CN102883725A - 包含糠酸莫米松的局部用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了局部用药物组合物，基于该组合物的总重量，包含：a)0.01-0.2wt.%的糠酸莫米松，b)5-18wt.%的己二醇，c)20-40wt.%的水，和d)25-70wt.%的油相。所述组合物是稳定的，并且可以以一般患者群体可接受的方式，安全且容易地应用于较大的皮肤表面积，用于治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病。

Description

包含糠酸莫米松的局部用药物组合物
发明领域
本发明涉及包含糠酸莫米松的局部用药物组合物。所述组合物是稳定的，并且可以以一般患者群体可接受的方式，安全且容易地应用于较大的皮肤表面积。本发明还涉及一种制备所述组合物的方法和通过施用所述组合物治疗的方法。
发明背景
局部用皮质甾类作为一个类别，显示抗炎、止痒和血管收缩作用。它们一般是用于缓解牛皮癣，特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病状的发红、皮肤水肿(肿胀)、搔痒、皮肤变硬、剥落、起泡、裂开、渗出和不舒适感，其中其他皮肤病状是例如接触性皮炎、脂溢性皮炎、干性湿疹、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化。
在商业上，局部用皮质甾类产品是作为软膏、乳膏、溶液、泡沫剂和洗剂来使用的。食品和药品管理局(FDA)，药品评价与研究中心(CDER)数据标准手册，剂型(08版)定义的软膏是“一种半固体剂型，通常包含少于20%的水和挥发物，超过50%的烃类、蜡或多元醇作为载体，它一般是外用于皮肤或粘膜”；乳膏是“一种乳剂，半固体剂型，通常包含超过20%的水和挥发物，和/或少于50%的烃类、蜡或多元醇作为载体，它一般是外用于皮肤或粘膜”；洗剂是“一种乳剂，液体剂型，它一般外用于皮肤”。
由于它们的物理化学性质，对于最终用户而言，洗剂使用起来比软膏或乳膏更让人舒适(美容上可接受的)，例如，洗剂比软膏或乳膏更容易使用，而且典型地用于治疗较大的皮肤面积，被毛发覆盖的皮肤以及有头发的头皮。
尽管抗炎作用的机制还不清楚，但显然皮质甾类的治疗效果和它们的血管收缩效能是有关的。血管收缩分析已经常用于比较和预测局部应用的皮质甾类的相关治疗效能(McKenzie A.W.，Stoughton R.B.：Method for comparing percutaneous absorption of steroids.ArchDermatol 1962;86：608–610)。
糠酸莫米松是一种皮质甾类，常用于治疗炎性皮肤疾病、变应性鼻炎(例如花粉热)和哮喘。糠酸莫米松是一种细小的白色至灰白色粉末，不溶于水，微溶于辛醇，适度溶于乙醇。糠酸莫米松极差的水溶性对于研制局部用药物组合物是一种限制。
为了研制包含糠酸莫米松的局部用药物组合物，已经使用了不同的溶剂，所述组合物包含部分溶解和部分悬浮的糠酸莫米松，或者由于存在增溶剂而包含完全溶解的所述药物。
因此，US 4775529描述了局部用药物组合物，包含在含水的醇基质中的皮质甾类(包括糠酸莫米松)，其包含a)15-50wt.%的丙二醇，b)20-40wt.%的异丙醇，c)20-60wt.%的水，d)0.1-3.0wt.%的增稠剂和e)调节pH为3.0-6.0的缓冲剂。在WO 9108733，WO2004105686和WO2008126076中披露了其他局部用糠酸莫米松/丙二醇药物组合物。
另一方面，US 4808610披露了局部用药物组合物，包含a)0.01-0.25%的糠酸莫米松，b)5-20%的己二醇，c)1.0-5.0%的水，d)2.0-10.0%的白蜡，e)40-70%的白软石蜡和其他成分。US 4808610指出，当糠酸莫米松部分溶解且部分悬浮于丙二醇基质的乳膏制剂中时，所得制剂不具有必要的效力；而且当糠酸莫米松完全溶于油醇/丙二醇基质的乳膏制剂中时，所得制剂不仅缺乏所希望的活性，而且在兔的皮肤试验中是刺激性的。此外，根据US 4808610，包含药物增溶剂的制剂会导致活性较差。
最后，EP 1886686描述了局部用药物组合物，包含a)0.01-0.2wt.%的糠酸莫米松，b)10-90wt.%的水和c)至少一种芳香醇和至少一种选自两个不同组的溶剂的组合，和e)任选的其他添加剂。根据EP 1886686，芳香醇和溶剂的组合增强了糠酸莫米松的溶解性，避免了它在提高水含量的情况下沉淀。
出人意料的是，已经发现，包含悬浮于己二醇基质的制剂中的糠酸莫米松的局部用药物组合物(即，包含分散于己二醇基质的制剂中的糠酸莫米松的固体颗粒的局部用药物组合物)是稳定的，显示了与市场上可得的糠酸莫米松组合物相当的效力，由于其物理-化学性质，易于应用于皮肤(易于在皮肤上扩散)，特别是被毛发覆盖的皮肤，吸收迅速，对皮肤没有刺激性，因此，对于一般的患者群体使用更为舒适。
发明综述
现在，已经出人意料地发现，局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.01-0.2wt.%的糠酸莫米松，
b)5-18wt.%的己二醇，
c)20-40wt.%的水，和
d)25-70wt.%的油相，
是稳定的，显示了与市场上可得的糠酸莫米松组合物相当的效力，尽管具有较高的水含量并包含悬浮(分散)于所述组合物中而未溶解的糠酸莫米松。此外，由于其物理-化学性质，所述局部用药物组合物易于应用于皮肤(易于在皮肤上扩散)，特别是被毛发覆盖的皮肤，吸收迅速，对皮肤没有刺激性，因此，对于一般的患者群体使用更为舒适。
此外，与用市场上可得的糠酸莫米松组合物治疗的患者相比，用本发明的局部用药物组合物治疗的患者呈现更好的皮肤水合值和皮肤吸收时间。
本发明还涉及如上定义的组合物用于治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病。
本发明还涉及如上定义的组合物在制备治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病的药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗患有牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病的患者的方法，其包括将有效量的如上定义的局部用药物组合物应用于所述患者受影响的皮肤区域。
发明详述
糠酸莫米松
糠酸莫米松[9α，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)]是一种皮质甾类，具有经验式C27H30Cl2O6，分子量为521.4g/mol。
根据本发明，优选使用无水糠酸莫米松。
无水糠酸莫米松是不结合水分子的糠酸莫米松。无水糠酸莫米松可以与一水合糠酸莫米松区分开，后者是糠酸莫米松的水合形式，分子式为C27H30Cl2O6.H2O。
己二醇
己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)是一种透明、无色的粘稠状液体，当暴露于潮湿空气时它吸收水分。它可与水、醇、醚、氯仿、丙酮和很多其他有机溶剂混溶。己二醇具有经验式C6H14O2，分子量为118.2g/mol。
含水的液体药物组合物
本发明提供局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.01-0.2wt.%的糠酸莫米松，
b)5-18wt.%的己二醇，
c)20-40wt.%的水，和
d)25-70wt.%的油相。
在根据本发明的局部用药物组合物中，基于所述组合物的总重量，a)糠酸莫米松的量优选在0.05-0.15wt.%，更优选0.08-0.12wt.%的范围内。
基于所述组合物的总重量，化合物b)己二醇的量优选在7-15wt.%，更优选8-13wt.%的范围内。
基于所述组合物的总重量，化合物c)水的量优选在25-40wt.%，更优选25-35wt.%，甚至更优选26-34wt.%的范围内。
优选地，基于所述组合物的总重量，根据本发明的局部用药物组合物还包含d)25-70wt.%，优选30-65wt.%，更优选35-45wt.%的油相。
根据本发明，油是这样一种物质：它在室温或稍微加热时是粘稠的液态(油状)，并具有疏水性(与水不混溶)和亲脂性(与其他油可混溶)。根据本发明适当的油相是石油烃(矿物油类、石蜡类和蜡类)、动物和植物脂肪和油、脂肪酸、脂肪醇、天然蜡类、有机硅类和己二醇以外的多元醇，或其混合物。
根据本发明适当的石油烃，即来自石油的矿物油类、石蜡类和蜡类是：硬石蜡、液体石蜡(Liquid Petrolatum或Paraffinum Liquidum)、轻质液状石蜡(Light Liquid Petrolatum或Paraffinum Perliquidium)、白软石蜡(White Petrolatum)、黄软石蜡(Yellow Petrolatum)、粗粒结晶石蜡(它是由较多的饱和C18-C30烃和较少量的异-烷类和环烷类组成的混合物，分子量为250和450g/mol，尽管它们在室温下是固体，但是它们熔点较低，通常为40°C-60°C)、微晶石蜡(它由C40-C55化合物组成，所述化合物除了常见的烃，还包含大量的具有较长烷基侧链的异-烷类和石脑油烯类，异-烷类形成微晶体，所述微晶石蜡的平均分子量为500-800g/mol，在室温下是固体，熔点为60°C-90°C)，或其混合物。
优选的石油烃是硬石蜡、液体石蜡、轻质液状石蜡、白软石蜡或其混合物，特别优选液状石蜡、白软石蜡或其混合物。
根据本发明适当的动物或植物脂肪和油是直链和/或支链的，饱和和/或不饱和的链长度为1-30个碳原子的烷烃羧酸与直链和/或支链的，饱和和/或不饱和的链长度为1-30个碳原子的醇的酯；或者芳香烃羧酸和直链和/或支链的，饱和和/或不饱和的链长度为1-30个碳原子的醇的酯。
这些油有利地选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、月桂酸2-乙基己酯、棕榈酸2-乙基己酯、椰油酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、异硬脂酸2-乙基己酯、棕榈酸2-辛基月桂酯、鲸蜡酸鲸蜡酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥酯，芥酸芥酯(erucyl erucate)以及这些酯的合成型、半合成型和天然混合物，例如西蒙得木油(一种具有C18-C24链的单不饱和单羧酸与具有C18-C24长链的单不饱和单醇的酯的天然混合物)。
其他适当的饱和烷烃羧酸和醇的酯的类型的油是脂肪酸甲酯，优选来自动物和植物脂肪和油例如棉花油、红花油、椰子油、菜籽油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油精油、橄榄油、橄榄渣油、蓖麻油、牛油、大豆油、塔尔油等的C6-C24脂肪酸甲酯可以完全或部分氢化，以及精制或合成型脂肪酸例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸(cetylic acid)、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、反油酸、岩芹酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、鳕烯酸、山萮酸和芥酸，或其混合物。
根据本发明其他适当的动物或植物脂肪和油是脂肪酸甘油三酯，特别是直链和/或支链的，饱和和/或不饱和的链长度为6-24个碳原子，优选10-18个碳原子的烷烃羧酸的甘油三酯。酯化甘油的不同位置的脂肪酸可以不同，产生大量可能的组合，包括位置组合。在天然甘油三酯中不同脂肪酸的位置并不是随机的，而是取决于脂肪的来源。更简单的甘油三酯是由单一种脂肪酸构成的。
脂肪酸甘油三酯可以有利地选自，例如合成、半合成和天然油，例如动物脂肪和油例如牛脂、猪脂、骨油、水生动物脂肪和油(鱼，例如青鱼、鳕鱼或沙丁鱼；鲸类；等)；以及植物脂肪和油例如鳄梨油、扁桃仁油、榛子油、巴西棕榈油、琉璃苣油、花生油、芸苔油、大麻油、奶蓟油、红花油、chufa油、椰子油、菜籽油、黑茴香油、小麦胚油、向日葵油、亚麻籽油、澳洲坚果油、玉米油、核桃油、橄榄油及其副产品例如橄榄渣油、棕榈油或其组分例如棕榈甘油三油酸酯和棕榈硬脂酸甘油酯、夜来香油、蔷薇油、蓖麻油、米糠油、杏仁油、棉籽油、太阳鱼油；棕榈仁油及其组分例如棕榈仁甘油三油酸酯和棕榈仁硬脂酸甘油酯、葡萄籽油、芝麻油、大豆油、可可脂、乳油木果油等。
特别优选的是如上所述的植物脂肪和油。
根据本发明适当的脂肪酸是来自植物和动物脂肪和油的C6-C24脂肪酸，例如如前所述的那些，例如棉花油、红花油、椰子油、菜籽油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油精油、橄榄油、橄榄渣油、蓖麻油、牛油、大豆油、塔尔油等，可以完全或部分氢化，以及精制或合成型脂肪酸例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈(cetylic)酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、反油酸、岩芹酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、鳕烯酸、山萮酸和芥酸，或其工艺级混合物。月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、山萮酸类型的脂肪酸或其混合物是优选的，特别是植物来源的那些。
根据本发明适当的脂肪醇是来自植物和动物脂肪和油的C6-C24脂肪醇，例如如前所述的那些，例如棉花油、红花油、椰子油、菜籽油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、油精油、橄榄油、橄榄渣油、蓖麻油、牛油、大豆油、塔尔油等，可以完全或部分氢化，以及精制或合成型脂肪醇例如己酰醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈(cetylic)醇、棕榈酰醇、硬脂醇、异硬脂醇、2-辛基月桂醇、2-乙基己酰醇、油醇、蓖麻油醇、反油醇、岩芹醇、亚油醇、亚麻醇、花生醇、鳕油醇、山萮醇和芥醇，或其工艺级混合物例如十六十八烷醇。月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、棕榈油醇、硬脂醇、异硬脂醇、2-乙基己酰醇、油醇、蓖麻油醇和山萮酸类型的脂肪醇或其工艺级混合物如十六十八烷醇是优选的，特别是植物来源的那些。
根据本发明适当的天然蜡是小烛树蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、西班牙草蜡、软木树蜡、guaruma蜡、米蜡、甘蔗蜡、ouricury蜡、蒙旦蜡、蜂蜡、虫胶蜡、espermaceti、羊毛脂(蜡)、尾脂蜡、地蜡、泥煤蜡、石蜡，以及化学修饰的蜡类(硬蜡类)，例如蒙旦蜡酯、通过Fischer-Tropsch法得到的蜡、氢化希蒙得蜡和合成型蜡。
根据本发明适当的有机硅类是环状和/或直链有机硅，其可以认为是通过例如下列的结构单元一般性表征的单体：
Figure BDA00002370872500081
其中硅原子可以被此处以R1-R4基团一般性代表的相同或不同的烷基或芳基取代。
根据本发明适当的具有硅氧烷单元的直链有机硅通过例如下列的结构单元一般性地表征：
其中硅原子可以被此处以R1-R4基团一般性代表的相同或不同的烷基或芳基(意味着不同基团的数量并不必然限于4)取代，m可以取2-200.000的值。
根据本发明适当的环状有机硅通过例如如下的结构单元一般性地表征：
Figure BDA00002370872500083
其中硅原子可以被此处以R1-R4基团一般性代表的相同或不同的烷基或芳基(意味着不同基团的数量并不必然限于4)取代，n可以取3/2-20的值。N的分数值是指环上可以存在奇数个硅氧烷基。
具体实例包括环状甲基硅氧烷，具有式[(CH3)2SiO]x，其中x是3-6，或者短链的直链甲基硅氧烷，具有式((CH3)2SiO[(CH3)2SiO]ySi(CH3)3，其中y是0-5。
一些适当的环状甲基硅氧烷是六甲基环三硅氧烷(D3)，一种沸点为134°C且为式[(Me2)SiO]3的固体；八甲基环四硅氧烷(D4)，沸点为176°C，粘度2.3mm2/s且为式[(Me2)SiO]4；十甲基环五硅氧烷(D5)(环甲硅油)，沸点为210°C，粘度3.87mm2/s且为式[(Me2)SiO]5；和十二甲基环己基硅氧烷(D6)，沸点为245°C，粘度6.62mm2/s且为式[(Me2)SiO]6。
一些适当的短直链甲基硅氧烷是六甲基二硅氧烷(MM)，沸点为100°C，粘度0.65mm2/s且为式Me3SiOMe3；八甲基三硅氧烷(MDM)，沸点为152°C，粘度1.04mm2/s且为式Me3SiOMe2SiOSiMe3；十甲基四硅氧烷(MD2M)，沸点为194°C，粘度1.53mm2/s且为式Me3SiO(MeSiO)2SiMe3；十二甲基五硅氧烷(MD3M)，沸点为229°C，粘度2.06mm2/s且为式Me3SiO(Me2SiO)3SiMe3；十四甲基六硅氧烷(MD4M)，沸点为245°C，粘度2.63mm2/s且为式Me3SiO(Me2SiO)4SiMe3；和十六甲基七硅氧烷(MD5M)，沸点为270°C，粘度3.24mm2/s且为式Me3SiO(Me2SiO)5SiMe3。
此外，也包括长直链硅氧烷例如苯基三甲基硅油、二（苯丙基）二甲基硅油、二甲基硅油、二甲基硅醇、环甲硅油(八甲基环四硅氧烷)、六甲基环三硅氧烷、聚(二甲基硅氧烷)、鲸蜡基二甲硅油和山萮酰基二甲基硅油。
此外，环甲基硅油和异壬酸异十三烷基酯的混合物以及环甲基硅油和异硬脂酸2-乙基己酯的混合物也是根据本发明适当的有机硅。
根据本发明适当的己二醇以外的多元醇优选是水溶性多元醇，例如在它们的分子中具有2个或更多个羟基的多元醇。具体的实例包括乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1，4-丁二醇、二丙二醇、平均分子量在100-1000的重量范围内的聚乙二醇、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、赤藓糖、麦芽糖、麦芽糖醇(maltitose)、麦芽三糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、苏糖醇、赤藓糖醇、甘油、聚甘油和淀粉醇类。优选的己二醇以外的多元醇是乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、1,4-丁二醇、二丙二醇、平均分子量在100-1000的重量范围内的聚乙二醇、甘油、聚甘油和其混合物。
本发明优选的局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.01-0.2wt.%，优选0.05-0.15wt.%，更优选0.08-0.12wt.%的糠酸莫米松，
b)5-18wt.%，优选7-15wt.%，更优选8-13wt%.的己二醇，
c)20-40wt.%，优选25-35wt.%，更优选26-34wt.%的水，和
d)25-70wt.%，优选30-65wt.%，更优选35-45wt.%的油相。
在一个优选的实施方案中，本发明的局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.05-0.15wt.%，优选0.08-0.12wt.%的糠酸莫米松，
b)7-15wt.%，优选8-13wt.%的己二醇，
c)25-35wt.%，优选26-34wt.%的水，
d1)32-50wt.%，优选35-48wt.%的石油烃，
d2)5-12wt.%，优选7-10wt.%的C6-C24脂肪醇，和
d3)0.1-5wt%，优选0.5-3wt.%的己二醇以外的多元醇。
在另一个优选的实施方案中，本发明的局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.08-0.12wt.%的糠酸莫米松，
b)8-13wt.%的己二醇，
c)26-34wt.%的水，
d1)35-48wt.%的石油烃，选自液状石蜡，白软石蜡或其混合物，
d2)7-10wt.%的C6-C24脂肪醇，选自月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇或其混合物，和
d3)0.5-3wt.%的甘油。
根据本发明的局部用药物组合物的pH值典型地在局部施用可接受的范围内，优选在3.0-6.0的范围内，更优选在3.5-5.0的范围内。
使用DIN-Rotations Rheometer(Paar Physica);Measuring SystemZ3 DIN；D=571/s在20°C下测定，根据本发明的局部用药物组合物的粘度典型地在2,000-15,000mPa.s的范围内，优选在2，500-10,000mPa.s的范围内，更优选在3,000-7,000mPa.s的范围内。
根据本发明的局部用药物组合物可以任选包含其他公知的药学和/或美容上可接受的添加剂，例如抗刺激剂、抗氧化剂、缓冲剂(pH调节剂)、螯合剂、软化剂、渗透促进剂、防腐剂、增溶剂、增稠剂、润湿剂等，或其混合物。
适当的抗刺激剂的实例是芦荟、甘菊、α-没药醇、可乐八角提取物、绿茶提取物、茶树油、甘草提取物、鲨肝醇(α-十八烷基甘油醚)、鲨油醇(α-9-十八烯基甘油醚)、鲛肝醇(α-十六烷基甘油醚)、泛醇、尿囊素、咖啡因或其他黄嘌呤、甘草酸及其衍生物，和其混合物。
所用的抗氧化剂可以是适合或常用于化妆和/或皮肤病用途的任何抗氧化剂。适当的抗氧化剂有利地选自氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑类(例如，尿刊酸)及其衍生物，肽如D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如，二氢硫辛酸)，金硫葡糖，丙硫氧嘧啶和其他硫醇(例如，硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油基、γ-亚油基、胆甾醇基和甘油酯)和其盐，硫代二丙酸二月桂酯，二硬脂基硫代二丙酸酯，非常小的耐受剂量(例如pmol至μmol/kg)的硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐)和sulphoximine化合物(例如，丁硫氨酸亚矾胺、同型半胱氨酸sulphoximine、丁硫氨酸砜、五、六、七硫氨酸sulphoximine)，还有(金属)螯合剂(例如，α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)，α-羟基酸(例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸)，腐殖酸，胆汁酸，胆汁提取物，胆红素，胆绿素，EDTA，EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如，γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醇及其衍生物，维生素C及其衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、乙酸抗坏血酸酯)，生育酚及其衍生物(例如，维生素E乙酸酯)和苯偶姻的苯甲酸松酯，rutinic酸及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，丁羟甲苯，丁羟茴醚，去甲二氢愈创木脂酸，去甲二氢愈创木酸，三羟基丁酰苯，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)，硒及其衍生物(例如蛋氨酸硒)，均二苯乙烯及其衍生物(例如，二苯乙烯氧化物、反式-二苯乙烯氧化物)和适合本发明的所述活性成分的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂质)。
可以使用将本发明的水性液体药物组合物的pH调节至局部施用可接受的范围内，优选在3.0-6.0的范围内，更优选在3.5-5的范围内的任何药学可接受的缓冲剂。例如，在所述组合物中包含药学可接受的酸，例如乙酸、柠檬酸、延胡索酸、磷酸、盐酸、乳酸或硝酸等，或其混合物。也应当理解，在不包含特别出于此目的而加入的pH调节剂的情况，本发明的某些组合物也可以具有在期望范围内的pH。然而，典型地，在所述组合物中存在酸性缓冲系统以实现期望的pH。酸性缓冲系统包含酸化剂和缓冲剂。适当的酸化剂是本领域技术人员已知的，示例性地包括乙酸、柠檬酸、延胡索酸、盐酸、磷酸、乳酸或硝酸等，或其混合物。适当的缓冲剂也是本领域技术人员已知的，示例性地包括偏磷酸钾、磷酸钾、磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠等，及其混合物。
可以用于本发明组合物的适当的软化剂包括，例如十二烷、角鲨烷、胆固醇、异十六烷、异壬酸异壬酯、PPG醚、凡士林、羊毛脂、红花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、大豆油、多元醇羧酸酯及其衍生物等，及其组合。
适当的渗透促进剂的实例包括，例如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷、二甲基甲酰胺(DMF)、尿囊素、尿唑、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸甲基亚砜、聚乙二醇单月桂酸酯、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚-2-酮，特别是1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮、醇、甘油、透明质酸、transcutol等，及其组合。某些油组分(例如，某些植物油(例如红花油、棉籽油和玉米油)也可以显示渗透促进性质。
用于防止微生物污染的适当的防腐剂的实例是烷基对羟基苯甲酸酯，特别是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯；苯甲酸钠；丁基化羟基甲苯；丁基羟基苯甲醚；乙二胺四乙酸；氯丁醇；苄醇；苯乙醇；脱氢乙酸；山梨酸；山梨酸钾；苯扎氯铵；苄索氯铵；和其混合物。所使用的防腐剂的量一般根据所选择的防腐剂而各异。
增溶剂的实例是，例如下列组中至少一种的非离子型表面活性剂：1-30moles的环氧乙烷和/或0-5moles的氧化丙烯加入到直链C8-C22脂肪醇上的产品，C12-C22脂肪酸和在烷基中包含8-15个碳的烷基酚；在烷基中包含8-22个碳的烷基和/或烯基寡苷类及其乙氧化类似物；1-15moles的环氧乙烷与蓖麻油和/或氢化蓖麻油的加成产物；15-60moles的环氧乙烷与蓖麻油和/或氢化蓖麻油的加成产物；甘油和/或脱水山梨糖醇与包含12-22个碳的不饱和或饱和的、直链或支链脂肪酸和/或包含3-18个碳原子的羟基羧酸的偏酯一起与1-30moles的环氧乙烷的加成产物；烷氧化的甘油酯和烷氧化的甘油的混合物，聚甘油(平均自聚合度为2-8)的偏酯，聚乙二醇(重量平均分子量400-5000)，三羟甲基丙烷，季戊四醇，糖醇类(例如山梨糖醇)，具有包含12-22个碳的不饱和和/或饱和的、直链或支链脂肪酸和/或包含3-18个碳的羟基羧酸的烷基葡糖苷(例如甲基葡糖苷、丁基葡糖苷、月桂基葡糖苷)和多聚葡糖苷(例如纤维素)及其与1-30moles的环氧乙烷的加成产物；季戊四醇、脂肪酸、柠檬酸和脂肪醇的混合酯和/或包含6-22个碳的脂肪酸、甲基葡萄糖和多元醇优选甘油或聚甘油的混合酯；单-、二-和三烷基磷酸酯和单-、二-和/或三PEG-烷基磷酸酯及其盐；嵌段共聚物，例如聚乙烯二醇-30二聚羟基硬脂酸酯；聚合物乳化剂；聚烷基二醇和烷基甘油醚。特别优选的增溶剂是1-30moles的环氧乙烷和/或0-5moles的氧化丙烯加入到直链C8-C22脂肪醇例如月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡(棕榈)醇、硬脂醇、油醇和蓖麻油醇上的产品，或其工艺级混合物，例如十六十八烷醇或棕榈油醇。
可以包括增稠剂或粘度增强剂，一般用于使液体药物组合物变稠。尽管在本发明的组合物中可以包括任何适当的增稠剂，但是当使用时，优选的增稠剂包括下列的一种或多种：阿拉伯胶、藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶，以及它们的任意组合。更优选的增稠剂是甘油、羟丙基甲基纤维素和黄原胶，以及它们的任意组合。
润湿剂(通过降低液体的表面张力来增强其扩散和渗透性质的化学物质)的实例包括一种或多种阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵；非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油(如聚氧乙烯(6)辛酸/癸酸单-和二甘油酯)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；甘油脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油酯；脱水山梨糖醇酯，例如单月桂酸脱水山梨糖醇酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸脱水山梨糖醇酯和单硬脂酸脱水山梨糖醇酯；甘油基脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油酯；阴离子表面活性剂，例如月桂硫酸钠、十二烷基醚硫酸钠；或脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠、三乙醇胺油酸酯。
本发明还涉及如上定义的局部用药物组合物，用于治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病，例如接触性皮炎、脂溢性皮炎、干性湿疹、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化。
本发明的局部用药物组合物优选配制成乳膏的形式。
本发明还涉及如上定义的局部用药物组合物在制备治疗或预防牛皮癣，特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病的药物中的应用，其中其他皮肤病症或疾病是例如接触性皮炎、脂溢性皮炎、干性湿疹、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化。
本发明还涉及一种治疗患有牛皮癣、特应性皮炎(特应性湿疹)和其他皮肤病症或疾病，例如接触性皮炎、脂溢性皮炎、干性湿疹、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化的患者的方法，其包括将有效量的如上定义的局部用药物组合物应用于所述患者的受影响的皮肤区域。
使用本发明的局部用药物组合物的方法是，使用它完全覆盖受影响的区域，形成闭合的屏障。使用的频率一般是每日一次，尽管对于一些患者而言较小频率的应用可以实现适当的维持性治疗。
给出下面实施例是为了将本发明的显著清晰和完整的解释提供给本领域技术人员，但不应当认为是限制如本说明书的前面各部分所示的其目的的基本方面。
具体实施方案
实施例1
制备根据本发明的乳膏，其具有如表1所示的组合物(wt.%，基于所述组合物的总重量)
表1-糠酸莫米松乳膏
1乳化十六十八烷醇A型
2每分子具有20-30个单元的环氧乙烷
以如下方式制备所述乳膏：
1)油相：白软石蜡、液状石蜡、十六十八烷醇、聚乙二醇十六十八烷基醚和鲸蜡醇加入到配有锚形搅拌器和均化器的主容器中。将这些成分加热至70°C，并在搅拌下熔化，直至得到均匀的混合物。
2)黄原胶相：将黄原胶预分散到己二醇中。
3)水相：将占总量约90wt.%的水加入到不锈钢容器中，并加热至70°C。向水中加入pH调节剂，并在搅拌下溶解。当匀化后加入黄原胶相(步骤2)。
4)混合：在搅拌下将步骤(3)的热水相转移到主容器中，然后均匀化。
5)在搅拌下将混合后的各相冷却至25°C。
6)将糠酸莫米松预分散到甘油中。用剩余的纯净水稀释该分散液，然后在匀化下转移到乳液中。
实施例2
使用DIN-Rotations Rheometer(Paar Physica);Measuring SystemZ3 DIN；D=571/s，在20°C下测定实施例1的乳膏的粘度。
此外，使用相同测定条件来测定市售莫米松乳膏例如
Figure BDA00002370872500162
Fettcreme 0.1%的Essex Pharma GmbH(比较例1)的粘度。
根据产品信息，每克
Figure BDA00002370872500163
Fettcreme 0.1%包含：在己二醇乳膏基质中的1mg糠酸莫米松；磷酸；丙二醇硬脂酸酯；硬脂醇和鲸蜡硬脂醇聚醚(ceteareth)-20；二氧化钛；辛炔基琥珀酸淀粉铝；白蜡；白凡士林；和纯净水。Fettcreme的水含量是约3-5wt.%.。
结果如表2所示。
表2–粘度值
实施例1 比较例1
约5,000mPa.s 约20,000mPa.s
从实验结果可以推断，实施例1的乳膏(根据本发明)比比较例1的乳膏(市售)更容易使用。
实施例3
使用测定皮肤白化的血管收缩分析(Mckenzie和Stoughton，Arch.Dermatol.，86，608-610(1962)所述的分析)来确定实施例1(根据本发明)和
Figure BDA00002370872500171
Fettcreme 0.1%(比较例1)的乳膏的生物等效性。
研究人群：研究30名患者，在受试区域的表面具有健康皮肤，对皮质甾类显示适当的血管收缩，18岁或更大。
测试表现：将单次局部用非封闭应用于位于前臂的手掌表面上的受试区域。使用比色计测定治疗和非治疗的受试区域的皮肤颜色。此外，进行血管收缩程度的临床评价并与非治疗的受试区域比较。
效力：在该血管收缩分析的条件下，实施例1的乳膏的局部生物利用度是由强烈的白化效果显示的。实施例1的乳膏的强烈白化效果与比较例1(市售)的效果相当。实施例1(根据本发明)和比较例1(市售).的乳膏显示了类似的平均AUCs。通过比色测定和临床评价来显示活性制剂的局部生物利用度。
实施例4
也使用用于局部用皮质甾类活性的牛皮癣生物分析-牛皮癣斑点试验(Dumas和Scholtz，Acta Dermatovener(Stockh)，52，43-48(1972)所述的分析)来确定实施例1(根据本发明)和ECURAL Cream 0.1%(比较例1)的乳膏的生物等效性。
登记了22名男性或女性患者。在牛皮癣皮肤的受试区域除垢，并在12天的研究期里封闭治疗。
实施例1的乳膏在牛皮癣的治疗中显示了很强的阳性效果。以超声测定和总体的临床评价为基础，实施例1的乳膏的抗牛皮癣效果与比较例1所见的效果相当。而不含活性成分的载体则观察不到临床改善。

Claims (14)

1.一种局部用药物组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.01-0.2wt.%的糠酸莫米松，
b)5-18wt.%的己二醇，
c)20-40wt.%的水，和
d)25-70wt.%的油相。
2.根据权利要求1的组合物，其中基于所述组合物的总重量，a)糠酸莫米松的总量在0.05-0.15wt.%，优选0.08-0.12wt.%的范围内。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中基于所述组合物的总重量，b)己二醇的总量在7-15wt.%，优选8-13wt.%的范围内。
4.根据前述任一权利要求的组合物，其中基于所述组合物的总重量，c)水的总量在25-40wt.%，优选25-35wt.%，更优选26-34wt.%的范围内。
5.根据前述任一权利要求的组合物，其中基于所述组合物的总重量，d)油相的总量在30-65wt.%的范围内。
6.根据权利要求1的组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.01-0.2wt.%，优选0.05-0.15wt.%的糠酸莫米松，
b)5-18wt.%，优选7-15wt.%的己二醇，
c)20-40wt.%，优选25-35wt.%的水，和
d)25-70wt.%，优选30-65wt.%的油相。
7.根据权利要求6的组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.05-0.15wt.%，优选0.08-0.12wt.%的糠酸莫米松，
b)7-15wt.%，优选8-13wt.%的己二醇，
c)25-35wt.%，优选26-34wt.%的水，
d1)32-50wt.%，优选35-48wt.%的石油烃，
d2)5-12wt.%，优选7-10wt.%的C6-C24脂肪醇，和
d3)0.1-5wt%，优选0.5-3wt.%的己二醇以外的多元醇。
8.根据权利要求7的组合物，基于所述组合物的总重量，包含：
a)0.08-0.12wt.%的糠酸莫米松，
b)8-13wt.%的己二醇，
c)26-34wt.%的水，
d1)35-48wt.%的石油烃，选自液状石蜡、白软石蜡或其混合物，
d2)7-10wt.%的C6-C24脂肪醇，选自月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇或其混合物，和
d3)0.5-3wt.%的甘油。
9.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述组合物还包含抗刺激剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、软化剂、渗透促进剂、防腐剂、增溶剂、增稠剂、润湿剂或其混合物。
10.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述组合物的pH值在3.0-6.0的范围内。
11.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述组合物配制成乳膏的形式。
12.权利要求1-11任一项定义的组合物，用于治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎和其他皮肤病症或疾病。
13.权利要求1-11任一项定义的组合物在制备治疗或预防牛皮癣、特应性皮炎和其他皮肤病症或疾病的药物中的应用。
14.治疗患有牛皮癣、特应性皮炎和其他皮肤病症或疾病的患者的方法，其包括将有效量的权利要求1-11任一项定义的组合物应用于所述患者受影响的皮肤区域。
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