TWI473615B - 局部藥學組成物 - Google Patents

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Description

局部藥學組成物 發明領域
本發明係有關於含糠酸莫米酸之局部藥學組成物。該等組成物具安定性且可藉一般病患群體以可接受方式安全並輕易地塗敷在皮膚之大表面積上。本發明進一步係有關於用於製備該等組成物之方法及藉投與該等組成物而進行治療的方法。
 發明背景
以一種類呈現之局部皮質類固醇(corticosteroid)顯示消炎、抗搔癢及血管緊縮效用。其等通常用以緩解牛皮癬之皮膚發紅(redness)、皮膚水腫(腫脹)、搔癢、痂皮化、剝落、起水疱、脆裂、滲液、及不適、異位性皮膚炎(異位性濕疹)、及其它皮膚病狀，諸如接觸性皮膚炎、皮脂漏皮膚炎、乾性濕疹、盤狀濕疹、靜脈性濕疹、疱疹性皮膚炎、神經性皮膚炎或自體濕疹化。
在市面上係以軟膏、乳劑、溶液、泡沫及洗劑形式取得局部皮質類固醇。The Food and Drug Administration(FDA),Center for Drug Evaluation and Research(CDER) Data Standards Manual,Dosage Form(08版)將軟膏定義為“通常用於外部塗敷至皮膚或黏膜之通常含小於20%水及揮發物、以及大於50%烴、蠟或多元醇作為賦形劑的半固體劑型”；將乳劑定義為“通常用於外部塗敷至皮膚或黏膜之通常含大於20%及揮發物、及/或小於50%烴、蠟或多元醇作為賦形劑的乳液、半固體劑型”；並將洗劑定義為“通常用於外部塗敷至皮膚之乳液、液體劑型”。
洗劑之物理-化學性質使其比軟膏或乳劑更令最後用戶感到愉快，例如洗劑比軟膏或乳劑更容易塗敷且典型上用於處置毛髮覆蓋的皮膚及多毛的頭皮上之大身體面積。
雖然消炎效用之機制並不清楚，但是在皮質類固醇之療效及其等之血管緊縮效力之間似乎有相互關係。血管緊縮藥分析業經習用以比較並預測局部塗敷皮質類固醇之相對效力(McKenzie A.W.,Stoughton R.B.: Method for comparing percutaneous absorption of steroids. Arch Dermatol 1962;86: 608-610)。
糠酸莫米松為習用以治療發炎性皮膚病症、過敏性鼻炎(諸如枯草熱)、及氣喘之皮質類固醇。糠酸莫米松為不溶於水、微溶於辛醇、且適度地溶於乙醇之微細白色至近純白色粉末。該糠酸莫米松之罕見地劣可溶性為局部藥學組成物之研發的限制因素。
不同溶劑業經用以形成合糠酸莫米松之局部藥學組成物，由於助溶劑之存在，該等組成物可含有已部份溶解且部份懸浮的糠酸莫米松、或可含有已完全溶解的該藥物。
因此，US 4775529描述含皮脂類固醇(其包括糠酸莫米松)在氫化醇系基劑中之局部藥學組成物，該基劑包含a)15-50重量%丙二醇、b)20-40重量%異丙醇、c)20-60重量%水、d)0.1-3.0重量%增稠劑，及e)可將pH調整在介於3.0至6.0之間的緩衝劑。其它局部糠酸莫米松/丙二醇藥學組成物揭示在WO 9108733、WO2004105686及WO2008126076中。
另一方面，US 4808610揭示含a)0.01-0.25%糠酸莫米松、b)5-20%己二醇、c)1.0-5.0%水、d)2.0-10.0%白蠟、e)40-70%白色凡士林(white petrolatum)及其它成份的局部藥學組成物。US 4808610表示當糠酸莫米松部份溶解且部份懸浮在以丙二醇為主的乳劑調配物內時，所形成調配物並不具有必要的效力；且當糠酸莫米松完全溶解在以油醇/丙二醇為主的乳劑調配物內時，所形成調配物不僅缺乏所需活性，而且在兔皮試驗中具刺激性。此外，根據US 4808610，含助溶劑藥物之調配物可導致劣活性。
最後，EP 1886686描述含以下成份之局部藥學組成物：a)0.01-0.2重量%糠酸莫米松、b)10-90重量%水、及c)至少一芳族醇與至少一選自兩不同群組之溶劑的組合、以及e)可視需要選用的另外添加物。根據EP 1886686，該芳族醇及溶劑的組合甚至在增加該水含量的情況下，可增加糠酸莫米松的溶解性並可避免其沈澱。
非可預期地，業經發現含已懸浮在以己二醇為主之調配物內的糠酸莫米松之局部藥學組成物(亦即含已分散在以己二醇為主之調配物內的糠酸莫米松固體顆粒之局部藥學組成物)具安定性並具有與市售糠酸莫米松組成物類似的效力，且由於其物理化學性質，所以容易塗敷至皮膚(容易分散在皮膚上)，尤其容易塗敷至毛髮覆蓋的皮膚、可快速吸收、不刺激皮膚且，因此，一般病患群體在使用時感到更偷快。
現在業經非可預期地發現，雖然具有較高水含量且含有已懸浮(分散)但未溶解在該組成物內之糠酸莫米松，但是該等包含(以該組成物之總重計)：
a)0.01至0.2重量%糠酸莫米松、
b)5至18重量%己二醇、
c)20至40重量%水、及
d)25至70重量%油相，
之局部藥學組成物具安定性且具有與市售糠酸莫米松組成物類似的效力。而且，由於其物理化學性質，該等局部藥學組成物容易塗敷至皮膚(容易分散在皮膚上)，尤其可塗敷至毛髮覆蓋的皮膚、容易吸收、不刺激皮膚且，因此，一般病患群體在使用時感到更愉快。
此外，與經市售糠酸莫米松組成物治療過的病患比較，經本發明該等局部藥學組成物治療過的病患呈現更佳的皮膚水合值及皮膚吸附時間。
本發明進一步係有關於用於治療或預防牛皮癬、異位性皮膚炎(異位性濕疹)及其它皮膚病症或疾病的如上文定義之組成物。
本發明進一步係有關於如上文定義之組成物用以製造用於治療或預防牛皮癬、異位性皮膚炎(異位性濕疹)及其它皮膚病症或疾病之藥物的用途。
本發明進一步係有關於用於治療苦於牛皮癬、異位性皮膚炎(異位性濕疹)及其它皮膚病症或疾病之患者的方法，其包括對該患者之皮膚受侵襲區域施加有效量之如上文定義之局部藥學組成物。
 糠酸莫米松
糠酸莫米松[9α,21-二氯-11β,17-二羥基-16α-甲基孕烷-1,4-二烯-3,20-二酮17-(2-糠酸酯)]為具有實驗式C27 H30 Cl2 O6 及521.4克/莫耳之分子量的皮質類固醇。
根據本發明，較佳使用無水糠酸莫米松。無水糠酸莫米松為缺乏一結合水分子之糠酸莫米松。無水糠酸莫米松可以與糠酸莫米松單水合物區別，該糠酸莫米松單水合物為具有C27 H30 Cl2 O6 .H2 O之分子式的糠酸莫米松水合形式。
己二醇
己二醇(2-甲基-2,4-戊二醇)為當接觸濕空氣時可吸收水份的清澈、無色、黏性液體。其可以與水、醇、醚、氯仿、丙酮、及許多其它有機溶劑混溶。己二醇具有實驗式C6 H14 O2 、及118.2克/莫耳之分子量。
該等水性液體藥學組成物
本發明提供局部藥學組成物，以該組成物之總重計，其包含：
a)0.01至0.2重量%糠酸莫米松、
b)5至18重量%己二醇、
c)20至40重量%水、及
d)25至70重量%油相。
在該等根據本發明之局部藥學組成物內，以該組成物之總重計，a)糠酸莫米松之數量較佳在0.05至0.15重量%、更佳在0.08至0.12重量%之範圍內。
以該組成物之總重計，化合物b)之數量較佳在7至15重量%、更佳在8至13重量%之範圍內，該等根據本發明之局部藥學組成物較佳進一步包含以其總重計：d)25至70重量%、較佳30至65重量%、更佳35至45重量%油相。
根據本發明，油為於室溫或稍微溫熱的溫度下呈黏性液態(“油狀”)且兼具疏水性(不能與水混溶)及親脂性(可以與其它油混溶)的物質。根據本發明之合適油相為石油烴(礦油、石蠟及蠟)、動物及植物脂肪與油、脂肪酸、脂肪醇、天然蠟、聚矽氧、及非己二醇之多元醇、或其等之混合物。
根據本發明之得自石油的合適石油烴(亦即礦油、石蠟及蠟)為：硬石蠟、液體石蠟(液體凡士林(Liquid Petrolatum)或礦脂(Paraffinum Liquidum))、白軟石蠟(白色凡士林(White Petrolatum))、黃軟石蠟(黃色凡士林(Yellow Petrolatum)、巨晶石蠟(其係為主要由飽和C18 -C30 烴及少量異烷烴與環烷烴所組成之具介於250與450克/莫耳間之分子量的混合物且，雖然於室溫下其等係為固體，但是其等具有低熔點(通常介於40℃與60℃之間))、微晶石蠟(其係由C40 -C55 化合物所組成，除了正烴外，該等化合物含有大量異烷烴及具有長烷基側鏈的環烷，該等異烷烴可形成微晶，於室溫下係為固體之該等微晶石蠟具有介於500與800克/莫耳之平均分子量且具有介於60℃與90℃間之熔點)或其等之混合物。較佳石油烴為硬石蠟、液體石蠟、輕液體石蠟、白色軟石蠟或其等之混合物、更特佳為液體石蠟、白色軟石蠟或其等之混合物。
根據本發明之合適動物或植物脂肪及油為具有1高至30個碳原子之鏈長的直鏈及/或分支鏈、飽和及/或不飽和烷烴羧酸之酯；或具有1高至30個碳原子之鏈長的芳香族羧酸及直鏈及/或分支鏈、飽和及/或不飽和醇之酯。
這些油可有利地選自以下所組成之群組：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正-丁酯、月桂酸正-己酯、油酸正-癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、月桂酸2-乙基己酯、棕櫚酸2-乙基己酯、椰酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、異硬脂酸2-乙基己酯、棕櫚酸2-辛基十二酯、棕櫚酸鯨蠟酯、油酸油酯、芥子酸油酯、油酸芥子酯、芥子酸芥子酯、以及此等酯之合成、半合成及天然混合物，諸如荷荷芭油(jojoba oil，其係為具有C18 -C24 鏈之單不飽和單羧酸與具有長C18 -C24 鏈之單不飽和單醇之酯的天然混合物)。
飽和烷烴羧酸及醇之酯類型的其它合適油為得自可能完全或部份經氫化之動物及植物脂肪及油(諸如棉、紅花、椰子、菜籽、亞麻、棕櫚、棕櫚核仁、葵花、軟脂(olein)、橄欖、橄欖油渣、蓖麻油、牛脂、大豆、松油等)；以及純化或合成脂肪酸(諸如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸(鯨蠟酸)、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、反油酸(elaidic acid)、芹子酸(petroselinic acid)、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生酸、鱈油酸(gadoleic acid)、蘿酸(behenic acid)及芥子酸或其等之混合物)的脂肪酸甲酯、較佳為C6 -C24 脂肪酸甲酯。
根據本發明之其它合適動物或植物脂肪及油為脂肪酸甘油三酸酯，明確地說，具有6高至24個碳原子、較佳10高至18個碳原子之鏈長的直鏈及/或分支鏈、飽和及/或不飽和烷烴羧酸的甘油三酸酯。該等將甘油之不同位置酯化的脂肪酸可不同、可產生大數量之可能組合，其包括位置組合。在天然甘油三酸酯內之該等不同脂肪酸的位置並非無規，其位置反倒是取決於該脂肪之來源。更簡單的該等甘油三酸酯為藉單一脂肪酸構成之甘油三酸酯。
脂肪酸甘油三酸酯可有利地選自，例如以下所組成的群組：合成、半合成及天然油，例如動物脂肪及油，諸如牛脂、豬油、骨油、水生動物脂肪及油(魚，諸如鯡、鱈、或沙丁魚；鯨目動物等)；及植物脂肪及油，諸如鰐梨油、杏仁油、棒子油、巴巴蘇(babassu)油、琉璃苣油、花生油、芥花籽油、大麻油、奶薊(milk thistle)油、紅花油、鐵荸薺(chufa)油、椰子油、菜籽油、黑蒔蘿(black cumin)油、麥芽油、葵花油、亞麻油、澳洲堅果(macadamia nut)油、玉米油、胡桃油、橄欖油及其副產物，諸如橄欖渣油、棕櫚油及其餾份，諸如棕櫚軟脂及棕櫚硬脂、月見草(evening primrose)油、玫瑰果油、蓖麻油、米糠油、杏仁油、棉籽油、南瓜籽油、棕櫚核仁油及其餾份，諸如棕櫚核仁軟脂及棕櫚核仁硬脂、葡萄籽油、芝麻油、大豆油、可可脂、樹脂黃油(shea butter)等。
更特佳為如上述之植物脂肪及油。
根據本發明之合適脂肪酸為得自可能全部或局部經氫化之如先前所述之植物及動物脂肪及油(諸如棉、紅花、椰子、菜籽、亞麻、棕櫚、棕櫚核仁、葵花、軟脂、橄欖、橄欖油渣、蓖麻油、牛脂、大豆、松油等)的C6 -C24 脂肪酸、以及純化或合成脂肪酸，諸如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸(鯨蠟酸)、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、反油酸、芹子酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生酸、鱈魚酸、蘿酸及芥子酸或其工業級混合物。詳細地說，較佳為得自植物來源之該等月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、蓖麻油酸、蘿酸類型或其等之混合物的脂肪酸。
根據本發明之合適脂肪醇為得自可能全部或局部經氫化之如先前所述的植物及動物脂肪及油(諸如棉、紅花、椰子、菜籽、亞麻、棕櫚、棕櫚核仁、葵花、軟脂、橄欖、橄欖油渣、蓖麻油、牛脂、松油等)之C6 -C24 脂肪醇、以及純化或合成脂肪醇，諸如己醯醇、辛醇、癸醇、月桂酸、肉豆蔻醇、棕櫚(鯨蠟)醇、棕櫚醯醇、硬脂醇、異硬脂醇、2-辛基十二醇、2-乙基己醯醇、油醇、蓖麻油醇、反油醇、芹子醇、亞麻醇、次亞麻醇、花生醇、鱈油醇、蘿醇及芥子醇或其等之工業級混合物，諸如鯨蠟硬脂醇。詳細地說，較佳為得自植物來源之該等月桂基、肉豆蔻基、棕櫚基、棕櫚醯基、硬脂基、異硬脂基、2-乙基己醯基、油基、蓖麻油基及蘿基類型之脂肪醇或其等之工業級混合物，諸如鯨蠟硬脂醇。
根據本發明之合適天然蠟為坎地里拉(candelilla)蠟、巴西棕櫚(carnauba)蠟、日本蠟、西班牙蠟、軟木蠟、瓜拉馬(guaruma)蠟、米蠟、苷蔗蠟、小冠巴西棕櫚(ouricury)蠟、褐煤(montan)蠟、蜂蠟、地蠟(ozokerite)、以及經化學改質的蠟(硬蠟)，例如褐煤蠟酯、得自the Fischer-Tropsch方法之蠟、氫化荷荷芭蠟及合成蠟。
根據本發明之合適聚矽氧為環狀及/或直鏈聚矽氧，其可以呈通常藉，諸如以下之結構元素而表示特徵的單體被找到：
其中該等矽原子可經相同或不同的烷基或芳基(文中通常由R1 -R4 基代表)取代。
根據本發明之合適的具有矽氧烷單元之直鏈聚矽氧通常藉，諸如以下之結構元素而表示方性：
其中該等矽原子可經相同或不同之烷基或芳基(文中通常由R1 -R4 基代表，其意指不同基團數未必限於4)取代，m之值可取自2至200.000。
根據本發明之合適環狀聚矽氧通常藉，諸如以下結構元素而表示特性；
其中該等矽原子可經相同或不同的烷基或芳基(文中通常由R1 -R4 基代表，其意指不同基團數未必限於4)取代，n之值可取自3/2至20。n之分數直表示可能有奇數之矽氧烷基團存在於該環內。
具體實例包括具有化學式[(CH3 )2 SiO]x 之環狀甲基矽氧烷，其中x為3-6、或具有化學式((CH3 )2 SiO[(CH3 )2 SiO]y Si(CH3 )3 之短鏈直鏈甲基矽氧烷，其中y為0-5。
一些合適的環狀甲基矽氧烷為六甲基環三矽氧烷(D3)，其係為具有134℃之沸點、及化學式[(Me2 )SiO]3 的固體；具有176℃之沸點、2.3毫米2 /秒之黏度、及化學式[(Me2 )SiO]4 的八甲基環四矽氧烷(D4)；具有210℃之沸點、3.87毫米2 /秒之黏度，及化學式[(Me2 )SiO]5 的十甲基環五矽氧烷(D5)(環甲基聚矽酮(cyclomethicone))；及具有245℃之沸點、6.62毫米2 /秒之黏度及化學式[(Me2 )SiO]6 的十二甲基環六矽氧烷(D6)。
一些合適的短直鏈甲基矽氧烷為具有100℃之沸點、0-65毫米2 /秒之黏度、及化學式Me3 SiOMe3 的六甲基二矽氧烷(MM)；具有152℃之沸點、1.04毫米2 /秒之黏度、及化學式Me3 SiOMe2 SiOSiMe3 的八甲基三矽氧烷(MDM)；具有194℃之沸點、1.53毫米2 /秒之黏度、及化學式Me3 SiO(MeSiO)2 SiMe3 的十甲基四矽氧烷(MD2M)；具有229℃之沸點、2.06毫米2 /秒之黏度、及化學式Me3 SiO(Me2 SiO)3 SiMe3 的十二甲基五矽氧烷(MD3M)；具有245℃之沸點、2.63毫米2 /秒之黏度、及化學式Me3 SiO(Me2 SiO)4 SiMe3 的十四甲基六矽氧烷(MD4M)；及具有270℃之沸點、3.24毫米2 /秒之黏度、及化學式Me3 SiO(Me2 SiO)5 SiMe3 的十六甲基七矽氧烷(MD5M)。
此外，亦包括長鏈直鏈矽氧烷，諸如苯基三甲基聚矽酮、雙(苯基丙基)二甲基聚矽酮、二甲基聚矽酮、二甲基聚矽醇(dimethiconol)、環甲基聚矽酮(octametilciclotetrasiloxane)、六甲基環三矽氧烷、聚(二甲基矽氧烷)、鯨蠟基二甲基聚矽酮及蘿氧基二甲基聚矽酮。
此外，根據本發明，環聚矽酮及異壬酸異十三酯之混合物、以及環聚矽酮與異脂酸2-乙基己酯之混合物亦為合適的聚矽氧。
根據本發明，非己二醇之合適多元醇較佳為水溶性多元醇，諸如分子內具有2或多個羥基之多羥醇。具體實例可包括乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、二丙二醇、具有重量比範圍介於100與1000間之平均分子量的聚乙二醇、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、赤蘚醇(erythritol)、甘油、聚甘油、及澱粉醇。非己二醇之較佳多元醇為乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、二丙二醇、具有重量比範圍介於100與1000之平均分子量的聚乙二醇、甘油、聚甘油、及其等之混合物。
以本發明之較佳局部藥學組成物的總重計，該組成物包含：
a)0.01至0.2重量%、較佳0.05至0.15重量%、更佳0.08至0.12重量%糠酸莫米松、
b) 5至18重量%、較佳7至15重量%、更佳8至13重量%己二醇、
c) 20至40重量%、較佳25至35重量%、更佳26至34重量%水、及
d) 25至70重量%、較佳30至65重量%、更佳35至45重量%油相。
在一較佳實施例中，以本發明之局部藥學組成物之總重計，該組成物包含：
a)0.05至0.15重量%、較佳0.08至0.12重量%糠酸莫米松、
b)7至15重量%、較佳8至13重量%己二醇、
c)25至35重量%、較佳26至34重量%水、
d1)32至50重量%、較佳35至48重量%石油烴、
d2)5至12重量%、較佳7至10重量% C6 -C24 脂肪醇、及
d3)0.1至5重量%、較佳0.5至3重量%非己二醇之多元醇。
在另一較佳實施例中，以本發明之局部藥學組成物之總重計，該組成物包含：
a)0.08至0.12重量%糠酸莫米松、
b)8至13重量%己二醇、
c)26至34重量%水、
d1)35至48重量%選自液體石蠟、白色軟石蠟或其等之混合物的石油烴、
d2)7至10重量%選自月桂醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、硬脂醇、醇或其等之混合物的C6 -C24 脂肪醇、及
d3)0.5至3重量%甘油。
根據本發明之局部藥學組成物的pH值典型上在局部投藥之可接受範圍內，且較佳在3.0至6.0之範圍內、更佳在3.5至5.0之範圍內。
根據本發明之局部藥學組成物的黏度典型上在2,000至15,000mPa.s之範圍內，較佳在2,500至10,000mPa.s之範圍內、更佳在3,000至7,000mPa.s之範圍內，該等黏度係於20℃下使用DIN-Rotations Rheometer(Paar Physica);Measuring System Z 3 DIN；D=57 1/s所測得。
根據本發明之局部藥學組成物可選擇性進一步包含其它已為吾人所熟知的藥學上及/或化粧學上可接受的添加物，諸如抗刺激劑、抗氧化劑、緩衝劑(pH調整劑)、螯合劑、軟化劑、滲透增強劑、防腐劑、增溶劑、增稠劑、濕潤劑等或其等之混合物。
合適的抗刺激劑實例為蘆葦、春黃萄(chamomile)、α-沒藥酮(bisabolol)、可樂樹(cola nitida)萃取物、綠茶萃取物、甘草萃取物、鯊肝醇(batyl alcohol，α-十八基甘油醚)、鯊醇(α-9-十八烯基甘油醚)、較肝醇(chimyl alcol，α-十六基甘油醚)、泛醇(panthenol)、尿囊素(allantoin)、咖啡因或其它黃嘌呤、甘草酸(glycyrrhizic acid)及其等之衍生物、以及其等之混合物。
所使用抗氧化劑可以是適於或習用於化粧品及/或皮膚病應用的任何抗氧化劑。合適的抗氧化劑最好選自以下所組成之群組：胺基酸(例如甘胺酸、組胺酸、酪胺酸、色胺酸)及其衍生物、咪唑(例如4-咪唑丙烯酸)及其衍生物、胜肽(諸如D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽)及其衍生物(例如鵝肌肽(anserine))、類胡蘿蔔素、胡蘿蔔素(例如α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、蕃茄紅素)及其衍生物、二硫辛酸及其衍生物(例如二氫二硫辛酸)、金硫葡萄糖、丙基硫尿嘧啶及其它硫醇(例如硫氧還蛋白(thioredoxin)、麩胺基硫(glutathione)、半胱胺酸、胱胺酸、胱胺(cystamine)、及其糖基、N-乙醯基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基及月桂基、棕櫚醯基、油基、γ-亞麻基、膽固基及甘油基醚)及其鹽、硫二丙酸二月桂酯、硫二丙酸二硬脂酯、硫二丙酸及其衍生物(酯、醚、胜肽、脂質、核苷酸、核苷及鹽)及很小耐受劑量(例如微微莫耳至微莫耳/公斤)之亞碸亞胺化合物(例如丁硫胺酸(buthionine)亞碸亞胺、升半胱胺酸亞碸亞胺、丁硫胺酸碸、五-、六-、七噻嚀(thionine)亞碸亞胺)、以及(金屬)螯合劑(例如α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵蛋白(lactoferrin))、α-羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)、植腐土酸(humic acid)、膽汁酸、膽汁萃取物、膽紅素(bilirubin)、膽綠素(biliverdin)、EDTA、EGTA及其衍生物、不飽和脂肪酸及其衍生物(例如γ-次亞麻油酸、亞麻油酸、油酸)、葉酸及其衍生物、泛醌與泛醇及其衍生物、維生素C及衍生物(例如棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、乙酸抗壞血酸酯)、維生素E及衍生物(例如維生素E乙酸酯)、及安息香之松柏基苯甲酸酯、芸香酸(rutinic acid)及其衍生物、阿魏酸(ferulic acid)及其衍生物、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基大茴香醚、降二氫癒創木樹脂酸、降二氫癒創木酸、三羥基苯丁酮、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、鋅及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4 )、硒及其衍生物(例如硒甲硫丁胺酸)、芪及其衍生物(例如氧化芪、反式-氧化芪)及根據本發明之合適的該等活性成份之衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、胜肽及脂質。
可使用能將根據本發明之水性液體藥學組成物的pH調整至用於局部投藥之可接受範圍(較佳在3.0至6.0之範圍內、更佳在3.5至5之範圍內)的任何藥學上可接受緩衝劑。例如該組成物包含一藥學上可接受酸，諸如乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、磷酸、鹽酸、乳酸或硝酸或諸如此類、或其等之混合物。亦可瞭解本發明某些組成物不需要包含特地用於此目的之pH調整劑，即可具有一在所欲範圍內的pH。然而，典型上，為了獲得所欲pH，該組成物可存在一酸性緩衝劑系統。合適的酸化劑可為熟悉本項技藝者所知且闡明上包括乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、磷酸、乳酸及硝酸等、及其等之混合物。合適的緩衝劑同樣為熟悉本項技藝者所知且闡明上包括間磷酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉等、及其等之混合物。
可用於本發明該組成物內之合適軟化劑包括，例如十二烷、鯊烷、膽固醇、異十六烷、異壬酸異壬酯、PPG醚類、凡士林、羊毛脂、紅花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、棕櫚殼仁油、棕櫚油、花生油、大豆油、多元醇羧酸酯、其等之衍生物等、及其等之組合。
合適的滲透增強劑之實例可包括，例如二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶、二甲基甲醯胺(DMF)、尿囊素、脲唑、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、癸基甲基亞碸、聚乙二醇單月桂酸酯、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、甘油單月桂酸酯、卵磷脂、1-經取之氮雜環庚-2-酮，尤其1-正-十二基環氮雜環庚-2-酮、醇類、甘油、透明質酸、還氧二元醇(transcutol)等、及其等之組合。某些油組份(例如某些植物油，諸如紅花油、棉籽油及玉米油)亦可具有滲透增強性質。
可防止微生物污染的合適防腐劑實列為烷基對羥基苯甲酸酯，尤其甲基對羥基苯甲酸酯、丙基對羥基苯甲酸酯及丁基對羥基苯甲酸酯；苯甲酸鈉；丁基化羥基甲苯；丁基化羥基大茴香醚；乙二胺四乙酸；氯丁醇；苄醇；苯基乙基酮；脫氫乙酸；山梨酸；山梨酸鉀；苯札氯銨(benzalkonium chloride)；氯化半索銨(benzethonium chloride)；及其等之混合物。防腐劑之一般使用量可根據所選擇之防腐劑而不同。
增溶劑之實例為，例如得自以下群組中之至少一者的非離子表面活化劑：添加1至30莫耳環氧乙烷及/或0至5莫耳環氧丙烷至直鏈C8 -C22 脂肪醇、C12 -C22 脂肪酸及其烷基內含有8至15個碳之烷基酚上的產物；其烷基內含有8至22個碳的烷基及/或烯基寡糖苷及其乙氧化類似物；1至15莫耳環氧乙烷與蓖麻油及/或氫化蓖麻油之加成產物；15至60莫耳環氧乙烷與蓖麻油及/或氫化蓖麻油的加成產物；甘油及/或山梨糖醇酐與含有12至22個碳之不飽和或飽和、直鏈或分支鏈脂肪酸及/或含有3至18個碳原子的羥基羧酸之部份酯、及其與1至30莫耳環氧乙烷之加成產物；烷氧化甘油酯及烷氧化甘油之混合物、聚甘油(平均自縮合度為2至8)、聚乙二醇(重均分子量為400至5000)、三羥甲基丙烷、季戊四醇(pentaerythritol)、糖醇(例如山梨糖醇)、烷基糖苷(例如甲基糖苷、丁基糖苷、月桂基糖苷)及聚糖苷(例如纖維素)與含有12至22個碳原子之飽和及/或不飽和、直鏈或分支鏈脂肪酸及/或含有3至18個碳之羥基羧酸的部份酯、及其與1至30莫耳環氧乙烷的加成產物；季戊四醇、脂肪酸、檸檬酸及的混合酯及/或含有6至22個碳之脂肪酸、甲基葡萄糖及多元醇(較佳為甘油或聚甘油)的混合酯；磷酸單-、二-及三烷酯以及磷酸單-、二-及/或三-PEG-烷酯及其等之鹽；嵌段共聚物，例如聚乙二醇-30二聚羧基硬脂酸酯；聚合物乳化劑；聚伸烷二醇及烷基甘油酯。更特佳增溶劑為添加1至30莫耳環氧乙烷及/或0至5莫耳環氧丙烷至直鏈C8 -C22 脂肪醇(諸如月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇(棕櫚醇)、硬脂醇、油醇、及蓖麻油醇)上的產物、或其工業級混合物，諸如鯨蠟硬脂醇或棕櫚油醇。
通常可包括增稠劑或黏性增強劑以將該等液體藥學組成物增稠。雖然本發明該等組成物可包含任何合適增稠劑，但是當使用時，較佳增稠劑包括以下中之一或多者：金合歡膠(acacia)、海藻酸、皂土、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈣或鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、明膠、瓜耳膠(guar gum)、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、帕吡酮(povidone)、碳酸丙烯酯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、甘醇酸澱粉鈉、澱粉黃蓍膠、及黃酸樹膠、及其等之任何組合。更佳增稠劑為甘油、羥丙基甲基纖維素、及黃酸樹膠、及其等之任何組合。
濕潤劑(可藉降低液體之表面張力而增加該液體之擴散及滲透性質的化學物質)的實例包括一或多種陽離子表面活化劑，諸如苯札氯銨；非離子表面活化劑，諸如聚氧乙烯及聚氧丙烯嵌段共聚物；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及油(諸如聚氧乙烯(6)辛酸/癸酸甘油單-及二酯)、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯山梨糖醇酐酯，諸如聚山梨酸酯20及聚山梨酸酯80；丙二醇脂肪酸酯，諸如丙二醇月桂酸酯；甘油脂肪酸酯，諸如甘油單硬脂酸酯；山梨糖醇酐酯，諸如山梨糖酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯及山梨糖醇酐單硬脂酸酯；甘油脂肪酸酯，例如甘油單硬脂酸酯；陰離子表面活化劑；諸如月桂基硫酸鈉、月桂醚硫酸鈉；或脂肪酸及其鹽，諸如油酸、油酸鈉及三乙醇胺油酸酯。
本發明進一步係有關於用於治療或預防牛皮癬、異位性皮膚炎(異位性濕疹)及其它皮膚病症或疾病(諸如接觸性皮膚炎、皮脂漏皮膚炎、乾性濕疹、汗疹、盤狀濕疹、靜脈性濕疹、疱疹性皮膚炎、神經性皮膚炎或自體濕疹化)的如上文定義之局部藥學組成物。
本發明該局部藥學組成物較佳以乳劑形式經調配。
本發明進一步係有關於如上文定義之局部藥學組成物用於製造用以治療或預防牛皮癬、異位性皮膚炎(異位性濕疹)及其它皮膚病症或疾病(諸如接觸性皮膚炎、皮脂漏皮膚炎、乾性濕疹、汗疹、盤狀濕疹、靜脈性濕疹、疱疹性皮膚炎、神經性皮膚炎或自體濕疹化)的藥物之用途。
本發明進一步係有關於用於治療受苦於牛皮癬、異位性皮膚炎(異位性濕疹)及其它皮膚病症或疾病(諸如接觸性皮膚炎、皮脂漏皮膚炎、乾性濕疹、汗疹、盤狀濕疹、靜脈性濕疹、疱疹性皮膚炎、神經性皮膚炎或自體濕疹化)之患者的方法，其包括塗敷有效量之如上文定義的局部藥學組成物至該患者皮膚的受侵襲區域。
使用本發明該局部藥學組成物的方法為藉塗敷本局部藥學組成物以完全覆蓋受侵襲區域而形成阻塞阻擋層。雖然常用塗敷次數為每天一次，但是就某些患者而言，使用較少次數的塗敷即可獲得合適持續治療。
提供以下實例以使一般技術者充份並完全清楚本發明之解釋，但是不應被視為對如本說明文之上述部份中所揭示之其主題的基本方面之限制。
實例 實例1
製備具有下表1內所指示之組份(以該組成物之總重計的重量%)的根據本發明之乳劑。
以下述方法製成該乳劑：
1)　油相：添加白色軟石蠟、液體石蠟、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇(macrogol)鯨蠟硬脂醚及鯨蠟醇至配備錨形攪拌器及均質器之主容器內。將該等成份加熱至70℃並熔化且同時攪拌，直到獲得均勻混合物為止。
2)　黃酸樹膠相：使黃酸樹膠預分散在己二醇內。
3)　水相：添加總量之約90重量%水至不銹鋼容器內並加熱至70℃。添加pH調整劑至該水內並溶解且同時攪拌。在進行均質化時添加該黃酸樹膠相(步驟2)。
4)　組合：將步驟(3)之熱水性相轉移至該主容器內且同時攪拌並接著進行均質化。
5)　使該等組合相冷却至25℃並同時攪拌。
6)　使糠酸莫米松預分散在甘油內。使本分散液經其餘的純水稀釋，然後移至該乳液且同時進行均質化。
實例2
於20℃下使用DIN-Rotations Rheometer(Paar Physica);Measuring System Z 3 DIN;D=57 1/s測定實例1該乳劑之黏度。
此外，使用相同測定條件可測定市售莫米松(諸如Essex Pharma GmbH之Fettcreme 0.1%(比較例1)之黏度。
根據該產品資訊，各克Fettcreme 0.1%含有：1毫克糠酸莫米松在己二醇之乳劑基劑內；磷酸；丙二醇硬脂酸酯；硬脂醇及鯨蠟硬脂乙基醚-20(ceteareth-20)；二氧化鈦；辛烯基琥珀酸澱粉鋁；白色蠟；白色凡士林；及純水。該Fettcreme之水含量為約3至5重量%。
結果示於表2內。
自該等實驗結果可得到以下結論：實例1之乳劑(根據本發明)可以比比較例1之乳劑(市售)更容易塗敷。
實例3
使用可測定皮膚美白之血管緊縮劑分析(其係為藉Mckenzie and Stoughton,Arch. Dermatol.,86,608-610(1962)而描述的分析)以測定實例1之乳劑(根據本發明)與Fettcreme 0.1%之乳劑(比較例1)的生物可用率等量。
研究群體：調查年齡為18歲或更大的對皮質類固醇顯示合適的血管緊縮之30位在試驗範圍之區域內具有健康皮膚的受實驗者。
試驗效能：單一局部非閉塞性塗敷至位於前臂之掌側表面上的試驗範圍。使用比色法測定經處置及未經處置試驗範圍之皮膚色彩。此外，與該未經處置試驗範圍比較，臨床上評估血管緊縮程度。
效力：在本血管緊縮分析內之條件下，實例1之乳劑的局部生物可利用率係藉強美白效果而表示。該實例1之乳劑的強美白效果與比較例1之效果類似。記下實例1之乳劑(根據本發明)及比較例1(市售)的類似平均AUC。該等活性調配物之局部生物可利用率係藉比色測定法及臨床評估法而表示。
實例4
亦使用用於局部皮質類固醇活性之牛皮癬生物學鑑定-牛皮癬斑試驗(藉Dumas and Scholtz,Acta Dermatovener(Stockh),52,43-48(1972)而描述之鑑定)以測定實例1之乳劑(根據本發明)與ECURAL乳劑0.1%(比較例1)之生物可用率等量。
22位雄性或雌性受實驗者參加。去除牛皮癬病患皮膚上之試驗範圍的鱗屑並以12天之研究期進行閉塞性治療。
該實例1之乳劑證明對牛皮癬之治療具有強大確實的療效。根據超音波檢查測定法及全球臨床評估法，實例1之乳劑的抗牛癬療效與比較例1之已知療效類似。就該無活性成份之賦形劑而言，並未發現臨床上的改進。

Claims (13)

  1. 一種局部藥學組成物，以該組成物之總重計，其包含：a)0.01至0.2重量%糠酸莫米松(mometasone furoate)、b)5至18重量%己二醇、c)20至40重量%水、及d)25至70重量%油相，其中，該糠酸莫米松是懸浮(分散)於該組成物中。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中以該組成物之總重計，a)糠酸莫米松之總量在0.05至0.15重量%、較佳0.08至0.12重量%之範圍內。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中以該組成物之總重計，b)己二醇之總量在7至15重量%、較佳8至13重量%之範圍內。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中以該組成物之總重計，c)水之總量在25至40重量%、較佳25至35重量%、更佳26至34重量%之範圍內。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中以該組成物之總重計，d)油相之總量在30至65重量%之範圍內。
  6. 如申請專利範圍第1項之組成物，以該組成物之總重計，其包含：a)0.01至0.2重量%、較佳0.05至0.15重量%糠酸莫米松，b)5至18重量%、較佳7至15重量%己二醇、c)20至40重量%、較佳25至35重量%水、及d)25至70重量%、較佳30至65重量%油相。
  7. 如申請專利範圍第6項之組成物，以該組成物之總重計，其包含：a)0.05至0.15重量%、較佳0.08至0.12重量%糠酸莫米松、b)7至15重量%、較佳8至13重量%己二醇、c)25至35重量%、較佳26至34重量%水、d1)32至50重量%、較佳35至48重量%石油烴、d2)5至12重量%、較佳7至10重量% C6 -C24 脂肪醇、及d3)0.1至5重量%、較佳0.5至3重量%非己二醇之多元醇。
  8. 如申請專利範圍第7項之組成物，以該組成物之總重計，其包含：a)0.08至0.12重量%糠酸莫米松、b)8至13重量%己二醇、c)26至34重量%水、d1)35至48重量%選自液體石蠟、白色軟石蠟或其等之混合物的石油烴、d2)7至10重量%選自月桂醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、硬脂醇、油醇或其等之混合物的C6 -C24 脂肪醇、及d3)0.5至3重量%甘油。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該組成物進一步包含抗刺激物藥劑、抗氧化物藥劑、緩衝劑、螯合劑、軟化劑、滲透增強劑、防腐劑、增溶劑、增稠劑、濕潤劑或其等之混合物。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該組成物具有一在3.0至6.0範圍內之pH值。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該組成物係以乳劑之形式經調配。
  12. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之組成物，其係用以治療或預防牛皮癬、異位性皮膚炎及其它皮膚病症或疾病。
  13. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之組成物用於製造用以治療或預防牛皮癬、異位性皮膚炎及其它皮膚病症或疾病的藥物之用途。
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