ES2204331A1 - Procedimiento para la obtencion de acido fusidico a partir de un caldo de fermentacion. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de acido fusidico a partir de un caldo de fermentacion.Info
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Abstract
El procedimiento de recuperación de ácido fusídico a partir de un caldo de fermentación, comprende la separación conjunta de la biomasa y del ácido fusídico producido por insolubilización en medio ácido, seguido de extracción con un disolvente orgánico inmiscible con agua, donde se concentra, y precipitación con un disolvente, con el que el ácido fusídico es insoluble. El ácido fusídico crudo se puede recristalizar en una mezcla de alcoholes o cetonas para obtener un producto final con riqueza igual superior al 98,5%, determinada por HPLC, y bajo contenido en impurezas.
Description
Procedimiento para la obtención de ácido fusídico
a partir de un caldo de fermentación.
La invención se refiere a un procedimiento para
la obtención de ácido fusídico a partir de un caldo de fermentación
que permite obtener un producto final con elevada riqueza y bajo
nivel de impurezas.
El ácido fusídico [ácido (3{\alpha},
4{\alpha}, 8{\alpha}, 9{\beta}, 11{\alpha}, 13{\alpha},
14{\alpha}, 16{\beta}, 17Z) -
16-(acetoxi)-3,11-dihidroxi-29-nordammara-17(20),
24-dien-21-oico], de
fórmula (I)
es una sustancia antimicrobiana, producida por
fermentación en caldos de cultivo con cepas del hongo Fusidium
coccineum, que inhibe in vivo la síntesis de proteínas,
tanto en organismos procariotas como en organismos eucariotas, al
impedir el proceso de translocación, es decir, el movimiento del
ribosoma respecto al RNA mensajero de la posición terminal 5' a la
3'.
El ácido fusídico se describe con la denominación
de ZN-6, en la patente norteamericana US
3.072.531.
En la patente británica GB 930.786, se describe
el aislamiento del principio activo mediante un procedimiento que
comprende filtrar el caldo de fermentación y extraer el filtrado a
pH 3,3 con acetato de butilo. De la fase orgánica resultante se
hace una extracción con agua y NaOH al 10%, ajustando a pH 10. La
fase acuosa se vuelve a extraer con
metil-isobutil-cetona a pH 3,2. La
fase orgánica, de metil- isobutil-cetona se trata
con carbón activo, se filtra, y, a continuación, se concentra a
vacío. El residuo se disuelve en benceno y por enfriamiento se
obtiene el producto cristalizado en forma de solvato.
En la patente británica GB 999.794 se resumen
distintos procedimientos de aislamiento del ácido fusídico, siempre
partiendo del caldo filtrado, una vez separado el micelio del
caldo de fermentación. Se menciona la posibilidad de concentrar el
ácido empleando un agente absorbente, del que se recupera el
concentrado con un eluyente. Sin embargo, se considera más
ventajoso la recuperación del ácido fusídico del caldo filtrado por
formación de una sal de amina soluble en disolventes orgánicos o la
adición de ácido al filtrado y extracción posterior como tal ácido
con un disolvente orgánico. Del disolvente orgánico se separa el
ácido fusídico con métodos conocidos, obteniéndose un ácido de
suficiente pureza.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento sencillo y muy limpio desde el punto
de vista medioambiental para separar el ácido fusídico a partir de
caldo fermentado que permite obtener un producto final de elevada
pureza y bajo contenido en sustancias relacionadas, útil para la
elaboración de formulaciones galénicas.
La solución proporcionada por la presente
invención comprende la separación previa del ácido fusídico junto
con la biomasa y eliminación como residual del caldo filtrado.
Para ello, el pH del caldo de fermentación se ajusta a un pH ácido,
con lo que se insolubiliza el ácido fusídico y precipita junto con
la biomasa, se filtra y el ácido fusídico se extrae con un
disolvente orgánico inmiscible con agua, por ejemplo, cloruro de
metileno, donde se concentra y precipita con un disolvente en el
que el ácido fusídico es insoluble, por ejemplo, xileno. El ácido
fusídico crudo se purifica, por ejemplo, mediante recristalización
en alcoholes o cetonas, o sus mezclas con agua, para obtener un
producto final con una elevada pureza y un bajo contenido en
sustancias relacionadas, típicamente inferior al 1,5%, lo que le
hace aplicable en formulaciones galénicas.
La separación del ácido fusídico del caldo de
fermentación junto con la biomasa, evita que el caldo filtrado se
contamine con restos de disolventes orgánicos, como ocurre en los
procesos donde se extrae con disolventes orgánicos, lo que facilita
el tratamiento de depuración del vertido. A su vez, la recuperación
de ácido fusídico del sólido filtrado se realiza utilizando
disolventes económicos, seguros y de fácil recuperación, tal como
el cloruro de metileno. Además, ni durante la extracción del ácido
fusídico ni durante su precipitación se utilizan medios alcalinos,
con lo que se evita la formación de impurezas, tales como el ácido
desacetil fusídico (un producto de degradación alcalina). Asimismo,
es interesante destacar que en las etapas finales se utilizan
disolventes de la Clase 3 (según la clasificación de la
International Conference Harmonisation (ICH) Q3C Guideline for
Residual Solvents).
Un procedimiento como el proporcionado por la
presente invención es un procedimiento sencillo y rápido, de fácil
escalado industrial y no requiere el empleo de columnas de
intercambio ni realizar grandes diluciones del caldo de
fermentación. En general, el rendimiento de recuperación del ácido
fusídico es superior al 80% y, después de una recristalización por
métodos convencionales, se obtiene un producto con la calidad
adecuada para su uso farmacéutico.
De forma más concreta, la invención proporciona
un procedimiento para la obtención de ácido fusídico a partir de
un caldo de fermentación que contiene ácido fusídico, que
comprende:
- a)
- ajustar el pH de dicho caldo de fermentación a un valor de pH ácido por adición de un ácido para precipitar ácido fusídico;
- b)
- separar la fase sólida que contiene el ácido fusídico;
- c)
- extraer el ácido fusídico con un disolvente orgánico inmiscible con agua; y
- d)
- cristalizar el ácido fusídico en un disolvente orgánico en el que dicho ácido es insoluble.
Mediante el ajuste del pH del caldo de
fermentación a un valor de pH ácido precipita el ácido fusídico.
Para ajustar el pH del caldo de fermentación a un valor de pH ácido
se adiciona un ácido a dicho caldo de fermentación, en la cantidad
adecuada. En una realización particular, el pH del caldo de
fermentación se ajusta a un valor de pH comprendido entre 2 y 4 por
adición de un ácido capaz de proporcionar el pH deseado, por
ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Tras ajustar el pH del caldo de
fermentación éste se mantiene en agitación durante un periodo de
tiempo apropiado, por ejemplo, entre 1 y 2 horas, y,
posteriormente, se procede a separar el ácido fusídico
insolubilizado (precipitado), junto con el resto de sólidos y
restos de micelio (biomasa) presentes en el caldo de fermentación
con pH ajustado mediante cualquier método convencional de
separación sólido- líquido, por ejemplo, mediante filtración en
presencia de, opcionalmente, un coadyuvante de filtración que
mejora la rapidez de filtración, tal como un agente coadyuvante
silíceo del tipo de tierra de diatomeas (Dicalite). En caso de
añadir un coadyuvante de filtración éste se añade en una cantidad
de hasta un 5% (p/v), preferentemente, en una cantidad comprendida
entre 2% y 4% (p/v), respecto al volumen de caldo de fermentación.
La filtración puede realizarse utilizando cualquier equipo
convencional, por ejemplo, un filtro prensa.
A continuación, el ácido fusídico precipitado,
presente en la fase sólida separada, se extrae con un disolvente
orgánico inmiscible con agua, donde se solubiliza. Esta etapa puede
repetirse un número variable de veces con el fin de solubilizar el
ácido fusídico de la fase sólida. Para ello, por ejemplo, la fase
sólida se suspende en el disolvente orgánico inmiscible con agua y
se mantiene en agitación durante un periodo de tiempo apropiado, a
una temperatura adecuada. En una realización particular, la fase
sólida se suspende en dicho disolvente inmiscible con agua, con
agitación, durante unas 2 horas aproximadamente a temperatura
ambiente (típicamente entre 15°C y 25°C). Posteriormente, se separa
la fase sólida de la líquida por cualquier método convencional, por
ejemplo, por filtración, y la fase sólida se suspende de nuevo en
el disolvente orgánico inmiscible con agua, manteniéndose en
agitación durante un periodo de tiempo apropiado, por ejemplo, 2
horas, a una temperatura adecuada, por ejemplo, a temperatura
ambiente. La mezcla resultante se somete a un proceso de separación
sólido-líquido y las fases líquidas se reúnen.
En principio cualquier disolvente orgánico
inmiscible con agua en el que el ácido fusídico es soluble puede
utilizarse para la puesta en práctica del procedimiento
proporcionado por esta invención. No obstante, en una realización
particular, dicho disolvente orgánico inmiscible con agua es el
cloruro de metileno. En este sentido, merece la pena destacar que
diversos ensayos realizados por los investigadores han puesto de
manifiesto que la extracción con cloruro de metileno permite aislar
el ácido fusídico de la biomasa y de los residuos sólidos de la
fermentación, manteniendo un grado de acidez que estabiliza el
producto. De este modo se evitan las extracciones en medios
alcalinos, lo que reduce la formación de desacetil fusídico (un
producto de degradación alcalina).
A continuación, según el procedimiento
proporcionado por esta invención, para recuperar el ácido fusídico
se recurre a un cambio de disolvente donde dicho ácido es
insoluble. Para ello, en general, se elimina previamente una parte
del disolvente orgánico inmiscible con agua presente en la
solución o suspensión concentrada de ácido fusídico en dicho
disolvente, se adiciona el disolvente en el que el ácido fusídico
es insoluble y se elimina el resto de dicho disolvente inmiscible
con agua. Aunque, en principio, cualquier disolvente en el que el
ácido fusídico es insoluble puede ser utilizado, en una realización
particular y preferida, el disolvente utilizado para recuperar el
ácido fusídico es el xileno ya que se ha observado que dicho
disolvente proporciona la insolubilidad suficiente para cristalizar
el ácido fusídico y, a su vez, dejar en disolución gran cantidad de
impurezas liposolubles o poco polares, en general, lo que permite
obtener un ácido fusídico crudo, razonablemente puro [típicamente
de un 92% de pureza aproximadamente, determinada por cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC)].
En una realización particular del procedimiento
proporcionado por esta invención, el disolvente orgánico inmiscible
con agua presente en la solución concentrada de ácido fusídico en
dicho disolvente es cloruro de metileno, el cual puede eliminarse
por destilación por partes. En ese caso, la solución concentrada de
ácido fusídico se destila a presión atmosférica hasta obtener una
solución aceitosa a la que se añade xileno y, posteriormente, se
destila a vacío para eliminar los restos de cloruro de metileno
[véanse los Ejemplos 1 y 2]. Para facilitar la cristalización del
ácido fusídico en xileno, la solución o suspensión de ácido
fusídico en xileno se enfría a una temperatura comprendida entre
5°C y 50°C, preferentemente entre 10°C y 20°C, y los cristales de
ácido fusídico se recuperan por métodos convencionales, por
ejemplo, por filtración.
El ácido fusídico crudo, aislado, obtenido por el
procedimiento proporcionado por esta invención tiene una pureza
de, aproximadamente, un 92% (determinada por HPLC). Si se desea, el
ácido fusídico crudo puede ser purificado por métodos
convencionales, por ejemplo, por recristalización en un medio que
comprende un disolvente polar, por ejemplo, un alcohol de bajo peso
molecular, una cetona de bajo peso molecular, o sus mezclas. En una
realización particular, dicho disolvente polar se selecciona del
grupo formado por etanol, metanol, acetona y sus mezclas. En
general, la recristalización se realiza disolviendo el ácido
fusídico crudo en dicho disolvente polar, en caliente para
favorecer la disolución y posterior cristalización por adición de
agua y enfriamiento a una temperatura comprendida entre -5°C y
0°C.
Mediante el procedimiento de aislamiento y
purificación de ácido fusídico proporcionado por esta invención se
puede obtener un ácido fusídico con una riqueza superior al 98%,
típicamente, igual o superior al 98,5%, y un contenido en
sustancias relacionadas (impurezas) igual o inferior al 1,5%, lo
que le hace aplicable en formulaciones galénicas.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención y no deben ser considerados en sentido limitativo de la
misma.
Se parte de un volumen inicial de 4.000 ml de
caldo de fermentación, con un contenido total de ácido fusídico de
12 g. Se añaden al caldo 160 g de coadyuvante de filtración y se
ajusta el pH a 3 con ácido fosfórico. Después de una hora de
agitación a temperatura ambiente, el caldo se filtra. El principio
activo (ácido fusídico) permanece ligado al micelio retenido en el
filtro con un rendimiento superior al 99%.
A continuación, el sólido se suspende en 2.000 ml
de cloruro de metileno y se mantiene en agitación durante 2 h a
temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el sólido resultante es
suspendido de nuevo en 2.000 ml de cloruro de metileno,
manteniéndolo en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La
mezcla se filtra y el filtrado de cloruro de metileno se une al
anterior.
Seguidamente, la solución rica de cloruro de
metileno se destila a presión atmosférica hasta obtener una
solución aceitosa. A dicha solución se le añaden 120 ml de xileno y
se destila a vacío para eliminar los restos de cloruro de
metileno. La solución se enfría a 10°C, manteniéndola durante 2 h a
esa temperatura para facilitar la cristalización del ácido
fusídico, que se recupera por filtración. Se obtienen 10,6 g de
ácido fusídico con una riqueza, determinada por HPLC, del 90%, con
un contenido en sustancias relacionadas de 1,4%.
El ácido fusídico crudo se disuelve en metanol
10:1, calentando a 35°C, y se precipita añadiendo el 45% de agua
respecto al metanol cargado, durante 1 hora y manteniendo la
temperatura. Seguidamente se enfría la mezcla entre -5°C y 0°C,
manteniendo la masa 1 hora más en agitación. El sólido formado se
filtra, se lava con agua y se seca a 45°C bajo vacío. Se obtienen
10,07 g de ácido fusídico con una riqueza del 98,5%, determinado
por HPLC.
Se parte de un volumen inicial de 4.000 ml de
caldo de fermentación, con un contenido de ácido fusídico de 12 g.
Se añaden al caldo 80 g de coadyuvante de filtración y se ajusta
el pH a 2,5 con ácido sulfúrico. Después de 1 hora de agitación a
temperatura ambiente, el caldo se filtra. El principio activo
(ácido fusídico) permanece ligado al micelio retenido en el filtro
con un rendimiento superior al 99,5%.
A continuación, los sólidos retenidos se
suspenden en 2.000 ml de cloruro de metileno y se mantiene en
agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y
el sólido es suspendido de nuevo en 2.000 ml de cloruro metileno,
manteniéndolo en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La
mezcla se filtra y el filtrado de cloruro de metileno se une al
anterior.
Seguidamente, la solución rica de cloruro de
metileno se destila a presión atmosférica hasta obtener una
solución aceitosa. A dicha solución se le añaden 150 ml de xileno y
se destila a vacío para eliminar los restos de cloruro de
metileno. Finalmente, la solución se enfría a 10°C, manteniéndola
durante 2 h a esa temperatura para facilitar la cristalización del
ácido fusídico, que se recupera por filtración. Se obtienen 8,76 g
de ácido fusídico con una riqueza, determinada por HPLC, del
92%.
El ácido fusídico crudo se disuelve en metanol
10:1, calentando a 35°C, y se precipita añadiendo el 45% de agua
respecto al metanol cargado, durante 1 hora y manteniendo esa
temperatura. Seguidamente se enfría la mezcla entre -5°C y 0°C,
manteniendo la masa 1 hora más en agitación. El sólido formado se
filtra, se lava con agua y se seca a 45°C bajo vacío. Se obtienen 7
g de ácido fusídico con una riqueza del 98,1%, determinada por
HPLC.
Claims (23)
1. Un procedimiento para la obtención de ácido
fusídico a partir de un caldo de fermentación que contiene ácido
fusídico, que comprende:
- a)
- ajustar el pH de dicho caldo de fermentación a un valor de pH ácido por adición de un ácido para precipitar ácido fusídico;
- b)
- separar la fase sólida que contiene el ácido fusídico;
- c)
- extraer el ácido fusídico con un disolvente orgánico inmiscible con agua; y
- d)
- cristalizar el ácido fusídico en un disolvente orgánico en el que dicho ácido es insoluble.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el pH del caldo de fermentación que contiene ácido fusídico se
ajusta a un valor de pH comprendido entre 2 y 4 por adición de un
ácido a dicho caldo de fermentación.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que el ácido que se adiciona al caldo de fermentación se selecciona
del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la separación de la fase sólida que comprende el ácido fusídico
se realiza por filtración.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que dicha filtración se realiza en presencia de un coadyuvante de
filtración.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que dicho coadyuvante de filtración es un coadyuvante silíceo del
tipo de tierra de diatomeas.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, en el que dicho coadyuvante de filtración
se añade en una cantidad de hasta un 5% (p/v) respecto al volumen
de caldo de fermentación.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que dicho coadyuvante de filtración se añade en una cantidad
comprendida entre 2% y 4% (p/v) respecto al volumen de caldo de
fermentación.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho disolvente orgánico inmiscible con agua para la
extracción del ácido fusídico es cloruro de metileno.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende una o más extracciones de ácido fusídico con cloruro de
metileno.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende la eliminación de una parte del disolvente orgánico
inmiscible con agua, la adición del disolvente en el que el ácido
fusídico es insoluble y la eliminación posterior del resto de dicho
disolvente orgánico inmiscible con agua.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente orgánico en el que es insoluble el ácido
fusídico es xileno.
13. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que dicho disolvente orgánico inmiscible con agua es cloruro de
metileno y dicho disolvente en el que el ácido fusídico es insoluble
es xileno.
14. Procedimiento según la reivindicación 11 y
13, en el que la eliminación de una parte del cloruro de metileno
se realiza por destilación a presión atmosférica.
15. Procedimiento según la reivindicación 11 y
13, en el que la eliminación del resto del cloruro de metileno se
realiza por destilación a presión a vacío.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la cristalización del ácido fusídico se realiza en xileno, a
una temperatura comprendida entre 5°C y 50°C.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que la cristalización del ácido fusídico se realiza en xileno, a
una temperatura comprendida entre 10°C y 20°C.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende, además, la purificación del ácido fusídico crudo,
aislado.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que la purificación del ácido fusídico crudo se realiza por
recristalización en un medio que comprende un disolvente polar o su
mezcla con agua.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que dicho disolvente polar se selecciona entre alcoholes de bajo
peso molecular, cetonas de bajo peso molecular y sus mezclas.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que dicho disolvente polar se selecciona del grupo formado por
etanol, metanol, acetona y sus mezclas.
22. Procedimiento según la reivindicación 19, en
el que dicha recristalización comprende disolver el ácido fusídico
crudo en dicho disolvente polar, en caliente, añadir agua y enfriar
a una temperatura comprendida entre -5°C y 0°C.
23. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que el ácido fusídico obtenido tiene una riqueza igual o
superior al 98,5%, determinada por HPLC, y un contenido en
sustancias relacionadas igual o inferior al 1,5 %.
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| ES (1) | ES2204331B1 (es) |
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