JPWO2012011566A1 - タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、今なお、タクロリムスを主薬とする外用剤について、使用感の良いクリーム状であることに加えて、製剤中の主薬安定性が良好であり、さらに、皮膚中のタクロリムスの濃度を至適範囲にすることができる組成物に対する要望が存在する。
(A)タクロリムス、その製剤学的に許容される塩、又はその製剤学的に許容される溶媒和物
(B)(a)中鎖脂肪酸トリグリセリドと(b)サリチル酸エチレングリコール及び/又はセバシン酸ジイソプロピルとを混合してなる油剤;
(C)HLB値12以上の乳化剤;及び
(D)親水性高分子;
を含有し、pH値が4〜7であることを特徴とする。
また、HLB値12以上の乳化剤及び親水性高分子を用いることにより、優れた分散性を達成することができ、pH値を4〜7とすることにより、タクロリムスを安定に保つことができる。
タクロリムスの製薬学的に許容される塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩を用いることができる。このような塩として、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、アミン塩(トリエチルアミン塩、N−ベンジル−N−メチルアミン塩等)のような無機又は有機塩基との塩が挙げられる。
タクロリムスの製薬学的に許容される溶媒和物としては、水和物及びエタノレートが挙げられる。
(b)のEGSとIPSEは、どちらか一方だけを用いてもよく、両者を併用してもよい。経皮吸収性を高める点からは、EGSを単独で用いるか、あるいはEGSの割合を高くしてEGSとIPSEを併用することが好ましい。
また、組成物全量中に占める(a)の量は0.5〜49.5重量%が好ましい。0.5重量%を下回った場合は、タクロリムスの安定性が損なわれ、49.5重量%を越えると、水中油型のクリーム状組成物を調製するのが困難である。より好ましい含有量は、5〜30重量%であり、特に好ましい含有量は5〜20重量%である。
組成物全量中に占める(b)の量は0.5〜20重量%が好ましい。0.5重量%を下回った場合は、タクロリムスの安定性と吸収性が損なわれ、20重量%を越えると、水中油型のクリーム状組成物を調製するのが困難である。より好ましい含有量は3〜15重量%であり、特に好ましい含有量は5〜15重量%である。
他方、(b)の比率を高めると、タクロリムスの溶解性が高まり、水中油型クリーム状組成物中の主薬安定性が向上するという利点があるが、その一方、乳化性が低くなり(特にEGSを用いた場合)、界面活性剤の選択幅が狭まるため、水中油型クリーム状組成物の調製が難くなる傾向がある。
経皮吸収性のコントロールについて、より詳細に述べると、当然のことながら、高い薬効を期待する場合は、タクロリムスの経皮吸収性が高い組成物のほうが好ましい。他方、タクロリムスは、強い免疫抑制作用を有するため、血中濃度の上昇により副作用の発生頻度が高まる可能性がある。例えば、角質層のバリア機能が低下し、経皮吸収性が高まっている皮膚に使用する場合や、特定の患者(例えば小児、妊婦、授乳婦、高齢者、肝障害のある患者等)に使用する場合には、むしろ吸収性を抑えた製剤が望まれることがある。
本発明では、油相を構成する(a)と(b)の割合や(b)の種類・割合(EGS及び/又はIPSE)を調節することにより、高い製剤安定性を保持したまま、皮膚への吸収性をコントロールすることができるため、これらの要望に対応することが可能である。
乳化剤の含有量は、0.1〜10重量%が好ましい。10重量%を越えた場合は、製剤としての安全性が危惧されるおそれがあり、0.1重量%未満の場合は、安定な水中油型クリーム状組成物を製造することが困難である。より好ましい乳化剤の含有量は0.5〜8重量%、特に好ましくは3〜7重量%である。
乳化剤は一種のみを用いてもよく、複数を併用してもよい。好ましい乳化剤の具体例として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルが挙げられ、特に好ましい乳化剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60)が挙げられる。
好ましい親水性高分子の具体例として、カルボキシビニルポリマーや、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、併用で用いてもよい。特に好ましい親水性高分子として、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。
タクロリムス水和物の溶解性・安定性に優れた溶解剤を見出すことを目的として、種々の油剤を試験した。
まず、一般外用剤で使用前例のある低極性〜高極性の油剤に対するタクロリムス水和物の溶解性を評価した。多数の油剤を試験した結果、8種の油剤がタクロリムス水和物に対し、0.5%以上の溶解性を示した。
[安定性試験]
各種油剤に対する最大量のタクロリムス水和物を溶解させ(サリチル酸エチレングリコール、炭酸プロピレン:50 mg/g、クロタミトン、トリアセチン、マクロゴール400、1,3-ブチレングリコール:20 mg/g、セバシン酸ジイソプロピル:10 mg/g、中鎖脂肪酸トリグリセリド:5 mg/g)、油剤溶液とした。これを60℃/成り行き湿度条件下で保管し、経時的にタクロリムス水和物含量を「第15改正日本薬局方 一般試験法 液体クロマトグラフィー<2.01>」に従って測定し、以下の式1より、残存率を算出した。
上記(1)で選択した候補溶解剤を用いて水中油型(O/W型)クリーム状組成物を調製するために適切な乳化剤を検討した。
種々の乳化剤を用いて、MCTを20重量%の量で含有するO/W型クリーム状組成物、及びMCTとEGSをそれぞれ10重量%の量で含有するO/W型クリーム状組成物を調製した。クリーム状組成物の調製方法は、後述する(3-1)に記載の方法に準じた。
結果を表2-1及び2-2に示す。クリーム状組成物の製剤調製可否として、クリーム状組成物に外観上、分離等が認められた乳化剤については「×」を、分離等が認められなかった乳化剤については「○」を付す。
一方、表2-2に示すように、10%MCT+10%EGS含有O/W型クリーム状組成物ではHLB値が12以上の乳化剤を用いた場合、良好な組成物が調製可能であった。
上記(1)の検討に基づき選択した候補溶解剤及び、(2)の検討に基づき選択した乳化剤を用いて、タクロリムス水和物を含有するO/W型クリーム状組成物を調製し、その安定性を評価した。以下に、O/W型クリーム状組成物の調製方法、及び安定性の評価方法を記載する。
あらかじめ、カルボキシビニルポリマーを精製水に膨潤させ、カルボキシビニルポリマー水溶液とした。また、ジイソプロパノールアミンを精製水に溶解させ、ジイソプロパノールアミン水溶液とした。
処方に応じて、タクロリムス水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、パラオキシ安息香酸プロピル及びセタノールを油剤に溶解させ、乳化剤を加え、油相部とした。一方、カルボキシビニルポリマー水溶液、1,3-ブチレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル、エデト酸ナトリウム水和物及び精製水を合わせ、水相部とした。
油相部、水相部をそれぞれ70〜90℃に加温し、溶解させた後、油相部に水相部を加え、ホモミキサーを用いて乳化処理を行なった。次いで、ジイソプロパノールアミン水溶液を加えた後、品温が室温になるまで撹拌棒で撹拌し、均質なクリーム剤を製した。
ただし、O/W型クリーム状組成物の調製方法はこれに限定されない。
調製したクリーム状組成物を所定の条件下で保管し、経時的にタクロリムス水和物含量を「第15改正日本薬局方 一般試験法 液体クロマトグラフィー<2.01>」に従って測定し、上述した式1により、クリーム状組成物中のタクロリムス水和物の残存率を算出し、組成物中の主薬安定性を評価した。
なお、各クリーム状組成物の乳化剤として、上記(2)「乳化剤の検討」において、MCT+EGSについて特に優れた乳化性を示したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(表2-2参照)を用いたところ、MCT単独(cream A)、又はMCTとIPSEの混合物(cream B)を油剤として用いた場合にも、非常に良好なO/W型クリーム状組成物を調製することができた。
また、表4-2に示すように、cream C,E,F,Gは、25℃/60%RHおよび30℃/65%RHの条件下において6ヶ月間保管した場合にも、比較的高い主薬残存率を示した。
cream C,E,F,Gは同じ油剤を有する組成物である。cream Eは、セタノールを含む組成物であり、cream Cより高い主薬残存率を示した。これは、セタノールの界面安定化作用により、タクロリムスが油相中に閉じ込められ、水相への分配が抑制されたためと考えられる。また、cream Fは、cream Cより1,3-ブチレングリコールの添加量の少ない組成物であり、cream Cより高い主薬残存率を示した。これは、1,3-ブチレングリコールを減量したことにより、タクロリムスの水相への分配が抑制されたためと考えられる。また、cream Gは、ジブチルヒドロキシトルエン、セタノールを含み、1,3-ブチレングリコールを減量した組成物であり、cream Cより高い主薬残存率を示した。これは、上述したセタノールの添加及び1,3-ブチレングリコールの減量による効果に加えて、ジブチルヒドロキシトルエンが、タクロリムスの酸化的分解を防ぐためと考えられる。
このように、cream E〜Gは、6ヶ月間保存した場合にも、95%を超える高い主薬残存率を示し、プロトピック(登録商標)軟膏0.1%(P軟膏)と比べても遜色のない主薬安定性を有することが実証された。
上記cream A〜C及びプロトピック(登録商標)軟膏0.1%(P軟膏)を正常ヒト皮膚(HAB研究機構を通じて入手)に適用したときの、適用後24時間における皮膚中濃度及び角質中量を比較した。
フランツ型セルにヒト腹部皮膚(1.77 cm2)を装着し、10mgの前記cream A,B,C或いはP軟膏を開放適用した。所定時間後にレセプター液(1w/v%ウシ血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩水)を採取し、適用24時間後の皮膚中タクロリムス濃度及び角層中タクロリムス量を定量した。
マウス接触性皮膚炎モデルを用いて、cream Cの効力を検証した。1群5匹で実施した。
予め毛刈りしたBalb/cマウスの腹部に、感作物質(3w/v%塩化ピクリル(PCL)−エタノール溶液)0.1mLを塗布して感作し、6日後に惹起物質(1w/v%塩化ピクリル−アセトン溶液)をマウスの右耳介の両面に各10μL(計20μL)塗布し、アレルギー反応を惹起した。プラセボ、cream C又はP軟膏をアレルギー反応惹起の1時間後に右耳介両面に塗布した(10mg/ear)。アレルギー反応惹起前(前値)及びアレルギー反応惹起24時間後、右及び左耳の厚さをdial thickness gauge(Mitutoyo Corporation)で測定した後、耳介厚増加量(mm)を算出した。
図3に、感作・惹起処理を行った後、プラセボ塗布後23時間後の増加耳介厚(図中のプラセボ)、cream C塗布後23時間後の増加耳介厚(図中のcream C)、P軟膏塗布後23時間後の増加耳介厚(図中のP軟膏)をそれぞれ示す。また、図中の「非感作」とは、感作を行わずに惹起処理のみを行った群における増加耳介厚を示し、「感作」とは感作・惹起処理のみを行った群における増加耳介厚を示す。試験方法を表5にまとめる。
また、「P軟膏」群の増加耳介厚80μmは「cream C」群のそれと比較した場合、統計学的に有意な差はなく、cream CはP軟膏と同程度の薬効を示すことが実証された。
cream C及び特許文献1(特表2000-513739号公報)に処方20として記載された組成物それぞれについて、下記の方法により「べたつき」を評価した。処方20は主薬としてFK506物質(タクロリムス)を0.1重量%、油剤としてミリスチン酸イソプロピルとセバシン酸ジエチルをそれぞれ20.0重量%、乳化剤としてモノオレイン酸ポリオキシエチレン[20]ソルビタンを2.5重量%、親水性高分子としてカルボキシビニルポリマー(カーボポール940)を1.0重量%、pH調節剤として水酸化ナトリウムを適量含み、残部を精製水とするクリーム状組成物である。
<レオメーター測定条件>
レオメーター:CR-500DX(サン科学社製)
レオメーター解析ソフト:RHEO DATA ANALYZER for Win(サン科学社製)
使用アダプター:No.25 (20 mm)(アクリル製円柱型,直径20 mm)
測定モード:20
測定速度(試料台の移動速度):120 mm/分
試料量:8 g
試料中へのアダプター進入距離:2.0 mm
上記(3)の結果から、MCTを単独で用いた組成物より、IPSE又はEGSをMCTと併用した組成物のほうが、組成物中でのタクロリムスの安定性が向上することが実証された。さらに、タクロリムス水和物の溶解性についても、MCTを単独で使用するより、MCTよりも溶解性に優れたIPSE又はEGSを併用することで有利に働くと考えられる。
また、上記(4)の結果から、MCTを単独で用いた組成物より、IPSE又はEGSをMCTと併用した組成物のほうが、経皮吸収性が向上することが実証された。さらに、MCTと併用する油剤として、IPSE又はEGSのどちらを選択するかによって、経皮吸収性の向上の程度が異なるため、主薬の吸収性をコントロールできることが分かった。
すなわち、本発明によれば、(a)MCTと(b)IPSE/EGSの併用割合(a:b)を変えることによって、又は(b)の種類やその併用割合(IPSE:EGS)を変えることによって、適応部位である病態皮膚の皮膚中でタクロリムスが至適濃度となるようにコントロールすることができる。
さらに、上記(5)の結果から、本発明に係る組成物が優れたアレルギー抑制効果を有すること、上記(6)の結果から、本発明に係る組成物が先行技術文献に開示されたクリーム状組成物に比べて、優れた使用感を有することが実証された。
Claims (5)
- 水中油型のクリーム状組成物であって、前記組成物が
(A)タクロリムス、その製剤学的に許容される塩、又はその製剤学的に許容される溶媒和物;
(B)(a)中鎖脂肪酸トリグリセリドと(b)サリチル酸エチレングリコール及び/又はセバシン酸ジイソプロピルとを混合してなる油剤;
(C)HLB値12以上の乳化剤;及び
(D)親水性高分子;
とを含有し、pH値が4〜7であること
を特徴とする、水中油型クリーム状組成物。 - 中鎖脂肪酸トリグリセリド(a)を5〜30重量%の量で、サリチル酸エチレングリコール及び/又はセバシン酸ジイソプロピル(b)を3〜15重量%の量で含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- HLB値12以上の乳化剤(C)が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される1種又は2種以上であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の組成物。
- 親水性高分子(D)が、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される1種又は2種以上であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 乳酸、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、L-アルギニン及びジイソプロパノールアミンからなる群から選択される1種又は2種以上のpH調節剤を含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
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