TW201940174A - 包含托法替尼的局部配方 - Google Patents

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Abstract

提供一種包含(a)治療有效量的托法替尼(tofacitinib)；(b)至少一溶劑；以及(c)選擇性地一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑的局部配方。亦提供一種在施予局部配方以用於治療及/或預防患者的自體免疫疾病的方法。

Description

包含托法替尼的局部配方
本發明係針對包含托法替尼(tofacitinib)的局部配方。本發明亦針對該局部配方用於治療自體免疫異常(autoimmune disorders)的用途，且具體而言用於治療白斑病(vitiligo)及異位性皮膚炎。
托法替尼，3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d] 嘧啶-4-基)-胺基]- 哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(3-((3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amino]- piperidin-1-yl)-3-oxopropionitrile)具有化學式C16 H2 ON6 O且結構式(I)如下：
式(I)
托法替尼為有效的JAK抑制劑或用於器官移植、異種移植(xeno transplantation)、狼瘡(lupus)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬(psoriasis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、第一型糖尿病及來自糖尿病的併發症、癌症、氣喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disorders)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、阿茲海默症、白血病及其他需要進行免疫抑制之適應症的免疫抑制劑。
目前，托法替尼檸檬酸鹽(tofacitinib citrate)在美國以XELJANZ®的品名核准。XELJANZ®為含有8 mg 托法替尼檸檬酸鹽(相等於5 mg托法替尼)的速釋錠劑(immediate release tablet)，並於每日施予兩次。XELJANZ®亦可取得被稱為XELJANZ® XR的一日施予一次的錠劑。XELJANZ® XR以含有17.77 mg托法替尼檸檬酸鹽(相等於11 mg托法替尼)的緩釋錠劑形式被核准。XELJANZ®錠劑及XELJANZ® XR錠劑兩者皆以口服施予並用於類風濕性關節炎的治療。
在口服施予托法替尼檸檬酸鹽之後觀察到一些如上呼吸道感染、頭痛、腹瀉及感冒症狀的副作用。先前技術已提出用於局部治療及減少這些副作用的托法替尼之局部劑型。美國專利號No. 8,541,426揭露一種用於治療乾眼症的局部托法替尼組合物。美國專利公開號No. 20120258976揭露一種包含托法替尼游離鹼及油醇的局部軟膏配方，其用於治療牛皮癬。
然而，在US 8,541,426中的組合物為用於眼科給藥的局部配方，因此對於皮膚應用的功效及安全性為未知。US 20120258976提供體外經皮通量數據(percutaneous flux data)以產生在施予局部乳膏配方之後的累積滲透及通量曲線，但提及關托法替尼在皮膚的保留率的資訊很少。因此，無法得知托法替尼是否可以在施予後提供延長的局部治療效果。此外，這些先前技術的組合物主要用於眼部疾病或牛皮癬的治療，因此其對其他皮膚疾病的治療效果不明。
考量上述文獻的限制，在所屬技術領域需要一種具有所期望之保留率以及其他物化特性並適用於自體免疫疾病之托法替尼的局部配方。
本發明的目的為提供一種局部配方，其包含：(a)治療有效劑量的托法替尼；(b)至少一溶劑；以及(c)選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。
本發明的另一目的為提供一種局部配方，其包含：(a)治療有效劑量的托法替尼檸檬酸鹽；(b)二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)；(c)選擇性的丙二醇(propylene glycol)；(d)選擇性的增稠劑；(e)選擇性的抗氧化劑；以及(f)選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。
本發明的又一目的為提供一種用於治療及/或預防患者的自體免疫疾病的方法，其包含對患者施予本發明的局部配方。
為使所屬技術領域具有通常知識者更好地理解本發明的特徵，以下段落將結合圖式對用於實施本發明之詳細技術方案及較佳的實施例進行描述。
定義
如本文所使用的用語「托法替尼(tofacitinib)」指的是在游離鹼、藥學上可接受的鹽類、消旋物、非鏡像異構物、異構物、類似物及其混合物形式的托法替尼。
如本文所使用的用語「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」指的是緩解或減輕一種或多種疾病之症狀的劑量。
如本文所使用的用語「降解產物(degradation product)」指的是可能在藥物產物的製造、運輸、儲存期間產生且可能影響藥學產物之功效之不期望的化學物或雜質。其可對應光線、溫度、pH及濕度的改變而形成，或由於活性成分固有特性而形成，如與賦形劑的反應或與包裝接觸而產生。
此外，除非在本文中另有指明，在本說明書及申請專利範圍所使用的用語「一(a/an)」、「該(the)」或類似用與應被理解為涵蓋單數形式及複數形式兩者。
如上所述，本發明提供一種具有改善的物化特性之局部配方，其有利於自體免疫疾病的治療。
本發明的局部配方包含：(a)治療有效劑量的托法替尼；(b)至少一溶劑；以及(c)可選擇的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施例中，該局部配方可以配製成不同的劑型，例如溶液、懸浮液、乳劑、軟膏、乳液及凝膠。較佳地，該局部配方為溶液或凝膠。更佳地，該局部配方為凝膠。
在一些實施例中，托法替尼為在藥學上可接受的鹽之形式。該鹽包括但不局限於檸檬酸鹽(citrate salt)、鹽酸鹽(hydrochloride salt)、氫溴酸鹽(hydrobromide salt)、草酸鹽(oxalate salt)、硝酸鹽(nitrate salt)、硫酸鹽(sulfate salt)、磷酸鹽(phosphate salt)、延胡索酸鹽(fumarate salt)、琥珀酸鹽(succinate salt)、順丁烯二酸鹽(maleate salt)、苯磺酸鹽(besylate salt)、甲苯磺酸鹽(tosylate salt)、棕櫚酸鹽(palmitate salt)及酒石酸鹽(tartrate salt)。較佳地，該藥學上可接受的鹽為檸檬酸鹽。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，在配方中的托法替尼的濃度為大約0.1% w/w至大約5% w/w，較佳為大約1% w/w至大約4% w/w。
在一些實施例中，溶劑可為例如二甲亞碸、丙二醇、甘油(glycerin)、聚乙二醇(poly ethylene glycol)、異丙醇(isopropyl alcohol)、甲醇(methanol)、吡咯烷酮羧酸鈉(sodium pyrrolidone carboxylate)、2-羥丙基-γ-環糊精(2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin)、丙酮(acetone)、純化水(purified water)、乙醇(ethanol)、1-丙醇(1-propanol)、丁二醇(butanediol)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(2-(2-ethoxyethoxy)ethanol) (transcutol)或其組合。較佳地，托法替尼係易溶解於溶劑中。更佳地，該溶劑為二甲亞碸。
在一實施例中，該溶劑為二甲亞碸與丙二醇、乙醇及水中的至少一種之組合。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，溶劑的濃度為大約40% w/w至大約99.9% w/w，較佳為大約70% w/w至大約99% w/w，更佳為大約90% w/w至大約97% w/w。
本發明之局部配方可包括一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。例如，藥學上可接受的賦形劑可選自由增稠劑、穩定劑、抗氧化劑、螯合劑(chelating agent)、油性物質、乳化劑、滲透增強劑(penetration enhancer)、pH 調整劑、防腐劑、抗微生物劑、遮光劑(opacifier)、香料(fragrance)、著色劑、膠凝劑(gelling agent)、保濕劑(moisturizer)、界面活性劑等。
用於本發明之配方中的藥學上可接受的賦形劑可具有多種功能。例如，增稠劑亦可用作為膠凝劑、滲透增強劑等，且溶劑亦可用作為穩定劑(例如，抑制托法替尼的總降解產物)。
在一實施例中，本發明之局部配方不包括油醇。
在一些實施例中，局部配方包含增稠劑。較佳地，該增稠劑可為例如纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、卡波姆聚合物(carbomer polymer)、卡波姆衍生物(carbomer derivative)、麥芽糊精(maltodextrin)、聚葡萄糖(polydextrose)、葡萄糖結合劑(dextrates)、羧基聚甲烯(carboxypolymethylene)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、泊洛沙姆(poloxamers)、聚乙二醇類(polyethylene glycols)或其組合。更佳地，該增稠劑為羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，增稠劑的濃度為大約0.05% w/w至大約5% w/w，較佳為大約0.1% w/w至大約4% w/w，更佳為大約1% w/w至大約3% w/w。
在一些實施例中，局部配方包含膠凝劑。較佳地，該膠凝劑可為例如纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、麥芽糊精、聚葡萄糖、葡萄糖結合劑、羧基聚甲烯、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇類或其組合。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，膠凝劑的濃度為大約0.05% w/w至大約5% w/w，較佳為大約0.1% w/w至大約4% w/w，更佳為大約1% w/w至大約3% w/w。
在一些實施例中，局部配方包含抗氧化劑。較佳地，該抗氧化劑可為例如丁基羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisole)、二丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene)、維生素C、維生素E、維生素A、葉黃素(lutein)、茄紅素(lycopene)、軟脂酸視網酯(retinyl palmitate)、偏二亞硫酸鉀(potassium metabisulfite)、偏二亞硫酸鈉(sodium metabisulfite)、
硫代硫酸鈉五水合物(sodium thiosulfate pentahydrate)、3,4-二羥基苯甲酸(3,4-dihydroxybenzoic acid)、五倍子酸丙酯(propyl gallate)、α-硫辛酸(alpha-lipoic acid)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、焦亞硫酸鈉(sodium pyrosulfite)、輔酶Q (ubiquinone)、硒(selenium)或其組合。更佳為，抗氧化劑為丁基羥基甲氧苯。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，抗氧化劑的濃度為大約0.05% w/w至大約5% w/w，較佳為大約0.1% w/w至大約3% w/w。
在一些實施例中，局部配方包含螯合劑。較佳地，該螯合化劑可為例如乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)(EDTA)、EDTA的鹽類、去鐵胺(desferrioxamine B)、除鐵能(deferoxamine)、二硫卡鈉(dithiocarb sodium)、青黴胺(penicillamine)、三胺五乙酸鈣(pentetate calcium)、三胺五乙酸的鈉鹽(sodium salt of pentetic acid)、二巰基丁二酸(succimer)、三伸乙四胺(trientine)、氮基三醋酸(nitrilotriacetic acid)、反式二胺基環己烷四乙酸(trans-diaminocyclohexanetetraacetic acid)(DCTA)、二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid)、雙(胺乙基)乙二醇醚-N,N,N',N'-四乙酸(bis(aminoetliyl) glycolether-N,N,N',N'-tetraacetic acid)、亞胺二乙酸(iminodiacetic acid)、檸檬酸、酒石酸、延胡索酸(fumaric acid)或其組合。更佳地，螯合劑為乙二胺四乙酸(EDTA)。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，螯合劑的濃度為大約0.005% w/w至大約0.5% w/w，較佳為大約0.01% w/w至大約0.1% w/w。
在一些實施例中，局部配方包含防腐劑。較佳地，防腐劑可為例如羥苯甲酸甲酯(methylparaben)、對羥苄酸丙酯(propylparaben)、苯甲醇(benzyl alcohol)、苯甲酸(benzoic acid)、酚(phenol)或其組合。更佳地，防腐劑為羥苯甲酸甲酯。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，防腐劑的濃度為大約0.005% w/w至大約2% w/w，較佳為大約0.05% w/w至大約0.5% w/w。
為了治療皮膚相關的自體免疫異常，期望開發一種提供托法替尼在皮膚中之滲透及保留二者平衡的局部配方。治療劑滲透穿過角質層而容易達到目標位置(例如皮膚症狀可能發生的真皮或表皮)，並保留在目標皮膚層上以產生局部的治療效果。本發明的局部配方達到滲透及保留的最佳平衡，並在皮膚中展現高保留率。
在一些實施例中，當本發明的局部配方施予至患者的皮膚時，在施予4小時，較佳為8小時及最佳為12小時之後，保留在皮膚中的托法替尼的量多於經皮膚滲透至血液或體循環的量。
在一實施例中，當局部配方施予至患者的皮膚時，施予8小時之後，保留在皮膚中的托法替尼的量為比經皮膚滲透至血液或體循環的量多至少大約4.7倍，較佳為至少大約5倍，更佳為至少大約10倍及最佳為至少大約100倍。
在製造、運輸、儲存期間由於其固有特性或光線、溫度、pH及濕度的改變，本發明的局部配方可能經降解而形成降解產物。即便是小量的降解產物也可能影響藥物安全性，因為可能對患者引起不良反應。因此，需要避免降解產物的形成並延展托法替尼產品的儲存壽命。
本發明的局部配方可使托法替尼穩定化並避免降解產物在配方中形成。
在一較佳的實施例中，在配方儲存於室溫(即從20℃至27 ℃)下至少1個月，較佳為至少3個月，較佳為至少4個月，較佳為至少5個月，較佳為至少6個月及更佳為至少8個月之後，托法替尼配方的總降解產物低於起始存在的托法替尼的2%。
在一實施例中，本發明的局部配方包含：(a)治療有效劑量的托法替尼檸檬酸鹽；(b)二甲亞碸；(c)選擇性的丙二醇；(d)選擇性的增稠劑；(e)選擇性的抗氧化劑；以及(f)選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，基於局部配方的總重量，局部配方包含(a)大約0.1% w/w至大約5% w/w的托法替尼檸檬酸鹽；(b)大約1% w/w至大約80% w/w的二甲亞碸；(c)選擇性的大約10% w/w至大約60% w/w的丙二醇；(d)選擇性的大約0.05% w/w至大約5% w/w的羥丙基纖維素；(e)選擇性的大約0.05% w/w至大約5% w/w的丁基羥基甲氧苯；以及(f)選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。
在一實施例中，局部配方為乳劑配方。乳劑容易在皮膚表面上延展開(即，容易施予)，相較於軟膏較不油膩、容易以水清洗、容易擦拭、適合敏感性、乾性皮膚且亦適用於急性病變。
乳劑為油相及水相乳化的半固體乳液。其分成兩種型態：由小油液滴分散在連續水相中所組成的水中油(O/W)形式，以及由小水液滴分散在連續油相中所組成的油中水(W/O)形式。水中油乳劑因為其較不油膩且容易以水清洗而更舒適且為化妝品上可接受的。油中水乳劑較難處理，但併入乳劑的許多藥品為疏水的且在油中水乳劑較在水中油乳劑中更容易釋出。油中水乳劑亦因為其提供油性屏障降低了水份從角質層、皮膚最外層流失而更保濕。乳化劑在乳劑中用於將水與油混合。由於水與油不混合而保持分離，因而需要乳化劑以形成保持水與油在一起的均質混合物。
在一實施例中，本發明之局部乳劑配方包含：(a)治療有效劑量的托法替尼；(b)至少一溶劑；(c)油性物質；(d)乳化劑；以及(e)選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。較佳地，該溶劑為二甲亞碸與水的組合(即水性DMSO溶液)。
在一實施例中，基於該配方的總重量，在局部乳劑配方中的托法替尼的濃度為大約0.1% w/w至大約5% w/w，較佳為大約1% w/w至大約4% w/w。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，在局部乳劑配方中的溶劑的濃度為大約40% w/w至大約99% w/w的濃度，較佳為大約60% w/w至大約95% w/w，更佳為大約75% w/w至大約90% w/w。
在一些實施例中，局部乳劑配方包含油性物質。較佳地，該油性物質可為例如植物油、礦物油、石蠟脂(petrolatum)、中鏈三酸甘油脂(medium chain triglyceride)(MCT)油、大豆油、芝麻子油、花生油、葵花子油、棉花籽油、篦蔴油(castor oil)、橄欖油、動物油、脂肪酸、合成油、自然及合成甘油酯類、固醇酯類(sterol esters)、脂肪醇類(fatty alcohols)、矽油(silicone oil)或其組合。較佳地，油性物質為礦物油、中鏈三酸甘油脂(MCT)油或篦蔴油。最佳地，油性物質為篦蔴油。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，油性物質的濃度為大約0.05% w/w至大約60% w/w，較佳為大約1% w/w至大約55% w/w，更佳為大約10% w/w至大約50% w/w。
在一些實施例中，局部乳劑配方包含乳化劑。較佳地，該乳化劑可為例如鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、去水山梨醇異硬脂酸酯(sorbitan isostearate)、甘油硬脂酸酯(glyceryl stearate)、PEG-100 硬脂酸酯(PEG-100 stearate)、橄欖油酸鉀(potassium olivate)、聚山梨醇酯 (polysorbate)、去水山梨醇酯(sorbitan ester)、癸基葡萄糖苷(decyl glucoside)、羥乙基丙烯酸酯/丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物(hydroxyethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer)或其組合。更佳地，乳化劑為羥乙基丙烯酸酯/丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物。
在一些實施例中，基於該配方的總重量，乳化劑的濃度為大約0.05% w/w 至大約20% w/w，較佳為大約1% w/w至大約15% w/w。
在一些實施例中，本發明的局部乳劑配方包含：(a)大約0.1% w/w至大約5% w/w的托法替尼；(b)大約40% w/w至大約99% w/w的溶劑；(c)大約0.05% w/w至大約60% w/w的油性物質；(d)大約0.05% w/w至大約20% w/w的乳化劑；以及(e)選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。較佳地，該溶劑為二甲亞碸與水的組合。
在一些實施例中，本發明的局部乳劑配方包含：(a)大約1% w/w至大約4% w/w的托法替尼；(b)大約60% w/w至大約95% w/w的溶劑；(c)大約1% w/w至大約55% w/w的油性物質；(d)大約1 w/w至大約15% w/w的乳化劑；以及(e)選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。較佳地，該溶劑為二甲亞碸與水的組合。
考量到本發明的局部配方具有優異的托法替尼之保留率及穩定性，其可對皮膚相關的自體免疫疾病提供更有效的治療。此外，其亦可針對非皮膚相關自體免疫疾病提供替代口服的療法。
因此，本發明的局部配方可被用於自體免疫疾病的治療及/或預防，自體免疫疾病包括白斑病、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、牛皮癬、後天性表皮鬆解性水疱症(epidermolysis bullosa acquista)、尋常性天疱瘡(pemphigus vulgaris)、IgA-介導的大皰性皮膚病(IgA-mediated bullous dermatoses)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、斑禿(alopecia areata)、紫質症(porphyria)、硬皮症(scleroderma)、多發性硬化症、類風濕性關節炎及第一型糖尿病的皮膚併發症。
白斑病為由於在表皮中的黑色素細胞(melanocytes)失去功能及/或死亡而造成皮膚去色素的症狀，在所影響的皮膚上產生乳白色的斑。皮膚變淡的病變一般對太陽的傷害影響、過早老化及可能的皮膚癌具有更大的感受性。白斑病的治療選項包括藥物治療、手術治療、光療及輔助治療。局部皮質類固醇療法具有高達56%成功率的報告，然而長期使用皮質類固醇可能導致皮膚變薄、皮膚擴張紋以及血管擴張。
在一實施例中，本發明的局部配方使用於白斑病的治療及/或預防，以作為局部皮質類固醇療法的替代。
異位性皮膚炎(AD)係因角質層的缺陷而造成，角質層是位於皮膚最外層部分的保護牆。AD為慢性/復發性的皮膚發炎疾病，其特徵為強烈的搔癢(例如嚴重的癬)及鱗屑及乾性濕疹的病變。類固醇製劑可作為抗發炎劑及免疫抑制劑，且在治療異位性皮膚炎中有正向效果，但若使用過長的時間，則可能發生例如皮膚弱化、全身性荷爾蒙的病徵及毒性的副作用。
在一實施例中，本發明的局部配方使用於異位性皮膚炎的治療及/或預防，以作為類固醇療法的替代。
在一些實施例中，局部配方為每日一次或每日兩次的配方。亦即，該配方每日一次或每日兩次施予患者的皮膚。
在一些實施例中，托法替尼為配方中的唯一活性成分。這些實施例可包括在習知技術的配方中可使用作為活性成分的成分，只要在所提供的配方中的這些成分劑量為用於本申請中所提供的配方之目的的亞治療量(sub-therapeutic levels)。本發明亦提供托法替尼不是唯一活性成分且可與其他活性成分組合的實施例。
在一些實施例中，托法替尼以大約0.5 mg/cm2 至大約60 mg/cm2 的每日有效治療劑量施用於皮膚。
本發明亦提供對患者治療及/或預防患者的自體免疫疾病的方法，其包含對患者施予本發明的局部配方。
較佳地，自體免疫疾病為白斑病或異位性皮膚炎。
下文中，本發明將進一步參考下列實例說明。然而，這些實例僅供說明之目的，並不以任何方式限制本發明之範圍。
[ 實例 1] 托法替尼 檸檬酸鹽的溶解度
在配方開發進程中進行了溶解度研究。加入過量的托法替尼檸檬酸鹽至列於表1的各種溶劑。懸浮液攪拌隔夜並經由0.22 µm過濾器過濾。濾液稀釋至適合的濃度。托法替尼檸檬酸鹽在各溶劑的濃度藉由HPLC法測定。托法替尼檸檬酸鹽在各種溶劑中的溶解度結果總結於表1中。
表1，托法替尼檸檬酸鹽的溶解度
結果顯示托法替尼檸檬酸鹽完全可溶解於二甲亞碸(DMSO)，微量可溶於水及丙二醇(PG)中，且非常微量可溶於乙醇中。為了製備托法替尼局部配方之所期望的濃度(32 mg/mL)，選擇DMSO作為溶劑。亦顯示托法替尼檸檬酸鹽的溶解度為pH依賴性的。托法替尼檸檬酸鹽的水溶性隨著pH從1增加至3而降低，在pH4.5時微量增加，並在大於pH 6.8時保持相對較低。
[ 實例 2] 托法替尼 檸檬酸鹽的相容性研究
配方開發的早期階段，為理解托法替尼檸檬酸鹽及賦形劑之間的潛在不相容性，執行幾個相容性測試。具體而言，具橡膠塞的小管中包含經溶解的托法替尼檸檬酸鹽與下方表2中所列的賦形劑的混合物，將小管在60℃條件下於試驗箱中放置7天。藉由HPLC進一步分析混合物中的總降解產物。
表2，托法替尼檸檬酸鹽的相容性研究
相容性研究的結果示於表2中。雖然托法替尼檸檬酸鹽在DMSO中展現良好的溶解度，但托法替尼檸檬酸鹽在DMSO中的相容性可能有問題。觀察到DMSO誘導托法替尼檸檬酸鹽的降解，導致有4.17%的總降解產物。令人驚訝地，相容性的問題藉由添加丙二醇、乙醇或異丙醇(IPA)而解決。可以發現在丙二醇、乙醇或異丙醇的存在下，托法替尼檸檬酸鹽在DMSO中的總降解產物顯著地被抑制。因此，DMSO與其他如PG、乙醇或IPA的溶劑/賦形劑的組合可被用於配方中，以溶解托法替尼檸檬酸鹽同時減少托法替尼檸檬酸鹽在DMSO中的總降解產物。
[ 實例 3] 托法替尼 局部配方的製備
基於相容性研究結果，托法替尼檸檬酸鹽的初步配方設計如下(表3)。使用DMSO或DMSO與PG、乙醇及/或水的組合作為溶劑，以溶解活性成分托法替尼檸檬酸鹽。所有托法替尼檸檬酸鹽應被完全溶解為清澈的溶液。該配方可利用一種或多種藥學上可接受的賦形劑，以修飾其特性或改變其劑型。在此，利用氫氧化鈉(sodium hydroxide)作為pH調整劑。足量(q.s.)的0.5N氫氧化鈉溶液被適當地添加以達到所期望pH。利用丁基羥基甲氧苯作為抗氧化劑以抑制配方的氧化。利用羥丙基纖維素作為增稠劑以控制流變特性來配製溶液或凝膠形式。油相及水相為半固態劑型的關鍵組成。其分成兩種型態：由小油液滴分散在連續水相中所組成的水中油(O/W)形式，以及由小水液滴分散在連續油相中所組成的油中水(W/O)形式。乳化劑為一般具有極性或親水性(即水溶性)部分及非極性(即疏水性或親脂性)部分的化合物。乳化劑為藉由增加其動力穩定度來穩定乳劑的物質。
表3，托法替尼局部配方的成分
表4顯示20個DMSO類的托法替尼局部配方(P1至P20)及作為比較實例的乳膏配方(C1)。C1乳膏揭露於US 20120258976中，其含有托法替尼的游離鹼。
表4，托法替尼局部配方
表4(續)，托法替尼局部配方
表4(續)，托法替尼局部配方
表4(續)，托法替尼局部配方
DMSO類的配方藉由下列步驟製備：
1. 製備API/DMSO溶液：將活性成分(托法替尼游離鹼或檸檬酸鹽)溶解於DMSO中。
2. 製備增稠/膠凝溶液：根據需要，將增稠劑或膠凝劑溶解於溶劑(例如丙二醇及/或乙醇)中。
3. 製備螯合溶液：根據需要，將螯合劑溶解於氫氧化鈉溶液中。
4. 製備API/DMSO混合溶液：根據需要，將抗氧化劑、螯合溶液、防腐劑、油性物質、乳化劑或其他藥學上可接受的賦形劑加入API/DMSO溶液中。
5. 根據需要，將API/DMSO混合溶液加入水中；以及
6. 根據需要，將API/DMSO混合溶液加入增稠/膠凝溶液中；以及
7. 持續攪拌直到組合物均質。
[ 實例 4] 托法替尼 局部配方的穩定性研究
9個配方(P1至P6、P8、P9及C1)在25°C/60%相對溼度(RH) 及40°C/75%相對溼度下至少1個月進行穩定性研究。9個配方之1個月穩定性結果總結於表5中。亦評估物理及化學穩定性。配方(P8)延長期間的穩定性數據收集於表6中。
表5，9個配方的穩定性
表5(續)，9個配方的穩定性

C1乳膏配方顯示穩定性差，且總降解產物的重量百分比為6.14%。當相較於C1乳膏配方時，其他配方P1至P6、P8及P9顯示較佳的穩定性。綜上所述，不論托法替尼以游離鹼或檸檬酸鹽的形式下，DMSO類的配方(P1至P6、P8及P9)表現出高於乳膏配方(C1)的穩定性。此外，研究超過1個月以上，配方P8仍表現優良的穩定性。在25°C/60%相對溼度(RH)下8個月的總降解產物的重量百分比僅為0.77%。
然而，在P1、P2及P6中觀察到結晶沉澱。P3由於其自由流動特性而較為不佳。當配方傾向自由流動，其不易於施用在病變位置。因此，P4、P5、P8及P9為較佳的配方候選。
[ 實例 5] 托法替尼 局部配方的體外滲透 / 保留研究
含有托法替尼游離鹼或檸檬酸鹽的數個配方進行體外滲透/保留研究。一般而言，無毛天竺鼠和豬用於預測人類皮膚吸收為建構完善的模式(well-established models)。相比之下，使用如大鼠、兔及有毛天竺鼠之實驗動物的其他模式經常導致高估人類皮膚吸收的結果。從台灣家畜公司(Taiwan Livestock Company)取得七月齡豬(藍瑞斯豬(Landrace pig)與杜洛克豬(Duroc pig)雜交)之側腹部皮膚用作為滲透膜。垂直擴散槽(USP/NF ＜725＞，第1圖)應用於滲透/保留測試。具體而言，在皮膚皮片成(dermatoming)750 μm的厚度之前，將皮膚上的毛髮修剪。確認皮膚的電阻以確保皮膚強度。皮膚置放於擴散槽(diffusion cell)的頂部以與受體相(receptor phase)接觸，該受體相以含有20%聚乙二醇300 (PEG 300)的磷酸鹽緩衝液(PBS)(pH 7.4)填充(於37°C下)。大約280mg的托法替尼配方添加至在供體室的皮膚表面。8小時之後，移除殘留在皮膚表面上的配方並再次仔細地清理皮膚表面。移除角質層並將皮膚秤重及切碎，以及以乙腈/甲醇/水萃取溶液藉由劇烈搖晃1小時進行萃取。皮膚萃取離心並藉由高效液相層析儀(HPLC)分析。
皮膚萃取(μg)/接受器(μg)的相對托法替尼含量示於表7中。數據顯示P1至P6及P9皆高於C1。其指出DMSO類配方的P1至P6及P9使托法替尼更易於保留在皮膚中而不會滲透穿過皮膚。
表7，P1至P6、P9及C1的皮膚萃取/接受器的相對含量
第2圖顯示8小時處理之後，在皮膚及接受器中的分佈。DMSO類的配方(P1至P6及P9)與C1相比，結果顯示托法替尼乳膏(C1)具有在接受器中分佈最高且在皮膚中分佈最低，指出在所有配方之中，此配方促進托法替尼滲透穿過皮膚至血液及體循環多於保留在皮膚上。此結果表明DMSO類的配方不僅改善產品的穩定性，也增加了托法替尼保留在皮膚上的含量。
在所有DMSO類的配方之中，配方P1及P2具有在接受器中分佈最高。這可能歸因於在配方中的乙醇加強托法替尼滲透至接受器且因而減少了在皮膚中的部分。因此，不含乙醇的DMSO類的配方相較於含有乙醇的配方更佳。
比較P4(不含0.5N 氫氧化鈉)及P5(含0.5N 氫氧化鈉)，加入氫氧化鈉改變配方的pH並沒有對托法替尼的滲透/保留具有顯著的差異。綜上所述，配方P4、P5及P6展現托法替尼保留在皮膚中的最高量，高於滲透穿過皮膚至血液或體循環。
[ 實例 6] 更多賦形劑對托法替尼在表皮、真皮及接受器分佈的影響
進行獨立的研究以觀察抗氧化劑丁基羥基甲氧苯(BHA)對托法替尼在表皮、真皮及接受器分佈的影響。取得自PigModel Animal Technology Co., Ltd 的4月齡豬(藍瑞斯豬與杜洛克豬雜交)之側腹部皮膚用於體外滲透/保留研究。相較於配方P5，配方P8為加入0.1% BHA的修改配方(表4)。大約280mg的P5或P8添加至在供體室的皮膚表面上。8小時之後，移除殘留在皮膚表面上的配方並仔細地清理。移除角質層及然後將皮膚加熱分離成表皮及真皮。分離的表皮及真皮秤重並萃取。接受器樣品、表皮及真皮萃取物皆一起送至HPLC分析托法替尼檸檬酸鹽的濃度。結果顯示於下表8中。
結果顯示BHA並沒有在皮膚萃取物及接受器中造成顯著差異，指出抗氧化劑BHA對皮膚中托法替尼的分佈並不重要。
表8，施用P5及P8局部配方8小時之後，托法替尼檸檬酸鹽在表皮、真皮及接受器中的濃度
[ 實例 7] 溶劑 / 托法替尼 的比例對於托法替尼隨著時程在表皮、真皮及接受器中分佈的影響
進行體外滲透/保留研究以比較托法替尼隨著時程保留在皮膚中及進入接受器的累計含量。此實驗目的在於探討溶劑/托法替尼的比例對於滲透/保留的影響，以確保DMSO類的配方在持續長達12小時的時程中托法替尼都能優先保留在皮膚中。
配方P5及P7示於表4中，配方P7相較於配方P5具有較高的DMSO/托法替尼比例。大約280mg的托法替尼配方添加至在供體室的皮膚表面(1 cm2 )上。每個皮膚截面的真皮側與接受器介質接觸。藉由水循環通過槽套(cell jacket)使接受器腔室達到一致的37°C溫度。在施予4、8及12小時之後，收集接受器溶液並分離及萃取表皮與真皮。在皮膚萃取物及接受器溶液中的托法替尼濃度藉由HPLC分析。
如第3圖及第4圖所示，P5及P7在三個時間點的表皮與真皮以及接受器溶液中具有相當的托法替尼濃度，指出較高的DMSO/API比例可能達到相似的滲透/保留作用。
根據上述研究，本發明的局部托法替尼配方在施予後長達12小時的期間，傾向保留在皮膚中且在接受器中具有相對低的濃度。因此，本發明的配方可具有較低的托法替尼全身暴露量，且因而相較於口服劑型及C1乳膏可降低全身性副作用。
[ 實例 8] 托法替尼 局部配方治療異位性皮膚炎之臨床試驗
設計隨機、雙盲的安慰劑對照研究，6位可評估的患者以1:2比例接受安慰劑或本發明之托法替尼局部配方。本研究的目的為評估本發明之托法替尼局部配方在患有異位性皮膚炎的患者中每日施用兩次(BID)相較於安慰劑(賦形劑)的效果。托法替尼局部配方或安慰劑連續8週每日兩次(BID)施用至對應於16至100 cm2 的區域的目標皮膚上。
異位性皮膚炎嚴重程度指數(ADSI)被用於評估皮膚炎的嚴重程度。此指數(範圍0-15)由搔癢、紅斑、滲液、表皮脫落及苔蘚化的分數總和組成，所有分數在4點(範圍0-3)的標記內。在第0週(基準)、第2週、第4週及第8週時，評估計分ADSI。達成療效指標(efficacy endpoints)包括在第2週、第4週及第8週ADSI完全清除(ADSI = 0)、部分清除(0 ＜ ADSI ≤ 2)以及與第0週(基準)相比之ADSI改善分數≥ 4點(基準減去各周評估分數)。
表8示出在第0週、第2週、第4週及第8週之ADSI的臨床研究結果。比較第2週及第0週(基準)，在接受本發明之托法替尼局部配方的所有患者之ADSI的總和顯著下降。再者，他們在第8週達到ADSI為清除(ADSI = 0)或部分清除(0 ＜ ADSI ≤ 2)的療效指標。平均ADSI分數及平均ADSI改善分數在表9中計算。接受本發明之托法替尼局部配方的患者之平均ADSI改善分數在第2週顯著性地增加至3.75。之後在第4週些微地增加至4.75，並且最終在第8週時達到5。與施予托法替尼的患者相比，施予安慰劑的患者在第2週時僅展現1.5，之後在第4週下降至1且最終在第8週增加至3.5。
根據上述研究，接受本發明之托法替尼局部配方的患者之異位性皮膚炎的症狀在第2週顯著性地改善，且在8週達到療效。因此，接受本發明之托法替尼局部配方的患者相較於接受安慰劑的患者展現更佳的改善至少8週。
表8，在第2週、第4週及第8週之ADSI的臨床研究結果
表9，在第2週、第4週及第8週的平均ADSI分數及平均ADSI改善分數
[ 實例 9] 托法替尼 局部配方治療白斑病之臨床試驗
進行隨機、雙盲、安慰劑對照、患者內控制的概念驗證性研究(proof-of-concept study)以顯示對患有白斑病之患者在BID(每日兩次)局部施予本發明之托法替尼局部配方長達12週的療效。
招募合計10位患者並隨機分組。施予托法替尼局部配方或安慰劑在每個合適患者的臉部/頸部/手臂/腿部/軀幹的每個標的去色素區域。治療為以大約3 mg/cm2 施用範圍局部施予BID長達12週。所有患者在基準及每月一次(monthly intervals)進行臨床改善(色素再生程度)與照片的評估。
第5圖示出患有面部白斑病的男性患者於基準、以本發明之托法替尼局部配方治療8週及12週的照片。從基準到12週，觀察到前額(改善百分比@ 30%)及下巴(改善百分比@ 60%)的顯著色素再生。
第6圖示出患有面部白斑病的女性患者於基準、以本發明之托法替尼局部配方治療8週及12週的照片。從基準到12週，前額(改善百分比@ 90%)顯著色素再生幾乎完成。
上述揭露係關於詳細技術內容及其進步性特徵。所屬技術領域具有通常知識者可在不悖離其特徵的情況下，基於本發明的揭露及建議進行各種修飾及置換。
無。
第1圖為顯示用於體外滲透/保留研究的流通擴散槽(flow-through diffusion cell)的示意圖；
第2圖為顯示托法替尼在皮膚及接受器中之標準化分配結果的統計柱狀圖；
第3圖為顯示托法替尼隨著時程在表皮及真皮中之濃度的統計柱狀圖；
第4圖為顯示托法替尼隨著時程在接受器中之濃度的統計柱狀圖；
第5圖顯示患有面部白斑病男性患者於基準、以本發明之托法替尼局部配方治療8週及12週的照片；以及
第6圖顯示患有面部白斑病女性患者於基準、以本發明之托法替尼局部配方治療8週及12週的照片。

Claims (20)

  1. 一種局部配方，其包含： (a)治療有效劑量的托法替尼； (b)至少一溶劑；以及 (c)選擇性的一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中該局部配方為選自由溶液、懸浮液、乳劑、軟膏、乳液及凝膠所組成之群組的形式。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中該局部配方為選自溶液及凝膠的形式。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中該托法替尼為選自檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽及酒石酸鹽之藥學上可接受的鹽的形式。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之局部配方，其中該藥學上可接受的鹽為檸檬酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中該溶劑選自由二甲亞碸、丙二醇、甘油、聚乙二醇、異丙醇、甲醇、吡咯烷酮羧酸鈉、2-羥丙基-γ-環糊精、丙酮、純化水、乙醇、1-丙醇、丁二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(transcutol)及其混合物所組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中該溶劑為二甲亞碸。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中該溶劑為二甲亞碸與丙二醇、乙醇及水中的至少一種之組合。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中該藥學上可接受的賦形劑選自由增稠劑、穩定劑、抗氧化劑、螯合劑、油性物質、乳化劑、滲透增強劑、pH調整劑、防腐劑、抗微生物劑、遮光劑、香料、著色劑、膠凝劑、保濕劑、界面活性劑及其組合所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中該藥學上可接受的賦形劑為增稠劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之局部配方，其中該增稠劑選自由纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、麥芽糊精、聚葡萄糖、葡萄糖結合劑、羧基聚甲烯、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇類及其混合物所組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中當該配方施用於患者的皮膚時，在施用4小時之後，保留在皮膚中的托法替尼的量多於經皮膚滲透至血液或體循環的量。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中當該配方施用於患者的皮膚時，在施用8小時之後，保留在皮膚中的托法替尼的量為比經皮膚滲透至血液或體循環的量多至少大約4.7倍。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中在室溫下儲存至少1個月之後，觀察到低於2%的總降解產物。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，用於治療及/或預防選自白斑病、異位性皮膚炎、牛皮癬、後天性表皮鬆解性水疱症、尋常性天疱瘡、IgA-介導的大皰性皮膚病、全身性紅斑狼瘡、斑禿、紫質症、硬皮症、類風濕性關節炎、多發性硬化症及第一型糖尿病的皮膚併發症的自體免疫疾病。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之局部配方，其中托法替尼以大約0.5 mg/cm2 至大約60 mg/cm2 的每日有效治療劑量施用於皮膚。
  17. 一種局部配方，其包含： (a) 治療有效劑量的托法替尼檸檬酸鹽； (b) 二甲亞碸； (c) 選擇性的丙二醇； (d) 選擇性的增稠劑； (e) 選擇性的抗氧化劑；以及 (f) 選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之局部配方，基於該局部配方的總重量，其包含： (a) 大約0.1% w/w至大約5% w/w的托法替尼檸檬酸鹽； (b) 大約1% w/w至大約80% w/w的二甲亞碸； (c) 選擇性的大約10% w/w至大約60% w/w的丙二醇； (d) 選擇性的大約0.05% w/w至大約5% w/w的羥丙基纖維素； (e) 選擇性的大約0.05% w/w至大約5% w/w的丁基羥基甲氧苯；以及 (f) 選擇性的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。
  19. 一種如申請專利範圍第1項至第18項所述之局部配方用於製造治療及/或預防患者的自體免疫疾病的藥物之用途。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之用途，其中該自體免疫疾病選自白斑病、異位性皮膚炎、牛皮癬、後天性表皮鬆解性水疱症、尋常性天疱瘡、IgA-介導的大皰性皮膚病、全身性紅斑狼瘡、斑禿、紫質症、硬皮症、類風濕性關節炎、多發性硬化症及第一型糖尿病的皮膚併發症。
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