RU2536426C2 - Способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту - Google Patents
Способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536426C2 RU2536426C2 RU2011139043/15A RU2011139043A RU2536426C2 RU 2536426 C2 RU2536426 C2 RU 2536426C2 RU 2011139043/15 A RU2011139043/15 A RU 2011139043/15A RU 2011139043 A RU2011139043 A RU 2011139043A RU 2536426 C2 RU2536426 C2 RU 2536426C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- amount
- mixer
- group
- vessel
- Prior art date
Links
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 135
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 239000006071 cream Substances 0.000 title claims abstract description 80
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 24
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- -1 ketostearyl alcohol Chemical compound 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 9
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 claims description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 5
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 229940083579 fusidate sodium Drugs 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 5
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области первичных и вторичных бактериальных инфекций кожи и представляет собой способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту, включающий стадию использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращения указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в не содержащей кислорода среде путем медленного добавления кислоты в кремовую основу, содержащую консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор, воскообразный продукт и воду. Изобретение обеспечивает получение крема, имеющего большую стабильность при хранении и более мелкие частицы активного ингредиента. 8 з.п. ф-лы, 11 табл.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к первичным и вторичным бактериальным инфекциям кожи, и, в частности, оно относится к способу изготовления крема, полезного при лечении этих инфекций, при этом указанный крем содержит фусидовую кислоту, которая была образована in situ с использованием фусидата натрия в качестве исходного фармацевтически активного ингредиента (АИ).
Предпосылки создания изобретения
В настоящее время имеется много видов лечения, как местного, так и системного, первичных и вторичных инфекций кожи, вызванных грамположительными организмами, такими как Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp и т.п. В композициях для местного и системного лечения бактериальных инфекций обычно используется по крайней мере один активный фармацевтический ингредиент (АИ) в сочетании с компонентом основы. При использовании в составе крема АИ обычно включают антибиотик/антибактериальное средство, такое как фусидовая кислота и т.п.
В имеющихся в настоящее время кремах, содержащих фусидовую кислоту, фусидовая кислота в виде тонкоизмельченного порошка используется в качестве АИ. Малый размер частиц увеличивает ее контакт с кожей и проникновение за счет образования большой площади удельной поверхности и обеспечивает ощущение гладкости при нанесении на кожу. Однако серьезным недостатком, возникающим вследствие малого размера частиц фусидовой кислоты, является то, что при этом образуется огромная площадь поверхности для контакта и реакции с молекулярным кислородом во время изготовления и обработки такого крема. Это имеет серьезные последствия для его химической стабильности и может привести к быстрому уменьшению эффективности АИ (фусидовой кислоты) в конечном составе крема.
Деградация вследствие окисления является главной причиной нестабильности имеющихся в настоящее время кремов. В Таблице 1 показано, что деградация в образцах АИ (фусидовой кислоты) при воздействии кислорода колебалась от 7,7% до 11% в условиях, изменяющихся от комнатной температуры до 45°С, при проведении анализа через три месяца, в течение которых они подвергались воздействию указанных условий.
Известно, чем больше время, в течение которого фусидовая кислота в качестве исходного АИ подвергается воздействию кислорода, тем больше будут ограничения на стабилизацию фусидовой кислоты в рецептуре. Однако отсутствуют опубликованные данные по стабильности фусидовой кислоты в течение определенного промежутка времени.
В качестве альтернативы фусидовой кислоте известно использование фусидата натрия при изготовлении дерматологических медикаментов для местного применения. Однако они представлены в виде мазей, а не кремов. Недостатки мазей по сравнению с кремами хорошо известны, и для местного применения, в общем случае, предпочтительней использовать кремы, а не мази.
Хорошо известны несколько аспектов использования фусидовой кислоты в качестве АИ:
- она является термолабильной;
- она доступна в рецептуре крема;
- ее возможно получить из фусидата натрия путем растворения последнего в водной фазе и добавления к этому раствору кислоты, при этом фусидовая кислота выпадает в осадок. Однако осажденную фусидовую кислоту трудно ввести в крем, во-первых, вследствие крупного и неравномерного размера ее частиц, и, во-вторых, извлечение фусидовой кислоты из сырого слоя осадка предполагает ее высушивание и дальнейшую обработку, которые вызывают ухудшение качества фусидовой кислоты вследствие воздействия кислорода;
- стабильность АИ в креме, содержащем фусидовую кислоту, является ненадежной вследствие термолабильности фусидовой кислоты.
Стабилизация лекарственных средств, содержащих фусидовую кислоту, против окисления включает соблюдение множества мер предосторожности во время ее производства и хранения. Они включают следующее:
- замещение кислорода в фармацевтических контейнерах инертными газами, такими как азот, двуокись углерода, гелий и т.п.;
- исключение контакта медикамента с ионами тяжелых металлов, которые являются катализаторами окисления;
- хранение АИ при пониженной температуре на протяжении всего его срока хранения перед обработкой.
На практике это означает строгий контроль во время изготовления, а также хранения подобного АИ (обычно хранение осуществляется при температуре от 2° до 8°С в воздухонепроницаемых контейнерах на протяжении всего срока хранения).
Следовательно, имеется необходимость разработать способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту, в котором фусидовая кислота обладала бы большей стабильностью по сравнению со стабильностью фусидовой кислоты в традиционных кремах в особенности во время изготовления крема, и которая бы сохраняла бы свою стабильность на приемлемом уровне на протяжении всего срока хранения.
Цели и преимущества изобретения
Таким образом, одним предметом данного изобретения является разработка способа изготовления крема, который содержит фусидовую кислоту в качестве активного фармацевтического компонента, но который имеет большую стабильность АИ по сравнению с фусидовой кислотой, изготавливаемой с использованием других способов, на протяжении всего срока хранения.
Краткое изложение сущности изобретения
В изобретении раскрывается способ изготовления дерматологического крема, содержащего фусидовую кислоту, которая образуется in situ из фусидата натрия, используемого в качестве исходного материала, при этом фусидат натрия превращается в фусидовую кислоту в среде, не содержащей кислорода, созданной с использованием инертного газа, предпочтительно азота. Крем, изготовленный согласно способу, предложенному в данном изобретении, имеет большую стабильность при хранении, и частицы АИ имеют меньший размер по сравнению с традиционными кремами, содержащими фусидовую кислоту. Крем, изготовленный согласно способу, предлагаемому в данном изобретении, содержит фусидовую кислоту в качестве АИ, которая образуется in situ из фусидата натрия в кремовой основе, содержащей консервант, кислоту, сорастворитель, эмульгатор и воскообразный продукт вместе с водой, предпочтительно очищенной водой. Крем, изготовленный согласно способу, предложенному в данном изобретении, может, кроме того, содержать ингредиент, выбранный из группы, включающей: буферное вещество, антиоксидант, хелатную добавку и гигроскопическое средство или любую их комбинацию.
Подробное описание изобретения
Ранее мы обсудили известные аспекты составов для местного применения, которые содержат фусидовую кислоту и фусидат натрия в качестве активных ингредиентов. В настоящее время известно, что:
- кремы, содержащие фусидовую кислоту, которые изготавливаются с использованием фусидата натрия в качестве исходного АИ, не являются доступными.
- Не имеется опубликованных данных по стабильности фусидата натрия как АИ.
- Считается, что фусидат натрия обладает не большей стабильностью в качестве АИ, чем фусидовая кислота.
С учетом вышесказанного, неожиданно было обнаружено, что фусидат натрия в качестве АИ является значительно более стабильным, чем фусидовая кислота, и что фусидовая кислота разрушается значительно быстрее, чем фусидат натрия.
Не имеется опубликованных данных по стабильности фусидата натрия как АИ. Заявитель провел ряд экспериментов с фусидатом натрия для того, чтобы оценить его стабильность. Из Таблицы 2 можно видеть, что деградация фусидата натрия в диапазоне температур от комнатной до 45°С изменялась в пределах от 2,45% до 6%.
В Таблицах 1 и 2 также приводится сравнение между стабильностью фусидовой кислоты и фусидата натрия, используемых как исходные АИ. Исследование проводилось с использованием метода жидкостной хроматографии высокого давления, разработанного заявителем, который, по мнению заявителя, является точным методом определения стабильности по сравнению с методом титрования, предлагаемым в Британской фармокопее (BP). Это происходит в следствие того, что метод BP не делает различий между неповрежденными АИ и его деградированной формой.
Исследования стабильности фусидовой кислоты:
Таблица 1 | |||||||
Результаты исследования стабильности фусидовой кислоты АИ после трехмесячного хранения методом жидкостной хроматографии высокого давления и методом титрования | |||||||
№ | условия | ∗начальный (%) | пробы фусидовой кислоты (%) | уменьшение (%) | замечания | ||
титрование | жидкостная хроматография высокого давления | титрование | жидкостная хроматография высокого давления | ||||
1 | комнатная температура (открытая) | 99,21 | 92,93 | 1,39 | 7,67 | АИ анализировался через 3 месяца | |
2 | комнатная температура (закрытая) | 100,6 | 99,02 | 94,37 | 1,58 | 6,23 | |
3 | 45°С (открытая) | 98,52 | 89,52 | 2,08 | 11,08 | ||
4 | 45°С (закрытая) | 99,10 | 92,12 | 1,50 | 8,48 |
Название образца: кислота BP
Контейнер: открытая и закрытая чашка Петри.
Исследования стабильности фусидата натрия
Таблица 2 | |||||||
Результаты исследования стабильности фусидата натрия (АИ) после трехмесячного хранения методом жидкостной хроматографии высокого давления и методом титрования | |||||||
№ | условия | ∗начальный (%) | пробы фусидата натрия (%) | уменьшение (%) | замечания | ||
титрование | жидкостная хроматография высокого давления | титрование | жидкостная хроматография высокого давления | ||||
АИ анализировался через 3 месяца | |||||||
1 | комнатная температура (открытая) | 97,71 | 96,25 | 0,99 | 2,45 | ||
2 | комнатная температура (закрытая) | 98,7 | 98,85 | 97,67 | -0,15 | 1,03 | |
3 | 45°С (открытая) | 97,07 | 92,65 | 1,63 | 6,05 | ||
4 | 45°С (закрытая) | 97,16 | 92,96 | 1,54 | 5,74 |
Название образца: фусидат натрия BP
Контейнер: открытая и закрытая чашка Петри.
В обоих исследованиях ∗Начальный обозначает результаты, относящиеся к образцам, подвергшимся анализу во время получения АИ от поставщика.
Из Таблиц 1 и 2 можно сделать следующие выводы.
- В случае для фусидовой кислоты имеются потери около 7,7% за 3 месяца хранения при комнатной температуре (в условиях открытого контейнера) и около 11% за 3 месяца при температуре 45°С (в условиях открытого контейнера).
- В случае для фусидата натрия имеются потери около 2,5% за 3 месяца хранения при комнатной температуре (в условиях открытого контейнера) и около 6% за 3 месяца при температуре 45°С (в условиях открытого контейнера).
Таким образом, эти данные показывают, что фусидат натрия, используемый как активный ингредиент, является более стабильным, чем фусидовая кислота.
Заявители исследовали возможность изготовления крема (что предпочтительнее, чем мазь) с использованием фусидата натрия (а не фусидовой кислоты). Хотя фусидат натрия применяется в дерматологической практике, было невозможно изготавливать кремы, в которых используется фусидат натрия. Это происходит вследствие свойственной фусидату натрия щелочности (рН от 7,5 до 9), что означает, что его невозможно использовать в форме крема, поэтому все продукты, изготовленные с использованием фусидата натрия в качестве исходного продукта, являются мазями. Дерматологический крем, в котором используется фусидат натрия, имеет преимущество, состоящее в том, что фусидат натрия обладает большей стабильностью, чем фусидовая кислота, и это позволяет создавать рецептуру крема, которая намного превышает мазь по качеству при наложении. Таким образом, он заполнит существующую потребность в креме, который бы обладал лучшей стабильностью, чем имеющиеся в настоящее время кремы, содержащие фусидовую кислоту.
Таким образом, заявитель неожиданно обнаружил, что для того, чтобы добиться большей стабильности АИ в дерматологическом креме, в качестве исходного АИ во время изготовления крема предпочтительно использовать фусидат натрия, а не фусидовую кислоту. Использование фусидата натрия в качестве исходного продукта позволяет устранить недостатки, связанные с изготовлением и хранением существующих кремов, содержащих фусидовую кислоту.
Заявитель также обнаружил, что крем, содержащий фусидовую кислоту, изготовленный с использованием фусидата натрия в качестве исходного АИ, показал хорошую химическую стабильность, эффективность и антибактериальную активность.
В данной заявке раскрывается способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту (АИ), который был изготовлен с использованием фусидата натрия в качестве исходного АИ и в котором фусидовая кислота образуется in situ в полностью лишенной кислорода среде, созданной благодаря использованию инертного газа, предпочтительно азота, путем медленного добавления какой-либо кислоты в молекулярную дисперсию (вследствие присутствия сорастворителя) на промежуточной стадии, и при этом фусидовая кислота восстанавливается в виде чрезвычайно тонкой дисперсии при добавлении в окончательную кремовую основу, что приводит к образованию тонкой и гомогенной дисперсии фусидовой кислоты в конечном креме. Все эти операции выполняются в среде, свободной от атмосферного кислорода, созданной благодаря использованию инертного газа, предпочтительно азота. Крем, изготовленный с использованием способа, предлагаемого в данном изобретении, содержит фусидовую кислоту в качестве АИ, которая была образована in situ из фусидата натрия в кремовой основе, содержащей буферное вещество, консервант, кислоту, сорастворитель, эмульгатор и воскообразный продукт вместе с водой, предпочтительно с очищенной водой.
Активные ингредиенты которые, можно использовать в данном изобретении как исходные АИ, представляют собой либо кислотные активные вещества, либо их соли, хорошо известные в области лечения первичных и вторичных бактериальных инфекций. Примером таких подходящих кислотных активных веществ или их солей, которые могут быть использованы, служит, но не ограничивает их, фусидат натрия.
Эти кислотные активные соединения или их соли требуют компонента основы для того, чтобы их можно было использовать в фармацевтической композиции, в которую включаются эти соединения, поскольку эти соединения не могут сами по себе наноситься непосредственно на кожу человека вследствие их крупнозернистости.
Основа в креме, изготовленном с использованием способа, предложенного в данном изобретении, может, кроме того, содержать ингредиент, выбранный из группы, включающей антиоксидант, хелатную добавку и гигроскопическое средство или любую их комбинацию.
В данном изобретении предлагается способ изготовления нового крема, который был изготовлен с использованием фусидата натрия в качестве исходного материала, при этом крем содержит фусидовую кислоту, обладающую высокой терапевтической эффективностью и химической устойчивостью, которая обычно превосходит промышленно изготавливаемые кремы, содержащие фусидовую кислоту.
Крем, содержащий фусидовую кислоту, изготовленный с использованием способа, предложенного в данном изобретении, был изготовлен в среде, полностью лишенной кислорода, при продувании инертным газом и использовании вакуума, при этом инертный газ, предпочтительно, представляет собой азот. При этих условиях фусидат натрия превращается in situ в фусидовую кислоту. Крем, предлагаемый в данном изобретении, используется при лечении бактериальных инфекций кожи.
Подробное описание способа изготовления нового крема, содержащего фусидат натрия
Предпочтительный вариант выполнения №1
В предпочтительном варианте выполнения раскрывается способ изготовления дерматологического крема, содержащего фусидовую кислоту, при этом указанный способ включает стадию использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента (АИ) и превращения его in situ в фусидовую кислоту в кремовой основе в не содержащей кислорода среде.
Вариант выполнения №1
В одном варианте выполнения данного изобретения раскрывается способ изготовления композиции, в котором стадия превращения фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в предпочтительном варианте выполнения включает следующие шаги:
а. нагревание очищенной воды в количестве от 20% (в весовом отношении) до 75% в весовом отношении, предпочтительно от 35% в весовом отношении до 50% в весовом отношении, более предпочтительно от 40% в весовом отношении до 43% в весовом отношении в сосуде для водной фазы до температуры от 70°С до 80°С,
b. добавление в указанный сосуд для водной фазы консерванта, выбранного из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензойную кислоту и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 0,05% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,2% в весовом отношении, более предпочтительно бензойной кислоты,
c. перемешивание смеси с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин и поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
d. добавление воскообразных продуктов, выбранных из группы, включающей белый мягкий парафин, жидкий парафин, твердый парафин и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 5% в весовом отношении до 20% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении в сосуд для масляной фазы и расплавление указанного воска путем нагревания его до температуры от 70°С до 80°С,
e. добавление в указанный сосуд для масляной фазы первичного эмульгатора, предпочтительно в форме неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей кетостеариловый спирт, кетомакрогол-1000, либо одного, либо любой их комбинации, предпочтительно кетостеарилового спирта в количестве от 1% в весовом отношении до 15% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении, и, возможно, вторичного эмульгатора, выбранного из группы, включающей полисорбат-80, Span-80 и им подобные, предпочтительно полисорбат-80 в количестве от 1 до 5% в весовом отношении, более предпочтительно 2% в весовом отношении, и тщательное перемешивание этой смеси, предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
f. перенос содержимого сосудов для водной фазы и для масляной фазы в смеситель в условиях вакуума в диапазоне от -1000 до -300 мм рт.ст. и при температуре от 70°С до 80°С и тщательное перемешивание этой смеси предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин до образования эмульсии,
g. охлаждение указанной эмульсии до 45°С предпочтительно путем создания циркуляции холодной воды предпочтительно с температурой от 8 до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
h. добавление в сосуд для активного ингредиента совместного растворителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию, в количестве от 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении предпочтительно пропиленгликоля, воздействие на содержимое сосуда для активного ингредиента продуванием инертным газом, при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом, и добавление к смеси фусидата натрия, при этом фусидат натрия добавляется в количестве от 0,1% в весовом отношении до приблизительно 25% в весовом отношении, предпочтительно от приблизительно 0,5% в весовом отношении до приблизительно 5% в весовом отношении и более предпочтительно приблизительно 2,08% в весовом отношении, и растворение указанного фусидата натрия в смеси,
i. регулирование рН смеси, образовавшейся в сосуде для активного вещества на шаге h, до значения ниже 2 путем использования кислоты, выбранной из группы, содержащей такие кислоты, как НСl, H2SO4, HNO3, молочная кислота и им подобные, либо одной, либо любой их комбинации, предпочтительно азотной кислоты в количестве от приблизительно 0,005% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,25% в весовом отношении,
j. перенос содержимого сосуда с активным веществом, полученного на шаге i, в смеситель, описанный на шаге g, при непрерывном перемешивании со скоростью от 10 до 50 об/мин и гомогенизация смеси со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при продувании инертным газом и в условиях вакуума от -1000 до -300 мм рт.ст., при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом,
k. охлаждение содержимого смесителя, полученного на шаге j до температуры от 30°С до 37°С с использованием циркуляции охлажденной воды с температурой от 8°С до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
1. включение мешалки и гомогенизатора и удаление смеси, полученной на шаге к, из смесителя в контейнер для хранения.
Вариант выполнения №2
В одном из вариантов выполнения данного изобретения совместный растворитель, описанный выше на шаге h варианта выполнения №1, служит также в качестве гигроскопического средства. Однако в другом варианте выполнения данного изобретения можно добавить дополнительное гигроскопическое средство, выбранное из группы, включающей глицерин, сорбитол, пропиленгликоль и им подобные, либо одно, либо любую их комбинацию в количестве от приблизительно 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении.
Вариант выполнения №3
В другом варианте выполнения данного изобретения способ, описанный в варианте выполнения №2, включает, кроме того, добавление хелатной добавки, выбранной из группы, включающей динатриевую соль EDTA и ей подобные, либо одной, либо любой их комбинации, в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,1% в весовом отношении.
Вариант выполнения №4
В еще одном варианте выполнения данного изобретения способ, описанный в вариантах выполнения №2 и 3, включает, кроме того, добавление буферного вещества, выбранного из группы, включающей двухзамещенный ортофосфорный кислый натрий, ортофосфорный кислый натрий и им подобные в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1,00% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,05% в весовом отношении.
Вариант выполнения №5
В еще одном варианте выполнения данного изобретения способ, описанный в вариантах выполнения №2-4, включает, кроме того, добавление антиоксиданта, выбранного из группы, включающей бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуин и им подобные в количестве от приблизительно 0,001% в весовом отношении до 5% в весовом отношении, предпочтительно 0,1% в весовом отношении, более предпочтительно 0,01% в весовом отношении.
Вариант выполнения №6
Раскрывает еще один способ изготовления композиции согласно предпочтительному варианту выполнения, при этом указанный способ включает следующие шаги:
a. нагревание очищенной воды в количестве от 20% (в весовом отношении) до 75% в весовом отношении, предпочтительно от 35% в весовом отношении до 50% в весовом отношении, более предпочтительно от 40% в весовом отношении до 43% в весовом отношении в сосуде для водной фазы до температуры от 70°С до 80°С,
b. добавление в указанный сосуд для водной фазы консерванта, выбранного из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензойную кислоту и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 0,05% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,2% в весовом отношении, более предпочтительно бензойной кислоты,
c. добавление в указанный сосуд для водной фазы, описанный на шаге b, хелатной добавки, выбранной из группы, включающей динатриевую соль EDTA и ей подобные, либо одной, либо любой их комбинации, в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,1% в весовом отношении,
d. добавление в указанный сосуд для водной фазы, описанный на шаге с, буферного вещества, выбранного из группы, включающей двухзамещенный ортофосфорный кислый натрий, ортофосфорный кислый натрий и им подобные в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1,00% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,05% в весовом отношении,
e. перемешивание смеси, полученной на шаге d, с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
f. добавление воскообразных продуктов, выбранных из группы, включающей белый мягкий парафин, жидкий парафин, твердый парафин и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 5% в весовом отношении до 20% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении в сосуд для масляной фазы и расплавление указанного воска путем нагревания его до температуры от 70°С до 80°С,
g. добавление в указанный сосуд для масляной фазы первичного эмульгатора, предпочтительно в форме неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей кетостеариловый спирт, кетомакрогол-1000, либо одного, либо любой их комбинации, предпочтительно кетостеарилового спирта в количестве от 1% в весовом отношении до 15% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении, и, возможно, вторичного эмульгатора, выбранного из группы, включающей полисорбат-80, Span-80 и им подобные, предпочтительно полисорбат-80 в количестве от 1 до 5% в весовом отношении, более предпочтительно 2% в весовом отношении, и тщательное перемешивание этой смеси, предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
h. перенос содержимого сосудов для водной фазы и для масляной фазы в смеситель в условиях вакуума в диапазоне от -1000 до -300 мм рт.ст. и при температуре от 70°С до 80°С и тщательное перемешивание этой смеси предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин до образования эмульсии,
i. охлаждение указанной эмульсии до 45°С предпочтительно путем создания циркуляции холодной воды предпочтительно с температурой от 8 до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
j. добавление в сосуд для активного ингредиента совместного растворителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию, в количестве от 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении предпочтительно пропиленгликоля, и растворение антиоксиданта, выбранного из группы, включающей бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуин и им подобные, либо одного, либо любой их комбинации в количестве от 0,001% в весовом отношении до 5% в весовом отношении, предпочтительно 0,1% в весовом отношении, более предпочтительно 0,01% в весовом отношении, предпочтительно бутилгидрокситолуина в указанном гликоле путем непрерывного перемешивания,
k. воздействие на содержимое сосуда для активного ингредиента продуванием инертным газом, при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом, и добавление к смеси фусидата натрия, при этом фусидат натрия добавляется в количестве от 0,1% в весовом отношении до приблизительно 25% в весовом отношении, предпочтительно от приблизительно 0,5% в весовом отношении до приблизительно 5% в весовом отношении и более предпочтительно приблизительно 2,08% в весовом отношении, и растворение указанного фусидата натрия в смеси,
l. регулирование рН смеси, образовавшейся в сосуде для активного вещества на шаге k, до значения ниже 2 путем использования кислоты, выбранной из группы, содержащей такие кислоты, как НСl, H2SO4, HNO3, молочная кислота и им подобные, либо одной, либо любой их комбинации, предпочтительно азотной кислоты в количестве от приблизительно 0,005% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,25% в весовом отношении,
m. перенос содержимого сосуда с активным веществом, полученного на шаге 1, в смеситель, описанный на шаге i, при непрерывном перемешивании со скоростью от 10 до 50 об/мин и гомогенизация смеси со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при продувании инертным газом и в условиях вакуума от -1000 до -300 мм рт.ст., при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом,
n. охлаждение содержимого смесителя, полученного на шаге m до температуры от 30°С до 37°С с использованием циркуляции охлажденной воды с температурой от 8°С до 15С° из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
о. включение мешалки и гомогенизатора и удаление смеси, полученной на шаге n, из смесителя в контейнер для хранения.
Совместный растворитель, описанный на шаге i, служит также в качестве гигроскопического средства. Однако в другом варианте выполнения данного изобретения можно добавить дополнительное гигроскопическое средство, выбранное из группы, включающей глицерин, сорбитол, пропиленгликоль и им подобные, либо одно, либо любую их комбинацию в количестве от приблизительно 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении.
Крем, полученный с использованием способа, предложенного в данном изобретении, является однородным, от белого до кремового цвета и имеет вязкую консистенцию. Продукт, изготовленный в соответствии со способом, предложенным в данном изобретении, имеет рН приблизительно от 3 до 6. С другой стороны, промышленно изготавливаемые мази, которые содержат фусидат натрия, являются жирными и косметически непривлекательными.
Важно, чтобы активное вещество проникло в кожу для достижения оптимальной биоэффективности в коже. Здесь важную роль играет размер частиц активного вещества. Необходимо, чтобы активное вещество было доступно в мелкодисперсной форме для того, чтобы продукт был эффективным. Это также должно достигаться в среде, безопасно совместимой по рН с кожей (рН от 4.0 до 6.0). Для того чтобы удовлетворить этим требованиям, важно выбрать подходящие транспортирующие вещества или сорастворители для растворения или диспергирования лекарственного средства.
Анализ размера частиц проводился для продукта (продукт Apex), предлагаемого в данном изобретении, и для нескольких образцов промышленно изготавливаемых продуктов (образцы А, С, D, F, G, и К). Были оценены максимальные и минимальные размеры частиц и стандартное отклонение и коэффициент вариации.
Таблица 3 | |||||
минимальный размер частиц (мкм) | максимальный размер частиц (мкм) | средний размер частиц (мкм) | стандартное отклонение | коэффициент вариации | |
данное изобретение (Apex) | 2,33 | 16,30 | 10,01 | 3,982 | 0,397 |
А | 7,23 | 39,58 | 18,09 | 9,251 | 0,511 |
С | 6,07 | 32,69 | 14,11 | 6,692 | 0,474 |
D | 9,8 | 27,52 | 18,48 | 4,98 | 0,269 |
F | 7,93 | 19,90 | 14,82 | 4,033 | 0,272 |
G | 7,29 | 29,48 | 14,25 | 6,065 | 0,398 |
К | 5,75 | 32,63 | 16,80 | 8,112 | 0,483 |
Анализ распределения размера частиц определенно указывает на присутствие фусидовой кислоты в виде мелкодисперсных частиц в продукте, предлагаемом в данном изобретении, размер которых значительно меньше, чем в традиционных продуктах. Это можно приписать тому факту, что непосредственный продукт изготавливается с использованием фусидата натрия, используя реакцию превращения in situ фусидата натрия в фусидовую кислоту в мелкодисперсной форме. Все измеренные параметры оказались лучше, чем у промышленно производимых кремов, содержащих фусидовую кислоту. Это является еще одним очевидным преимуществом продукта, раскрытого здесь, по сравнению с промышленно производимыми продуктами.
Продукт, предлагаемый в настоящем изобретении, является эффективным благодаря явной антибактериальной активности восстановленной фусидовой кислоты, которая становится доступной в виде более мелких частиц, чем в традиционных продуктах, и в мелкодисперсной форме.
Изобретатель отобрал различные совместные растворители, такие как пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и т.п., и растворял фусидат натрия в одном из указанных выше совместных растворителях, содержание которых менялось приблизительно от 5% (в весовом отношении) до 40% (в весовом отношении), при продувании инертным газом и в вакууме и превращал его в фусидовую кислоту in situ путем добавления кислоты, такой как НСl, H2SO4, HNО3, молочная кислота и т.п. в отношении приблизительно от 0,005% (в весовом отношении) до приблизительно 0,5% (в весовом отношении) при помешивании и получал фусидовую кислоту в более стабильной и растворимой форме, что позволяло изготовить наш окончательный продукт на кремовой основе, которая легко проникает в кожу и делает его высокоэффективным, а также хорошо совместимым с кожей благодаря тому, что он имеет рН приблизительно от 3,0 до приблизительно 6,0.
Стабильность продукта подтверждается исследованиями стабильности, которые выполнялись в течение 6 месяцев согласно нормативам ICH, и сравнением исследований неблагоприятных факторов, проведенным для изготовленного на месте продукта и образцов промышленно производимых сравнимых продуктов.
Экспериментальные данные
Эксперименты с целью определения стабильности активных ингредиентов проводились (см. Таблицы 4-9) с использованием продукта, предложенного в данном изобретении, и продуктов, промышленно производимых в настоящее время. Испытания проводились, чтобы наблюдать (или измерить соответственно) внешний вид продукта, значение рН и количественный анализ активного ингредиента в течение определенного периода времени. Испытания также проводились с целью оценить стабильность при воздействии на продукт неблагоприятных факторов, такие как испытания в автоклаве и тест на окислительную деградацию. Кроме того, также проводились исследования in vitro противомикробной зоны подавления в течение периода времени. Каждый грамм продукта, предложенного в данном изобретении и используемого в испытаниях, содержал фусидат натрия в количестве, необходимом для образования 2% (в весовом отношении) фусидовой кислоты в конечном продукте.
Продукт, использованный в исследованиях стабильности, а также в испытаниях в автоклаве и тесте на окислительную деградацию, содержал приблизительно 10% избыточного количества АИ. Продукт данного изобретения, используемый для исследований, содержал крем с фусидовой кислотой, изготовленный при использовании фусидата натрия в качестве исходного материала. Он был упакован в мягкую алюминиевую тубу, и каждый грамм продукта содержал 20,8 мг фусидата натрия (в соответствии с BP), что эквивалентно 20 мг фусидовой кислоты (соответствии с BP). Детали анализа сравнимых промышленно производимых продуктов (кремов, содержащих фусидовую кислоту) представлены в Таблицах 8 и 9 соответственно.
Таблица 4 | |||||
Описанный тест, партия №ASF-09 Измеряемый параметр: Внешний вид Наилучшее из возможных значений измеряемого параметра: Гомогенный, от белого до кремового цвета вязкий крем Способ измерения: Наблюдение невооруженным взглядом |
|||||
условия | начальное значение | первый месяц | второй месяц | третий месяц | шестой месяц |
40°С 75% относительной влажности | гомогенный вязкий крем от белого до кремового цвета | наилучшее из возможных значений | наилучшее из возможных значений | наилучшее из возможных значений | наилучшее из возможных значений |
30°С 65% относительной влажности | то же самое | то же самое | то же самое | то же самое | |
25°С 60% относительной влажности | то же самое | то же самое | то же самое | то же самое | |
термоциклирование | то же самое | - | - | - | |
замораживание-оттаивание | то же самое |
Таблица 5 | |||||
Измерение рН, Партия №ASF-09 Измеряемый параметр: рН Пределы измеряемого параметра: 3-6 Метод измерения: Цифровой измеритель рН |
|||||
условия | начальное значение | первый месяц | второй месяц | третий месяц | шестой месяц |
40°С 75% относительной влажности | 4,21 | 4,22 | 4,20 | 4,19 | |
30°С 65% относительной влажности | 4,22 | 4,20 | 4,21 | 4,21 | 4,20 |
25°С 60% относительной влажности | 4,21 | 4,21 | 4,20 | 4,19 | |
термоциклирование | 4,22 | - | - | - | |
замораживание-оттаивание | 4,21 |
Таблица 6 | |||||
Количественный анализ(%), Партия №ASF-09 Измеряемый параметр: Количественный анализ (%) Пределы измеряемого параметра: 90-110% Метод измерений: метод жидкостной хроматографии высокого давления |
|||||
условия | начальное значение | первый месяц | второй месяц | третий месяц | шестой месяц |
40°С 75% относительной влажности | 108,56 | 108,26 | 108,11 | 108,05 | |
30°С 65% относительной влажности | 108,60 | 108,53 | 108,36 | 108,26 | 108,11 |
25°С 60% относительной влажности | 108,59 | 108,45 | 108,39 | 108,26 | |
термоциклирование | 107,53 | - | - | - | |
замораживание-оттаивание | 108,01 |
При рассмотрении Таблиц 4-6 становится очевидным, что по всем пунктам: значению рН, внешнему виду и стабильности, продукт, предлагаемый в данном изобретении, обладает высоким качеством.
В таблице 7 приводятся контрольные даты для образцов A-I, которые брались для анализа из числа промышленно изготавливаемых кремов, содержащих фусидовую кислоту.
Таблица 7 | ||
Номер образца | дата изготовления | дата окончания срока хранения |
данное изобретение | окт 09 | сен 11 |
образец А | авг 09 | июл 11 |
образец В | авг 09 | июл 11 |
образец С | июл 09 | июн 11 |
образец D | июл 09 | июн 11 |
образец Е | авг 09 | июл 11 |
образец F | авг 09 | июл 11 |
образец G | авг 09 | июл 11 |
образец Н | июл 09 | июн 11 |
образец I | дек 09 | ноя 11 |
Таблица 8 | ||||||||
Контрольный анализ (%) при испытании в автоклаве Измеряемый параметр: Количественный анализ (%) Пределы измеряемого параметра: 90-110% Метод измерения: Метод жидкостной хроматографии высокого давления |
||||||||
№ | наименование продукта и детали | Анализ I (%) | Анализ II (%) | среднее значение в Анализе I и Анализе II (%) | ||||
начальное значение | после автоклава | уменьш ение (%) | начальное значение | после автоклава | уменьшение (%) | |||
1 | данное изобретение | 110,47 | 104,61 | 5,86 | 110,62 | 104,86 | 5,76 | 5,81 |
2 | Образец А | 101,81 | 91,79 | 10,02 | 100,93 | 91,65 | 9,28 | 9,65 |
3 | Образец В | 92,69 | 83,54 | 9,15 | 91,13 | 83,08 | 8,05 | 8,6 |
4 | Образец С | 110,47 | 98,56 | 11,91 | 110,2 | 99,21 | 10,99 | 11,45 |
5 | Образец D | 101,3 | 94,84 | 6,46 | 102,13 | 94,65 | 7,48 | 6,97 |
6 | Образец Е | 100,99 | 94,51 | 6,48 | 100,21 | 93,51 | 6,70 | 6,59 |
7 | Образец F | 96,33 | 84,15 | 12,18 | 95,88 | 85,12 | 10,76 | 11,47 |
8 | Образец G | 104,75 | 93,19 | 11,56 | 103,25 | 93,12 | 10,13 | 10,84 |
9 | Образец Н | 101,26 | 88,35 | 12,91 | 100,86 | 87,98 | 12,88 | 12,89 |
10 | Образец I | 101,58 | 87,06 | 14,52 | 100,61 | 88,01 | 12,6 | 13,56 |
Таблица 9 | ||||
Количественный анализ в тесте на окислительную деградацию Измеряемый параметр: Количественный анализ (%) Пределы измеряемого параметра: Отсутствуют Метод измерения: Метод жидкостной хроматографии высокого давления |
||||
№ | наименование продукта и детали | Анализ (%) | ||
начальное значение | после окисления | деградация (%) | ||
1 | данное изобретение | 110,47 | 106,75 | 3,72 |
2 | Образец А | 101,81 | 95,63 | 6,18 |
3 | Образец В | 92,69 | 83,15 | 9,54 |
4 | Образец С | 110,47 | 101,93 | 8,54 |
5 | Образец D | 101,3 | 93,25 | 8,05 |
6 | Образец Е | 100,99 | 95,47 | 5,52 |
7 | Образец F | 96,33 | 90,70 | 5,63 |
8 | Образец G | 104,75 | 96,46 | 8,29 |
9 | Образец Н | 101,26 | 94,53 | 6,73 |
10 | Образец I | 101,58 | 88,92 | 12,66 |
Вывод из Таблицы 8: Результаты количественного анализа при испытании в автоклаве (121°С, нагревание в течение 15 минут) показывают, что образцы промышленно производимого крема, содержащего фусидовую кислоту (№ п/п 2-10) показывают более существенное уменьшение в процентах содержания активного ингредиента, по сравнению с продуктом, предлагаемым в данном изобретении (№ п/п 1).
Выводы из Таблицы 9: Приведенные выше результаты количественного анализа при испытании на окислительную деградацию (30% раствор перекиси водорода воздействовал в течение 12 часов) показывают, что различные образцы присутствующих на рынке кремов, содержащих фусидовую кислоту (№ п/п 2-10), показывают значительно большую деградацию активного ингредиента (указано как уменьшение АИ в процентах) по сравнению с продуктом, предлагаемым в данном изобретении (№ п/п 1).
Из приведенных выше данных становится очевидным, что продукт, предложенный в данном изобретении, является вполне стабильным при хранении в условиях окружающей среды, а также в условиях повышенной температуры и влажности. Также исследования в автоклаве и исследования окислительной деградации еще более подтвердили стабильность данного продукта. Это является его главным преимуществом по сравнению с доступными в настоящее время кремами с фусидовой кислотой. Стабильность продукта, кроме того, подтверждается предсказанием срока хранения данной рецептуры при помощи кривой деградации Аррениуса при использовании программного обеспечения Nova-LIMS.
Антимикробная/антибактериальная активность данного продукта подтверждается исследованиями антимикробной зоны подавления для данного продукта в отношении Staphylococcus aureus, выполненными in vitro. Детали данных исследований приводятся ниже в Таблице 10.
Таблица 10 | ||||
№ | образец | доза | диапазон диаметров зон (мм) | заключение |
1 | эталон (фусидовая кислота) | 10 мкг | 21-33 | чувствителен |
20 мкг | 20-30 | чувствителен | ||
50 мкг | 25-32 | чувствителен | ||
2 | положительный контроль (Pinicillin G) | 10 единиц | 21-27 | устойчив |
3 | отрицательный контроль (DMSO 1%) | нет данных | нуль | нуль |
4 | образец (испытуемое вещество) (ASF-продукт данного изобретения 2%) | 10 мкг | 21-23 | чувствителен |
20 мкг | 24-26 | чувствителен | ||
50 мкг | 21-24 | чувствителен |
Из приведенных выше данных становится очевидным, что данный продукт обладает соответствующей антимикробной/антибактериальной активностью для лечения первичных и вторичных бактериальных инфекций.
Состав окончательного крема приводится ниже в Таблице 11.
Таблица 11 | |||||
№ | ингредиенты | спецификация | количество для 350 кг | единицы измерения | % |
1 | фусидат натрия | BP | 7,28 | кг | 2,08 |
2 | кетостеариловый спирт | IP | 43,75 | кг | 12,5 |
3 | белый мягкий парафин | IP | 43,75 | кг | 12,5 |
4 | полисорбат-80 | IP | 7,0 | кг | 2 |
5 | пропиленгликоль | IP | 87,5 | кг | 25 |
6 | бензойная кислота | IP | 0,7 | кг | 0,2 |
7 | бутилгидрокситолуин | IP | 0,035 | кг | 0,01 |
8 | динатриевая соль EDTA | IP | 0,35 | кг | 0,1 |
9 | одномолярный раствор азотной кислоты | IP | 14,0 | кг | 4 |
10 | двухзамещенный ортофосфорный кислый натрий | IP | 0,175 | кг | 0,05 |
11 | очищенная вода | IP | 145,46 | кг | 41,56 |
BP - британская фармакопея, IP - индийская фармакопея
Хотя приведенное описание содержит много специфичности, это не должно быть истолковано как ограничение объема изобретения, но лишь как иллюстрированный пример предпочтительного варианта его выполнения. Необходимо понимать, что на основе данного выше раскрытия возможно выполнить различные модификации и варианты, которые не будут выходить за пределы сущности и объема данного изобретения. Следовательно, объем данного изобретения должен быть определен не проиллюстрированными вариантами выполнения, но прилагаемыми пунктами патентных притязаний и их правовыми эквивалентами.
Claims (9)
1. Способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту, включающий стадию использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращения указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в не содержащей кислорода среде путем медленного добавления кислоты в кремовую основу, содержащую консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор, воскообразный продукт и воду.
2. Способ изготовления крема по п.1, в котором вода является очищенной водой.
3. Способ изготовления крема по п.1, в котором стадия использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращение указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в кремовой основе в не содержащей кислорода среде включает следующие шаги:
а. нагревание очищенной воды в количестве от 20% (в весовом отношении) до 75% в весовом отношении, предпочтительно от 35% в весовом отношении до 50% в весовом отношении, более предпочтительно от 40% в весовом отношении до 43% в весовом отношении в сосуде для водной фазы до температуры от 70°C до 80°C,
b. добавление в указанный сосуд для водной фазы консерванта, выбранного из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензойную кислоту и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 0,05% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,2% в весовом отношении, более предпочтительно бензойной кислоты,
с. перемешивание смеси с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин и поддержании температуры смеси от 70°C до 80°C,
d. добавление воскообразных продуктов, выбранных из группы, включающей белый мягкий парафин, жидкий парафин, твердый парафин и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 5% в весовом отношении до 20% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении в сосуд для масляной фазы и расплавление указанного воска путем нагревания его до температуры от 70°С до 80°С,
e. добавление в указанный сосуд для масляной фазы первичного эмульгатора, предпочтительно в форме неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей кетостеариловый спирт, кетомакрогол-1000, либо одного, либо любой их комбинации, предпочтительно кетостеарилового спирта в количестве от 1% в весовом отношении до 15% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении, и, возможно, вторичного эмульгатора, выбранного из группы, включающей полисорбат-80, Span-80 и им подобные, предпочтительно полисорбат-80 в количестве от 1 до 5% в весовом отношении, более предпочтительно 2% в весовом отношении, и тщательное перемешивание этой смеси, предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
f. перенос содержимого сосудов для водной фазы и для масляной фазы в смеситель в условиях вакуума в диапазоне от -1000 до -300 мм рт.ст. и при температуре от 70°С до 80°С и тщательное перемешивание этой смеси предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин до образования эмульсии,
g. охлаждение указанной эмульсии до 45°С предпочтительно путем создания циркуляции холодной воды предпочтительно с температурой от 8 до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
h. добавление в сосуд для активного ингредиента совместного растворителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию, в количестве от 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении предпочтительно пропиленгликоля, воздействие на содержимое сосуда для активного ингредиента продуванием инертным газом, при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом, и добавление фусидата натрия в количестве от 0,1% в весовом отношении до приблизительно 25% в весовом отношении, предпочтительно от приблизительно 0,5% в весовом отношении до приблизительно 5% в весовом отношении и более предпочтительно приблизительно 2,08% в весовом отношении, и растворение указанного фусидата натрия в смеси,
i. регулирование рН смеси, образовавшейся в сосуде для активного вещества на шаге h, до значения ниже 2 путем использования кислоты, выбранной из группы, содержащей такие кислоты, как НСl, H2SO4, HNO3, молочная кислота и им подобные, либо одной, либо любой их комбинации, предпочтительно азотной кислоты в количестве от приблизительно 0,005% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,25% в весовом отношении,
j. перенос содержимого сосуда с активным веществом, полученного на шаге i, в смеситель, описанный на шаге g, при непрерывном перемешивании со скоростью от 10 до 50 об/мин и гомогенизация смеси со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при продувании инертным газом и в условиях вакуума от -1000 до -300 мм рт.ст., при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом,
k. охлаждение содержимого смесителя, полученного на шаге j до температуры от 30°С до 37°С с использованием циркуляции охлажденной воды с температурой от 8°С до 15С° из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
l. включение мешалки и гомогенизатора и удаление смеси, полученной на шаге k, из смесителя в контейнер для хранения.
а. нагревание очищенной воды в количестве от 20% (в весовом отношении) до 75% в весовом отношении, предпочтительно от 35% в весовом отношении до 50% в весовом отношении, более предпочтительно от 40% в весовом отношении до 43% в весовом отношении в сосуде для водной фазы до температуры от 70°C до 80°C,
b. добавление в указанный сосуд для водной фазы консерванта, выбранного из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензойную кислоту и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 0,05% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,2% в весовом отношении, более предпочтительно бензойной кислоты,
с. перемешивание смеси с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин и поддержании температуры смеси от 70°C до 80°C,
d. добавление воскообразных продуктов, выбранных из группы, включающей белый мягкий парафин, жидкий парафин, твердый парафин и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 5% в весовом отношении до 20% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении в сосуд для масляной фазы и расплавление указанного воска путем нагревания его до температуры от 70°С до 80°С,
e. добавление в указанный сосуд для масляной фазы первичного эмульгатора, предпочтительно в форме неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей кетостеариловый спирт, кетомакрогол-1000, либо одного, либо любой их комбинации, предпочтительно кетостеарилового спирта в количестве от 1% в весовом отношении до 15% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении, и, возможно, вторичного эмульгатора, выбранного из группы, включающей полисорбат-80, Span-80 и им подобные, предпочтительно полисорбат-80 в количестве от 1 до 5% в весовом отношении, более предпочтительно 2% в весовом отношении, и тщательное перемешивание этой смеси, предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
f. перенос содержимого сосудов для водной фазы и для масляной фазы в смеситель в условиях вакуума в диапазоне от -1000 до -300 мм рт.ст. и при температуре от 70°С до 80°С и тщательное перемешивание этой смеси предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин до образования эмульсии,
g. охлаждение указанной эмульсии до 45°С предпочтительно путем создания циркуляции холодной воды предпочтительно с температурой от 8 до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
h. добавление в сосуд для активного ингредиента совместного растворителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию, в количестве от 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении предпочтительно пропиленгликоля, воздействие на содержимое сосуда для активного ингредиента продуванием инертным газом, при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом, и добавление фусидата натрия в количестве от 0,1% в весовом отношении до приблизительно 25% в весовом отношении, предпочтительно от приблизительно 0,5% в весовом отношении до приблизительно 5% в весовом отношении и более предпочтительно приблизительно 2,08% в весовом отношении, и растворение указанного фусидата натрия в смеси,
i. регулирование рН смеси, образовавшейся в сосуде для активного вещества на шаге h, до значения ниже 2 путем использования кислоты, выбранной из группы, содержащей такие кислоты, как НСl, H2SO4, HNO3, молочная кислота и им подобные, либо одной, либо любой их комбинации, предпочтительно азотной кислоты в количестве от приблизительно 0,005% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,25% в весовом отношении,
j. перенос содержимого сосуда с активным веществом, полученного на шаге i, в смеситель, описанный на шаге g, при непрерывном перемешивании со скоростью от 10 до 50 об/мин и гомогенизация смеси со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при продувании инертным газом и в условиях вакуума от -1000 до -300 мм рт.ст., при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом,
k. охлаждение содержимого смесителя, полученного на шаге j до температуры от 30°С до 37°С с использованием циркуляции охлажденной воды с температурой от 8°С до 15С° из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
l. включение мешалки и гомогенизатора и удаление смеси, полученной на шаге k, из смесителя в контейнер для хранения.
4. Способ изготовления крема по п.3, в котором, кроме того, в смеситель на шаге а пункта 3 добавляют гигроскопическое средство, при этом указанное гигроскопическое средство выбирают из группы, включающей глицерин, сорбитол, пропиленгликоль и им подобные, либо одно, либо любую их комбинацию в количестве от приблизительно 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении.
5. Способ изготовления крема по любому из пп.3 и 4, в котором, кроме того, в смеситель на шаге а в пп.3 и 4 добавляют хелатную добавку, при этом указанную хелатную добавку выбирают из группы, включающей динатриевую соль EDTA и ей подобные, либо одну, либо любую их комбинацию, в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,1% в весовом отношении.
6. Способ изготовления крема по любому из пп.3 и 4, в котором, кроме того, на шаге а в пп. 3 и 4 добавляют буферное вещество, при этом указанное буферное вещество выбирают из группы, включающей двухзамещенный ортофосфорный кислый натрий, ортофосфорный кислый натрий и им подобные в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1,00% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно - 0,05% в весовом отношении.
7. Способ изготовления крема по любому из пп.3 и 4, в котором, кроме того, на шаге h в пп. 3 и 4 добавляют антиоксидант, при этом указанный антиоксидант выбирают из группы, включающей бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуин и им подобные в количестве от приблизительно 0,001% в весовом отношении до 5% в весовом отношении, предпочтительно 0,1% в весовом отношении, более предпочтительно 0,01% в весовом отношении.
8. Способ изготовления крема по п.1, в котором указанная кремовая основа содержит консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор и воскообразный продукт вместе с водой, предпочтительно очищенной водой, и еще один ингредиент, выбранный из группы, включающей буферное вещество, антиоксидант, хелатную добавку, гигроскопическое средство или любую их комбинацию.
9. Способ изготовления крема по п.1, в котором стадия использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращение указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в кремовой основе в не содержащей кислорода среде включает следующие шаги:
а. нагревание очищенной воды в количестве от 20% (в весовом отношении) до 75% в весовом отношении, предпочтительно от 35% в весовом отношении до 50% в весовом отношении, более предпочтительно от 40% в весовом отношении до 43% в весовом отношении в сосуде для водной фазы до температуры от 70°С до 80°С,
b. добавление в указанный сосуд для водной фазы консерванта, выбранного из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензойную кислоту и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 0,05% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,2% в весовом отношении, более предпочтительно бензойной кислоты,
с. добавление в указанный сосуд для водной фазы, описанный на шаге b, хелатной добавки, выбранной из группы, включающей динатриевую соль EDTA и ей подобные, либо одной, либо любой их комбинации, в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,1% в весовом отношении,
d. добавление в указанный сосуд для водной фазы, описанный на шаге с, буферного вещества, выбранного из группы, включающей двухзамещенный ортофосфорный кислый натрий, ортофосфорный кислый натрий и им подобные в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1,00% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,05% в весовом отношении,
e. перемешивание смеси, полученной на шаге d, с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
f. добавление воскообразных продуктов, выбранных из группы, включающей белый мягкий парафин, жидкий парафин, твердый парафин и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 5% в весовом отношении до 20% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении в сосуд для масляной фазы и расплавление указанного воска путем нагревания его до температуры от 70°С до 80°С,
g. добавление в указанный сосуд для масляной фазы первичного эмульгатора, предпочтительно в форме неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей кетостеариловый спирт, кетомакрогол-1000, либо одного, либо любой их комбинации, предпочтительно кетостеарилового спирта в количестве от 1% в весовом отношении до 15% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении, и, возможно, вторичного эмульгатора, выбранного из группы, включающей полисорбат-80, Span-80 и им подобные, предпочтительно полисорбат-80 в количестве от 1 до 5% в весовом отношении, более предпочтительно 2% в весовом отношении, и тщательное перемешивание этой смеси, предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
h. перенос содержимого сосудов для водной фазы и для масляной фазы в смеситель в условиях вакуума в диапазоне от -1000 до -300 мм рт.ст. и при температуре от 70°С до 80°С и тщательное перемешивание этой смеси предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин до образования эмульсии,
i. охлаждение указанной эмульсии до 45°С предпочтительно путем создания циркуляции холодной воды предпочтительно с температурой от 8 до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
j. добавление в сосуд для активного ингредиента совместного растворителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию, в количестве от 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении предпочтительно пропиленгликоля, и растворение антиоксиданта, выбранного из группы, включающей бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуин и им подобные, либо одного, либо любой их комбинации в количестве от 0,001% в весовом отношении до 5% в весовом отношении, предпочтительно 0,1% в весовом отношении, более предпочтительно 0,01% в весовом отношении, предпочтительно бутилгидрокситолуина в указанном гликоле путем непрерывного перемешивания,
k. воздействие на содержимое сосуда для активного ингредиента продуванием инертным газом, при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом, и добавление фусидата натрия в количестве от 0,1% в весовом отношении до приблизительно 25% в весовом отношении, предпочтительно от приблизительно 0,5% в весовом отношении до приблизительно 5% в весовом отношении и более предпочтительно приблизительно 2,08% в весовом отношении, и растворение указанного фусидата натрия в смеси,
l. регулирование рН смеси, образовавшейся в сосуде для активного вещества на шаге k, до значения ниже 2 путем использования кислоты, выбранной из группы, содержащей такие кислоты, как НСl, H2SO4, HNO3, молочная кислота и им подобные, либо одной, либо любой их комбинации, предпочтительно азотной кислоты в количестве от приблизительно 0,005% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,25% в весовом отношении,
m. перенос содержимого сосуда с активным веществом, полученного на шаге l, в смеситель, описанный на шаге i, при непрерывном перемешивании со скоростью от 10 до 50 об/мин и гомогенизация смеси со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при продувании инертным газом и в условиях вакуума от -1000 до -300 мм рт.ст., при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом,
n. охлаждение содержимого смесителя, полученного на шаге m до температуры от 30°С до 37°С с использованием циркуляции охлажденной воды с температурой от 8°С до 15С° из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
о. включение мешалки и гомогенизатора и удаление смеси, полученной на шаге n, из смесителя в контейнер для хранения.
а. нагревание очищенной воды в количестве от 20% (в весовом отношении) до 75% в весовом отношении, предпочтительно от 35% в весовом отношении до 50% в весовом отношении, более предпочтительно от 40% в весовом отношении до 43% в весовом отношении в сосуде для водной фазы до температуры от 70°С до 80°С,
b. добавление в указанный сосуд для водной фазы консерванта, выбранного из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензойную кислоту и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 0,05% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,2% в весовом отношении, более предпочтительно бензойной кислоты,
с. добавление в указанный сосуд для водной фазы, описанный на шаге b, хелатной добавки, выбранной из группы, включающей динатриевую соль EDTA и ей подобные, либо одной, либо любой их комбинации, в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,1% в весовом отношении,
d. добавление в указанный сосуд для водной фазы, описанный на шаге с, буферного вещества, выбранного из группы, включающей двухзамещенный ортофосфорный кислый натрий, ортофосфорный кислый натрий и им подобные в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1,00% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,05% в весовом отношении,
e. перемешивание смеси, полученной на шаге d, с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
f. добавление воскообразных продуктов, выбранных из группы, включающей белый мягкий парафин, жидкий парафин, твердый парафин и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 5% в весовом отношении до 20% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении в сосуд для масляной фазы и расплавление указанного воска путем нагревания его до температуры от 70°С до 80°С,
g. добавление в указанный сосуд для масляной фазы первичного эмульгатора, предпочтительно в форме неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей кетостеариловый спирт, кетомакрогол-1000, либо одного, либо любой их комбинации, предпочтительно кетостеарилового спирта в количестве от 1% в весовом отношении до 15% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении, и, возможно, вторичного эмульгатора, выбранного из группы, включающей полисорбат-80, Span-80 и им подобные, предпочтительно полисорбат-80 в количестве от 1 до 5% в весовом отношении, более предпочтительно 2% в весовом отношении, и тщательное перемешивание этой смеси, предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
h. перенос содержимого сосудов для водной фазы и для масляной фазы в смеситель в условиях вакуума в диапазоне от -1000 до -300 мм рт.ст. и при температуре от 70°С до 80°С и тщательное перемешивание этой смеси предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин до образования эмульсии,
i. охлаждение указанной эмульсии до 45°С предпочтительно путем создания циркуляции холодной воды предпочтительно с температурой от 8 до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
j. добавление в сосуд для активного ингредиента совместного растворителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию, в количестве от 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении предпочтительно пропиленгликоля, и растворение антиоксиданта, выбранного из группы, включающей бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуин и им подобные, либо одного, либо любой их комбинации в количестве от 0,001% в весовом отношении до 5% в весовом отношении, предпочтительно 0,1% в весовом отношении, более предпочтительно 0,01% в весовом отношении, предпочтительно бутилгидрокситолуина в указанном гликоле путем непрерывного перемешивания,
k. воздействие на содержимое сосуда для активного ингредиента продуванием инертным газом, при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом, и добавление фусидата натрия в количестве от 0,1% в весовом отношении до приблизительно 25% в весовом отношении, предпочтительно от приблизительно 0,5% в весовом отношении до приблизительно 5% в весовом отношении и более предпочтительно приблизительно 2,08% в весовом отношении, и растворение указанного фусидата натрия в смеси,
l. регулирование рН смеси, образовавшейся в сосуде для активного вещества на шаге k, до значения ниже 2 путем использования кислоты, выбранной из группы, содержащей такие кислоты, как НСl, H2SO4, HNO3, молочная кислота и им подобные, либо одной, либо любой их комбинации, предпочтительно азотной кислоты в количестве от приблизительно 0,005% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,25% в весовом отношении,
m. перенос содержимого сосуда с активным веществом, полученного на шаге l, в смеситель, описанный на шаге i, при непрерывном перемешивании со скоростью от 10 до 50 об/мин и гомогенизация смеси со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при продувании инертным газом и в условиях вакуума от -1000 до -300 мм рт.ст., при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом,
n. охлаждение содержимого смесителя, полученного на шаге m до температуры от 30°С до 37°С с использованием циркуляции охлажденной воды с температурой от 8°С до 15С° из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
о. включение мешалки и гомогенизатора и удаление смеси, полученной на шаге n, из смесителя в контейнер для хранения.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN358/MUM/2009 | 2009-02-18 | ||
IN358MU2009 | 2009-02-18 | ||
PCT/IB2010/050685 WO2010095091A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-02-16 | A process to make fusidic acid cream |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011139043A RU2011139043A (ru) | 2013-06-10 |
RU2536426C2 true RU2536426C2 (ru) | 2014-12-20 |
Family
ID=42338153
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011139043/15A RU2536426C2 (ru) | 2009-02-18 | 2010-02-16 | Способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8748640B2 (ru) |
EP (1) | EP2403480B1 (ru) |
JP (1) | JP5702308B2 (ru) |
KR (1) | KR101680399B1 (ru) |
CN (1) | CN102325524B (ru) |
BR (1) | BRPI1005922B1 (ru) |
CY (1) | CY1114021T1 (ru) |
DK (1) | DK2403480T3 (ru) |
ES (1) | ES2423231T3 (ru) |
HR (1) | HRP20130515T1 (ru) |
IL (1) | IL214709A (ru) |
PL (1) | PL2403480T3 (ru) |
PT (1) | PT2403480E (ru) |
RU (1) | RU2536426C2 (ru) |
SI (1) | SI2403480T1 (ru) |
SM (1) | SMT201300092B (ru) |
WO (1) | WO2010095091A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI1006729B1 (pt) * | 2009-04-13 | 2021-10-05 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | Creme medicinal de ácido fusídico preparado utilizando fusidato de sódio e incorporando um biopolímero e seu processo de preparação |
US20140088062A1 (en) * | 2011-05-23 | 2014-03-27 | Cem-102 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising fusidic acid and packages therefor |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2204331A1 (es) * | 2002-10-09 | 2004-04-16 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de acido fusidico a partir de un caldo de fermentacion. |
RU2240781C1 (ru) * | 2003-06-05 | 2004-11-27 | Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии | Способ лечения воспалительных процессов вульвы и влагалища |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8500310D0 (en) * | 1985-01-07 | 1985-02-13 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation |
CA2637846A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Leo Pharma A/S | A topical composition comprising an antibacterial substance |
US9132071B2 (en) * | 2006-07-28 | 2015-09-15 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
WO2010070589A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Sulur Subramaniam Vanangamudi | A novel dermaceutical cream made using sodium fusidate |
-
2010
- 2010-02-16 ES ES10720198T patent/ES2423231T3/es active Active
- 2010-02-16 DK DK10720198.0T patent/DK2403480T3/da active
- 2010-02-16 RU RU2011139043/15A patent/RU2536426C2/ru active
- 2010-02-16 SI SI201030241T patent/SI2403480T1/sl unknown
- 2010-02-16 JP JP2011549724A patent/JP5702308B2/ja active Active
- 2010-02-16 PT PT107201980T patent/PT2403480E/pt unknown
- 2010-02-16 US US13/201,627 patent/US8748640B2/en active Active
- 2010-02-16 KR KR1020117021900A patent/KR101680399B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-16 EP EP10720198A patent/EP2403480B1/en active Active
- 2010-02-16 BR BRPI1005922-9A patent/BRPI1005922B1/pt active IP Right Grant
- 2010-02-16 PL PL10720198T patent/PL2403480T3/pl unknown
- 2010-02-16 CN CN2010800084401A patent/CN102325524B/zh active Active
- 2010-02-16 WO PCT/IB2010/050685 patent/WO2010095091A1/en active Application Filing
-
2011
- 2011-08-17 IL IL214709A patent/IL214709A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-06-05 CY CY20131100446T patent/CY1114021T1/el unknown
- 2013-06-11 HR HRP20130515AT patent/HRP20130515T1/hr unknown
- 2013-08-16 SM SM201300092T patent/SMT201300092B/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2204331A1 (es) * | 2002-10-09 | 2004-04-16 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de acido fusidico a partir de un caldo de fermentacion. |
RU2240781C1 (ru) * | 2003-06-05 | 2004-11-27 | Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии | Способ лечения воспалительных процессов вульвы и влагалища |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2423231T3 (es) | 2013-09-18 |
KR101680399B1 (ko) | 2016-11-28 |
JP2012517996A (ja) | 2012-08-09 |
CN102325524B (zh) | 2013-10-09 |
US8748640B2 (en) | 2014-06-10 |
CN102325524A (zh) | 2012-01-18 |
IL214709A0 (en) | 2011-11-30 |
BRPI1005922B1 (pt) | 2021-07-20 |
BRPI1005922A2 (pt) | 2020-07-21 |
RU2011139043A (ru) | 2013-06-10 |
EP2403480B1 (en) | 2013-04-03 |
WO2010095091A1 (en) | 2010-08-26 |
EP2403480A1 (en) | 2012-01-11 |
HRP20130515T1 (en) | 2013-07-31 |
DK2403480T3 (da) | 2013-06-10 |
PL2403480T3 (pl) | 2013-08-30 |
SMT201300092B (it) | 2013-11-08 |
KR20110138352A (ko) | 2011-12-27 |
CY1114021T1 (el) | 2016-07-27 |
US20110301138A1 (en) | 2011-12-08 |
SI2403480T1 (sl) | 2013-07-31 |
PT2403480E (pt) | 2013-07-09 |
JP5702308B2 (ja) | 2015-04-15 |
IL214709A (en) | 2015-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2010084457A1 (en) | A novel dermaceutical cream made using sodium fusidate and steroids | |
WO2010106465A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate, clotrimazole and fluticasone propionate | |
RU2536252C2 (ru) | Новый дерматологический крем, изготовленный с использованием фусидата натрия | |
RU2536426C2 (ru) | Способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту | |
RU2537023C2 (ru) | Крем медицинского значения, содержащий фусидовую кислоту, изготовленный с использованием фусидата натрия и включающий биополимер, и способ его изготовления | |
JPH0157097B2 (ru) | ||
US20110301137A1 (en) | Dermaceutical gel made using sodium fusidate and a process to make it | |
WO2010106458A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate and betamethasone valerate | |
WO2010106460A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate, miconazole nitrate and fluticasone propionate | |
WO2010106502A1 (en) | A novel dermaceutical cream made using sodium fusidate, clotrimazole and clobetasol propionate, a process to make the same and a method of treatment using it | |
WO2010106503A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate, miconazole nitrate and mometasone furoate | |
TW201247241A (en) | Ointment with excellent preparation stability | |
WO2010106459A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate, clotrimazole and mometasone furoate | |
WO2010106461A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate and fluticasone propionate | |
KR20220119363A (ko) | 에피나코나졸을 함유하는 의약 | |
WO2012035381A1 (en) | A novel dermaceutical cream made using sodium fusidate and betamethasone valerate, a process to make the same, and a method of treatment using it | |
WO2010106462A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate and mometasone furoate | |
WO2012035378A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate, and fluticasone propionate, a process to make the same and a method of treatment using it | |
WO2012056387A2 (en) | A dermaceutical gel made using sodium fusidate and a process to make it | |
WO2012035380A1 (en) | A novel dermaceutical cream made using sodium fusidate, clotrimazole and mometasone furoate, a process to make the same, and a method of treatment using it | |
WO2012035376A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate, miconazole and mometasone furoate | |
WO2012035374A1 (en) | A dermaceutical cream made using sodium fusidate, clotrimazole and fluticasone propionate | |
WO2012035375A1 (en) | A novel dermaceutical cream made using sodium fusidate and mometasone furoate, a process to make the same, and a method of treatment using it |