tensioactivos anionicos tales como laurilsulfato de sodio, lauril eter sulfato de sodio; o acidos grasos y sales de los mismos, tales como acido

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oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina.

La invention se refiere ademas a una composition farmaceutica topica tal como se definio anteriormente para su uso en el tratamiento o la prevention de psoriasis, dermatitis atopica (eccema atopico) y otros trastornos o enfermedades de la piel, tales como dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, eccema xerotico, dishidrosis, eccema discoide, eccema venoso, dermatitis herpetiforme, neurodermatitis o autoeccematizacion.

La composicion farmaceutica topica de la invencion se formula preferiblemente en forma de una crema.

La invencion se refiere ademas al uso de una composicion farmaceutica topica tal como se definio anteriormente para la fabrication de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de psoriasis, dermatitis atopica (eccema atopico) y otros trastornos o enfermedades de la piel, tales como dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, eccema xerotico, dishidrosis, eccema discoide, eccema venoso, dermatitis herpetiforme, neurodermatitis o autoeccematizacion.

La invencion se refiere ademas a un metodo para tratar a un sujeto aquejado de psoriasis, dermatitis atopica (eccema atopico) y otros trastornos o enfermedades de la piel, tales como dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, eccema xerotico, dishidrosis, eccema discoide, eccema venoso, dermatitis herpetiforme, neurodermatitis o autoeccematizacion, que comprende aplicar a la zona afectada de la piel de dicho sujeto una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica topica tal como se definio anteriormente.

El metodo de uso de la composicion farmaceutica topica de la invencion es mediante aplicacion para cubrir completamente la zona afectada, formando una barrera oclusiva. La frecuencia de aplicacion habitual es una vez al dla, aunque puede lograrse una terapia de mantenimiento adecuada para algunos pacientes con una aplicacion menos frecuente.

Los siguientes ejemplos se facilitan con el fin de proporcionar a un experto en la tecnica una explication suficientemente clara y completa de la presente invencion, pero no deben considerarse limitativos de los aspectos esenciales de su sujeto, tal como se expone en las partes precedentes de esta description.

Ejemplos

Ejemplo 1

Se preparo una crema segun la invencion que tenia la composicion indicada en la table 1 (% en peso basandose en el peso total de la composicion)

Tabla 1 - Crema de furoato de mometasona

Componentes: % en peso

Furoato de mometasona: 0,1

Parafina llquida: 17,5

Parafina blanda blanca: 26,5

Alcohol cetoestearllico1: 7,2

Cetoestearil eter de macrogol2: 2,8

Alcohol cetllico: 1,0

Hexilenglicol: 10,0

Glicerol: 1,0

Goma xantana: 0,1

Agua purificada: hasta el 100 %

pH ajustado a 3.5-4.5

1 Alcohol cetoestearllico emulsionante tipo A 2 Que tiene 20-30 unidades de oxido de etileno por molecula

Se preparo dicha crema de la siguiente manera:

1) Fase de aceite: Se anadieron parafina blanda blanca, parafina llquida, alcohol cetoestearllico, cetoestearil eter de macrogol y alcohol cetllico a un recipiente principal equipado con agitador de ancla y homogeneizador. Se calentaron los componentes hasta 70°C y se fundieron mientras se agitaba hasta obtener una mezcla homogenea.

2) Fase de goma xantana: Se disperso previamente goma xantana en hexilenglicol.

3) Fase de agua: Se anadio aproximadamente el 90% en peso de la cantidad total de agua a un recipiente de acero

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inoxidable y se calento hasta 70°C. Se anadio un agente de ajuste del pH al agua y se disolvio mientras se agitaba. Se anadio la fase de goma xantana (etapa 2) mientras se homogeneizaba.

4) Combinacion: Se transfirio la fase acuosa caliente de la etapa (3) al recipiente principal mientras se agitaba y posteriormente se homogeneizaba.

5) Se enfriaron las fases combinadas hasta 25°C mientras se agitaba.

6) Se disperso previamente furoato de mometasona en glicerol. Se diluyo esta dispersion con el agua purificada restante y entonces se transfi rio a la emulsion mientras se homogeneizaba.

Ejemplo 2

Se midio la viscosidad de la crema del ejemplo 1 a 20°C usando un reometro a DIN-Rotations (Paar Physica); sistema de medicion Z 3 DIN; D= 57 1/s.

Adicionalmente, se midio la viscosidad de una crema de mometasona disponible comercialmente tal como ECURAL® Fettcreme 0,1% de Essex Pharma GmbH (ejemplo comparativo 1) usando las mismas condiciones de medicion.

Segun la informacion de producto, cada gramo de ECURAL® Fettcreme 0,1% contiene: 1 mg de furoato de mometasona en una base de crema de hexilenglicol; acido fosforico; estearato de propilenglicol; alcohol estearllico y ceteareth-20; dioxido de titanio; octenilsuccinato de almidon de aluminio; cera blanca; vaselina blanca; y agua purificada. El contenido en agua de ECURAL® Fettcreme es de aproximadamente el 3 al 5% en peso.

Los resultados se indican en la tabla 2.

Tabla 2 - Valores de viscosidad

Ejemplo 1: Ejemplo comparativo 1

aprox. 5.000 mPa.s: aprox. 20.000 mPa.s

A partir de los resultados experimentales puede concluirse que la crema del ejemplo 1 (segun la invencion) puede aplicarse mas facilmente que la crema del ejemplo comparativo 1 (disponible comercialmente).

Ejemplo 3

Se uso un ensayo vasoconstrictor que media la palidez de la piel (ensayo descrito por Mckenzie y Stoughton, Arch. Dermatol., 86, 608-610 (1962)) para determinar la bioequivalencia de la crema del ejemplo 1 (segun la invencion) con respecto a ECURAL® Fettcreme 0,1% (ejemplo comparativo 1)

Poblacion de estudio: Se investigaron 30 sujetos con piel sana en la zona de los campos de prueba, que demuestran vasoconstriccion adecuada frente a corticosteroides, con edades de 18 anos o superiores.

Rendimiento de la prueba: Aplicacion no oclusiva topica individual a campos de prueba ubicados en la superficie volar de los antebrazos. Se midio el color de la piel en los campos de prueba tratados y no tratados usando cromametrla. Ademas, se evaluo cllnicamente del grado de vasoconstriccion en comparacion con los campos de prueba no tratados.

Eficacia: En las condiciones en el presente ensayo vasoconstrictor, se mostro la biodisponibilidad topica de la crema del ejemplo 1 mediante un fuerte efecto de palidez. El fuerte efecto de palidez de la crema del ejemplo 1 era comparable al efecto del ejemplo comparativo 1. Se observaron AUC medias similares para la crema del ejemplo 1 (segun la invencion) y para el ejemplo comparativo 1 (disponible comercialmente). Se mostro la biodisponibilidad topica de las formulaciones activas mediante medicion cromametrica y evaluacion cllnica.

Ejemplo 4

Se uso tambien un bioensayo de psoriasis para la actividad de corticosteroides topicos - prueba en placa de psoriasis (ensayo descrito por Dumas y Scholtz, Acta Dermatovener (Stockh), 52, 43-48 (1972)) para determinar la bioequivalencia de la crema del ejemplo 1 (segun la invencion) frente a crema ECURAL 0,1% (ejemplo comparativo 1).

Se incluyeron veintidos sujetos masculinos o femeninos. Se descamaron los campos de prueba en piel con psoriasis

y se trataron de manera oclusiva a lo largo de un periodo de estudio de 12 dlas.

La crema del ejemplo 1 demostro un fuerte efecto positivo en el tratamiento de psoriasis. El efecto antipsoriasico de la crema del ejemplo 1 era comparable al efecto observado para el ejemplo comparativo 1 basandose en las mediciones sonograficas y la evaluation cllnica global. No se observo mejora cllnica para el vehlculo libre de 5 principio activo.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Composicion farmaceutica topica que comprende, basandose en el peso total de la composicion:

a) del 0,01 al 0,2% en peso de furoato de mometasona,

b) del 5 al 18% en peso de hexilenglicol,

c) del 20 al 40% en peso de agua, y

d) del 25 al 70% en peso de una fase de aceite,

en la que el furoato de mometasona esta suspendido (dispersado) en la composicion.
2. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que la cantidad total de a) furoato de mometasona esta en el intervalo del 0,05 al 0,15% en peso, preferiblemente del 0,08 al 0,12% en peso basandose en el peso total de la composicion.
3. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la cantidad total de b) hexilenglicol esta en

el intervalo del 7 al 15% en peso, preferiblemente del 8 al 13% en peso basandose en el peso total de la

composicion.
4. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en al que la cantidad total de c) agua esta en el intervalo del 25 al 40% en peso, preferiblemente del 25 al 35% en peso, mas preferiblemente del 26 al 34% en peso basandose en el peso total de la composicion.
5. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad total de d) fase de aceite esta en el intervalo del 30 al 65% en peso, basandose en el peso total de la composicion.
6. Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende basandose en el peso total de la composicion:

a) del 0,01 al 0,2% en peso, preferiblemente del 0,05 al 0,15% en peso de furoato de mometasona,

b) del 5 al 18% en peso, preferiblemente del 7 al 15% en peso de hexilenglicol,

c) del 20 al 40% en peso, preferiblemente del 25 al 35% en peso de agua, y

d) del 25 al 70% en peso, preferiblemente del 30 al 65% en peso de una fase de aceite.
7. Composicion segun la reivindicacion 6, que comprende, basandose en el peso total de la composicion:

a) del 0,05 al 0,15% en peso, preferiblemente del 0,08 al 0,12% en peso de furoato de mometasona,

b) del 7 al 15% en peso, preferiblemente del 8 al 13% en peso de hexilenglicol,

c) del 25 al 35% en peso, preferiblemente del 26 al 34% en peso de agua,

d1) del 32 al 50% en peso, preferiblemente del 35 al 48% en peso de hidrocarburos de petroleo,

d2) del 5 al 12% en peso, preferiblemente del 7 al 10% en peso de alcoholes grasos C6-C24, y

d3) del 0,1 al 5% en peso, preferiblemente del 0,5 al 3% en peso de polioles distintos de hexilenglicol.
8. Composicion segun la reivindicacion 7, que comprende, basandose en el peso total de la composicion:

a) del 0,08 al 0,12% en peso de furoato de mometasona,

b) del 8 al 13% en peso de hexilenglicol,

c) del 26 al 34% en peso de agua,

d1) del 35 al 48% en peso de hidrocarburos de petroleo seleccionados de parafina llquida, parafina blanda blanca o mezclas de las mismas,

d2) del 7 al 10% en peso de alcoholes grasos C6-C24 seleccionados de alcohol laurllico, alcohol miristllico, alcohol palmltico, alcohol estearllico, alcohol olellico o mezclas de los mismos, y

5 d3) del 0,5 al 3% en peso de glicerol.
9. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion comprende ademas agentes antiirritantes, agentes antioxidantes, agentes tamponantes, agentes quelantes, emolientes, agentes potenciadores de la penetracion, agentes conservantes, agentes de solubilizacion, agentes espesantes, agentes humectantes o mezclas de los mismos.

10 10. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion tiene un valor de

pH en el intervalo de 3,0 a 6,0.
11. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion se formula en forma de una crema.
12. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento o la prevention 15 de psoriasis, dermatitis atopica y otros trastornos o enfermedades de la piel.
13. Uso de una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de psoriasis, dermatitis atopica y otros trastornos o enfermedades de la piel.