ES2330127T3 - Procedimiento de preparacion de bromhidrato de galantamina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la purificación de galantamina (I) **(Ver fórmula)** consistiendo dicho procedimiento en las siguientes etapas: a) adición de ácido bromhídrico a una mezcla de alcaloides que contiene galantamina obtenida a partir de una planta de la familia Amarydlidaceae, disolviéndose dicha mezcla en un disolvente seleccionado de metanol, etanol, propanol o isopropanol, b) recuperación del precipitado; c) disolución del precipitado en una solución acuosa básica; d) extracción con un disolvente de fórmula general (II) **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno o metilo y R2 se selecciona de n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo; e) concentración de la fase orgánica; f) recuperación opcional de la galantamina (I) precipitada.
Description
Procedimiento de preparación de bromhidrato de
galantamina.
La invención se refiere a la purificación de
alcaloides tetracíclicos, en particular a la purificación de
galantamina.
La galantamina
((-)-[4aS-(4\alpha,6\beta,8aR)]-4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol)
(I)
es un alcaloide tetracíclico que
inhibe reversiblemente la colinesterasa. Sus efectos sin similares a
los de fisostigmina y neostigmina, pero su efecto inhibidor es
menor. Sin embargo, este inconveniente se compensa por un más
amplio espectro terapéutico y una menor toxicidad. La galantamina se
usa para el tratamiento de glaucoma de ángulo estrecho,
intoxicación, dependencia de nicotina y alcohol y diferentes
patologías del sistema nervioso, tales como la enfermedad de
Alzheimer. Con fines clínicos, se administra en forma de
bromhidrato, cuya preparación se describió por primera vez en los
años 50 (N.F. Proskumina et al., Zhur. Obshchei Khim.
22, 1899
(1952)).
La galantamina puede prepararse mediante
síntesis total, pero debido a la presencia de tres centros quirales,
las metodologías son particularmente complicadas. Más
habitualmente, la galantamina se aísla de plantas de la familia
Amaryllidaceae, por ejemplo, plantas del género Galanthus,
Crinum, Leucojum y Narcissus, que contienen también
varios compuestos relacionados con la galantamina. En estas plantas,
la galantamina puede estar presente en trazas o en una cantidad
máxima de un 0,3%. Sin embargo, muchas de estas plantas son
especies protegidas y por lo tanto la recuperación de galantamina a
escala industrial requiere el uso de biomasas obtenidas de
cultivos.
La presencia de un número relevante de
compuestos relacionados estructuralmente con la galantamina hace
problemático y a menudo costoso recuperar la galantamina con una
pureza adecuada para uso farmacéutico, en particular para la
preparación de bromhidrato de galantamina.
La preparación de muestras de galantamina y
compuestos relacionados a partir de materiales de planta se lleva a
cabo generalmente usando procedimientos convencionales para la
extracción de alcaloides, que comprenden humedecer el material de
planta con soluciones alcalinas adecuadas para hidrolizar las sales
de alcaloides contenidas en la biomasa hasta bases libres y extraer
con disolventes en los que son solubles las bases alcaloides.
En el caso particular de plantas que contienen
galantamina, las soluciones alcalinas son soluciones de bases
inorgánicas tales como hidróxido o carbonato de sodio, calcio o
potasio o soluciones de hidróxido de amonio. Pueden usarse como
disolventes de extracción disolventes miscibles con agua tales como
metanol, etanol y acetona, o disolventes inmiscibles con agua tales
como hidrocarburos o ésteres alifáticos y aromáticos, por ejemplo,
acetato de etilo. Las extracciones pueden llevarse a cabo a
temperaturas en el intervalo de 20ºC a la temperatura de ebullición
del disolvente. Preferiblemente, pueden usarse soluciones acuosas
concentradas de carbonato de sodio para la hidrólisis de bases
alcaloides; para las extracciones, puede usarse tolueno a
temperaturas en el intervalo de 20 a 70ºC. Con respecto a los otros
disolventes mencionados anteriormente, el tolueno tiene la ventaja
de agotar satisfactoriamente los alcaloides, evitando la extracción
de constituyentes polares que harían problemáticas las posteriores
etapas de purificación.
Los alcaloides contenidos en los extractos de
tolueno pueden separarse de los componentes no alcaloides mediante
extracción con una solución de acuosa ácida, por ejemplo una
solución de ácido sulfúrico al 2%, seguida de alcalinización con
hidróxido de sodio o potasio, o carbonato de sodio o potasio, y
reextracción simple con tolueno, con lo que se obtienen los
componentes alcaloides en forma de una mezcla.
Estos procedimientos permiten obtener a partir
de Amaryllidaceae mezclas complejas de alcaloides que tienen
un contenido de galantamina en el intervalo de 30 a 40%. Por lo
tanto, existe todavía la necesidad de un procedimiento de
purificación que proporcione galantamina adecuada para uso
farmacéutico.
Se ha encontrado ahora que puede obtenerse
galantamina de alta pureza para uso farmacéutico precipitando
galantamina (I)
en forma de bromhidrato a partir de
una mezcla de alcaloides que contiene galantamina obtenida a partir
de una planta que pertenece a la familia de Amaryllidaceae,
hidrolizando el bromhidrato y extrayendo la galantamina con un
disolvente
adecuado.
En particular, la invención se refiere a un
procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) adición de ácido bromhídrico a una mezcla de
alcaloides que contiene galantamina obtenida a partir de una planta
de la familia Amaryllidaceae, disolviéndose dicha mezcla en
un disolvente seleccionado de metanol, etanol, propanol o
isopropanol,
b) recuperación del precipitado;
c) disolución del precipitado en una solución
acuosa básica;
d) extracción con un disolvente de fórmula
general (II)
en la que R_{1} es hidrógeno o
metilo y R_{2} se selecciona de n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo;
e) concentración de la fase orgánica;
f) recuperación opcional de la galantamina (I)
precipitada.
La preparación de la mezcla de alcaloides puede
llevarse a cabo según procedimientos convencionales, por ejemplo,
según lo que se describe en los antecedentes de la invención.
La precipitación de bromhidrato de galantamina a
partir de la mezcla de alcaloides se lleva a cabo preferiblemente
con ácido bromhídrico acuoso en un disolvente alcohólico, por
ejemplo, en metanol, etanol, propanol o isopropanol,
preferiblemente etanol. Se lleva a cabo la salificación manteniendo
la temperatura de -20 a 20ºC, preferiblemente de 0 a 5ºC, durante
la adición del ácido bromhídrico, usando 5 a 7 volúmenes de
disolvente en comparación con el peso de la mezcla de alcaloides y
un exceso de 5-10% de ácido bromhídrico de la
cantidad estequiométrica, suponiendo que los alcaloides tienen el
mismo peso molecular que la galantamina (287 uma).
La precipitación de bromhidrato de galantamina
permite aumentar la pureza de 30-40% a
85-90%, con una recuperación sustancialmente
cuantitativa, puesto que las aguas madre contienen sólo trazas de
bromhidrato de galantamina.
Las soluciones acuosas alcalinas usadas para
disolver el precipitado, concretamente para hidrolizar la
galantamina a partir de la sal bromhidrato, son preferiblemente
soluciones acuosas a pH \geq 8 que contienen, por ejemplo,
carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de amonio.
Aunque los disolventes de fórmula general (II)
usados para la extracción y precipitación de galantamina básica no
se usan frecuentemente para la extracción, y especialmente para la
cristalización de alcaloides, dan resultados sorprendentemente
buenos en la extracción y cristalización de galantamina. Es un
disolvente preferido el acetato de n-butilo;
después de la extracción, se concentra la fase orgánica a vacío
hasta cristalización incipiente.
Después de la filtración, se obtiene galantamina
suficientemente pura para conversión en bromhidrato para uso
farmacéutico con 85% de rendimiento.
La preparación de bromhidrato de galantamina a
partir de galantamina obtenida según el procedimiento de la
presente invención puede llevarse a cabo con procedimientos
convencionales usados generalmente para la salificación de
alcaloides.
Con este fin, se disuelve la galantamina en un
disolvente adecuado, preferiblemente acetona, o un alcohol,
preferiblemente etanol al 95%, y se añade a 0 a 5ºC una cantidad
estequiométrica de ácido bromhídrico acuoso. Según una realización
particularmente preferida de la invención, el bromhidrato puede
prepararse sin aislar la galantamina. Después de la extracción con
acetato de n-butilo, se concentran los extractos
orgánicos combinados hasta aproximadamente 1/16 de volumen, después
se añaden disolvente y ácido bromhídrico como se describe
anteriormente. Después de la filtración y cristalización con agua,
se obtiene bromhidrato de galantamina con pureza mayor del 99%,
siendo el contenido de cada impureza menor del 0,1%. Por lo tanto,
el producto es adecuado para uso farmacéutico.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
con mayor detalle.
Ejemplo
1
Se añade material vegetal molido (500 kg) que
contiene un 0,3% de galantamina a 850 l de carbonato de sodio
acuoso al 10% p/v y se extrae con 7 x 1000 l de tolueno operando a
65-70ºC.
Se combinan los extractos y se concentran a
vacío hasta un volumen de 300 l. Se trata la solución concentrada
con 50 l de ácido sulfúrico al 2% y se recoge la fase acuosa. Se
ajusta la fase acuosa a pH 9 mediante la adición de hidróxido de
amonio y se extrae la solución resultante con 4 x 50 l de tolueno.
Se concentran las fases orgánicas combinadas hasta sequedad a
vacío. Se obtienen 3,5 kg de alcaloides totales que contienen un
40% de galantamina (análisis de HPLC).
Ejemplo
2
Se disuelven los alcaloides totales (3,5 kg) que
contienen un 40% de galantamina, obtenidos según el ejemplo 1, en
20 l de etanol al 95%. Se enfría la solución a 0ºC y se añaden con
agitación 2,1 l de ácido bromhídrico acuoso al 48%, manteniendo la
temperatura durante la adición entre 0 y 5ºC. Se deja la mezcla con
agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, se recupera el
producto mediante filtración, se lava con etanol al 95% y se seca a
vacío a 60ºC. Se obtienen 2,22 kg de bromhidrato de galantamina que
tiene una pureza de HPLC del 88%. Se retiran las aguas madre de
filtración, que contienen trazas de bromhidrato de galantamina.
Se suspende el bromhidrato de galantamina al 88%
resultante en 7,6 l de agua. Se enfría la suspensión a 0ºC y se
diluye, manteniendo la temperatura de 0 a 5ºC, con 5,2 l de
carbonato de sodio al 10%. Se obtienen 5 extracciones con 5 l de
acetato de n-butilo, se reúnen las fases orgánicas y
se lavan con 2,5 l de agua salada. Se concentran las fases
orgánicas a vacío hasta un volumen de 4 l y se dejan cristalizar a
temperatura ambiente. Se filtran los cristales y se secan a vacío a
70ºC. Se obtienen 1,2 kg de galantamina con características
quimicofísicas y espectroscópicas consistentes con las reseñadas en
la bibliografías (P. Carroll et al., Bull. Soc. Chim. Fr.
(1990), 127, 769).
Ejemplo
3
Se disuelven los alcaloides totales (3,5 kg) que
contienen un 40% de galantamina, obtenidos según el ejemplo 1, en
24 l de isopropanol. Se trata la solución, enfriada a 0ºC con
agitación, con 2,1 l de ácido bromhídrico acuoso al 48%,
manteniendo la temperatura durante la adición entre 0 y 5ºC. Se deja
la mezcla con agitación a temperatura ambiente durante 3 horas,
después se filtra y se lava el sólido con algo de isopropanol y se
seca a vacío a 70ºC. Se obtienen 2,28 kg de bromhidrato de
galantamina que tiene una pureza de HPLC del 85%. Se suspende el
sólido resultante en 8 l de agua, se enfría a 0ºC y se diluye con
5,5 l de carbonato de sodio al 10%. Se llevan a cabo 7 extracciones
con 5 l de acetato de terc-butilo.
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 3 l
de agua salada y se concentran a vacío hasta 4,4 l, después se
dejan cristalizar a temperatura ambiente. Se filtran los cristales
resultantes y se secan a vacío a 70ºC. Se obtienen 1,25 kg de
galantamina que tienen la misma calidad que la del ejemplo 2.
Ejemplo
4
Se disuelve galantamina obtenida según los
ejemplos 2 y 3 (1,64 kg) en 11,5 l de etanol al 95%. Se enfría la
solución a 0ºC y se trata con agitación con 0,76 l de ácido
bromhídrico al 48%, manteniendo la temperatura a
0-5ºC durante la adición.
Se deja reposar la mezcla durante 4 horas y se
filtra, lavando el precipitado con 1,5 l de etanol al 95%. Se
disuelve el sólido húmedo a 50ºC en 18 l de etanol acuoso al 30% y
se concentra la solución a vacío a un volumen de 6 l y se deja
cristalizar durante una noche. Se filtra el sólido cristalizado, se
lava con 1,9 l de agua y se seca a vacío a 50ºC. Se obtienen 1,9 kg
de bromhidrato de galantamina que tiene una pureza de HPLC mayor
del 99%, siendo cada impureza menor del 0,1%.
Ejemplo
5
Se disuelven los alcaloides totales (3,5 kg) que
contienen 40% de galantamina, obtenidos según el ejemplo 1, en 20 l
de etanol al 95%. Se enfría la solución a 0ºC y se trata con
agitación con 2,1 l de ácido bromhídrico acuoso al 48%, manteniendo
la temperatura durante la adición entre 0 y 5ºC. Se deja la mezcla
con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, se recoge el
producto mediante filtración, se lava con etanol al 95% y se seca a
vacío a 60ºC. Se obtienen 2,22 kg de bromhidrato de galantamina que
tiene una pureza de HPLC del 88%. Se retiran las aguas madre de
filtración, que contienen trazas de bromhidrato de galantamina.
Se suspende el bromhidrato de galantamina al 88%
resultante en 7,6 l de agua. Se enfría la suspensión a 0ºC y se
diluye en 7,6 l de agua. Se enfría la suspensión a 0ºC y se diluye
con 5,2 l de carbonato de sodio al 10%, manteniendo la temperatura
de 0 a 5ºC, y se extrae con 5 x 5 l de acetato de
n-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con 2,5 l de agua salada, se concentran a vacío a un volumen de 1,6
l y se añaden después 8,4 l de etanol al 95%. Se enfría la solución
a 0ºC y se añaden con agitación 0,56 l de ácido bromhídrico al 48%,
manteniendo la temperatura a 0-5ºC.
Se deja reposar la mezcla durante 4 horas y se
filtra, lavando el precipitado con 1,1 l de etanol al 95%. Se
disuelve el sólido húmedo a 50ºC en 13,2 l de etanol acuoso al 30%,
se concentra la solución a vacío hasta un volumen de 4,4 l y se
deja cristalizar durante una noche. Se filtran los cristales
resultantes, se lavan con 1,4 l de agua y se secan a vacío a 50ºC.
Se obtienen 1,4 kg de bromhidrato de galantamina que tiene una
pureza de HPLC superior al 99%, siendo cada impureza menor de un
0,1%.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la purificación de
galantamina (I)
consistiendo dicho procedimiento en
las siguientes
etapas:
a) adición de ácido bromhídrico a una mezcla de
alcaloides que contiene galantamina obtenida a partir de una planta
de la familia Amarydlidaceae, disolviéndose dicha mezcla en
un disolvente seleccionado de metanol, etanol, propanol o
isopropanol,
b) recuperación del precipitado;
c) disolución del precipitado en una solución
acuosa básica;
d) extracción con un disolvente de fórmula
general (II)
en la que R_{1} es hidrógeno o
metilo y R_{2} se selecciona de n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo;
e) concentración de la fase orgánica;
f) recuperación opcional de la galantamina (I)
precipitada.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente es etanol.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que el disolvente para la etapa a) se añade en cantidades
en el intervalo de 5 a 7 volúmenes en peso de la mezcla de
alcaloides.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el ácido bromhídrico se añade en
forma de ácido bromhídrico acuoso.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la adición se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de -20 a 20ºC.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en el que la temperatura está en el intervalo de 0 a 5ºC.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que el ácido bromhídrico supera en un
5-10% el contenido de galantamina calculado en la
mezcla.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la solución básica acuosa es una
solución básica acuosa a pH \geq 8 y la base se selecciona de
hidróxido o carbonato de sodio, potasio o calcio e hidróxido de
amonio.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el disolvente de fórmula general
(II) es acetato de n-butilo.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente la
conversión de galantamina en bromhidrato de galantamina.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que la conversión en bromhidrato de galantamina se lleva a
cabo sin aislar la galantamina.
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