KR101291446B1 - 갈란타민 하이드로브로마이드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

갈란타민(galanthamine)을 함유하는 수선과(Amaryllidaceae)의 식물에서 획득된 알칼로이드(alkaloids)의 혼합물에서 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)를 침전시키고, 알칼리(alkali)로 하이드로브로마이드(hydrobromide) 염을 처리하고, 추출한 다음, 일반적인 구조식(Ⅱ)의 용매로 갈란타민(galanthamine)을 결정화시키는 것으로 구성된 갈란타민(galanthamine)(Ⅰ) 정제 방법으로,
Figure 112007042680360-pct00006
Figure 112007042680360-pct00007
여기서, R1은 수소(hydrogen) 또는 메틸(methyl)이고, R2는 n-부틸(n-butyl, 이소부틸(isobutyl), 2급-부틸(sec-butyl)과 t-부틸(t-butyl)에서 선택되며,
얻어진 순수한 갈란타민(galanthamine)은 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)의 제조에 편리하게 사용될 수 있다.
수선과(Amaryllidaceae) 식물, 갈란타민(galanthamine), 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide).

Description

갈란타민 하이드로브로마이드의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF GALANTHAMINE HYDROBROMIDE}
본 발명은 테트라실릭 알칼로이드(tetracylic alkaloids)의 정제, 특히 갈란타민(galanthamine)의 정제에 관한 것이다.
갈란타민(Galanthamine)은 하기 구조식을 갖으며, ((-)-[4aS-(4aα,6β,8aR)]-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2,-ef][2] 벤자제핀-6-올)((-)-[4aS-(4aα,6β,8aR)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2,-ef][2] benzazepine-6-ol)(Ⅰ)으로 명명하며,
Figure 112007042733044-pct00008
콜린스테라제(cholinesterase)를 가역적으로 억제하는 테트라실릭 알칼로이드(tetracylic alkaloids)이다. 그의 효과는 피소스티그민(physostigmine)과 네오스티그민(neostigmine)의 효과와 유사하나, 그의 억제 효과는 더 낮다. 그러나 이러한 결점은 폭넓은 치료 범위와 낮은 독성으로 상쇄된다. 갈란타민(Galanthamine)은 협우각녹내장(narrow-angle glaucoma), 중독(intoxications), 니코틴(nicotine)과 알코올(alcohol) 의존, 그리고 알츠하이머증후군(Alzheimer's syndrome)과 같은 신경계의 다른 증상들의 치료에 사용된다. 임상용으로는 하이드로브로마이드(hydrobromide) 형태로 복용되고, 그의 제제는 50년대에 처음으로 기재된바 있다(N.F. Proskumina et al., Zhur.Obshchei Khim. 22, 1899(1952)).
갈란타민(Galanthamine)은 전체 합성에 의해 제조될 수 있으나, 세 개의 키랄 중심(three chiral centres)의 존재 때문에, 방법들은 특히 까다롭다. 보다 일반적으로, 갈란타민(galanthamine)은 수선과(Amaryllidaceae family) 식물, 예를 들어 갈란투스(Galanthus), 크리눔(Crinum), 로이코쥼(Leucojum)과 나르시스수스(Narcissus)에서 분리되고, 또한 여러 가지 갈란타민-연관 화합물들(galanthamine-related compounds)을 포함한다. 이들 식물들에서 갈란타민(galanthamine)은 흔적을 찾을 수 있거나 최대 0.3 %의 양으로 존재할 수 있다. 그러나 이들 식물들의 많은 수는 보호종이고, 그런 까닭에 산업적 규모의 갈란타민(galanthamine)의 회수를 위해서는 배양에서 획득된 생체덩어리(biomasses)의 사용이 필요하다.
여러 갈란타민과의 구조적-연관 화합물들(galanthamine structurally-related compounds)의 적절한 수의 존재는 약제학적 용도에 적합한 순도의 갈란타민(galanthamine), 특히 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)를 회수하는데 다루기 힘들고 종종 비싸게 제조된다.
식물 재료들에서 갈란타민(galanthamine)과 연관된 화합물의 혼합물의 제조는 알칼로이드류(alkaloids)의 보통의 추출 방법을 사용하여 일반적으로 수행되고, 자유 염기들(free bases)로 생체덩어리(biomass)에 함유된 알칼로이드 염(alkaloid salts)을 가수분해에 적합한 알칼리 용액으로 식물 재료를 적시고, 알칼로이드 염기들(alkaloid bases)을 녹이는 용매로 추출한다.
갈란타민-함유 식물들(galanthamine-containing plants)의 특별한 경우에, 알칼리 용액은 소디움(sodium), 칼슘(calcium), 칼륨의 수산화물(potassium hydroxide) 또는 카보네이트(carbonate) 또는 암모니움 수산화물(ammonium hydroxide)의 용액과 같은 무기염들(inorganic bases)의 용액을 사용한다. 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol)과 아세톤(acetone)과 같은 물에 섞이는 용매(water-miscible solvent) 또는 지방족(aliphatic)과 방향족 탄화수소(aromatic hydrocarbons)와 같은 물에 섞이지 않는 용매(water-immiscible solvents) 또는 에스테르(esters), 예를 들어 에틸 아세테이트(ethyl acetate)는 추출 용매로 사용될 수 있다. 추출은 20 ℃에서 용매의 끊는 온도(비점)의 온도범위에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 소디움 카보네이트(sodium carbonate)의 농축된 수성 용액이 알칼로이드 염기들(alkaloid bases)의 가수분해에 사용될 수 있고 ; 추출은 20 ~ 70 ℃ 온도 범위에서 톨루엔(toluene)이 사용될 수 있다. 위에 언급된 다른 용매들에 관하여, 톨루엔(toluene)은 다음 정제 단계에 어려움을 수반하는 극성 성분의 추출을 피할 수 있는 반면에, 알칼로이드(alkaloids)의 만족스러운 추출의 장점을 갖는다.
톨루엔 추출물(toluene extracts)에 함유된 알칼로이드(alkaloids)는 산성을 띠는 수성 용액, 예를 들어 2 % 황산(sulfuric acid) 용액으로 추출하고, 다음으로는 소디움(sodium)- 또는 칼륨 수산화물(potassium hydroxide) 또는 소디움(sodium)- 또는 탄산칼륨(potassium carbonate)으로 알칼리화(alkalization)한 다음, 알칼로이드 성분(alkaloid components)을 혼합물로 획득하기 위하여 톨루엔(toluene)으로 단일 재추출(single re-extraction)하여 비-알칼로이드 성분(non-alkaloid components)에서 분리될 수 있다.
이들 방법들은 30 ~ 40 % 범위의 갈란타민(galanthamine) 함유량을 갖는 알칼로이드(alkaloids)을 수선과(Amaryllidaceae) 식물 복합 혼합물에서 얻을 수 있다. 약제학적 용도에 적합한 갈란타민(galanthamine)을 제공하는 정제 공정의 필요가 그런 까닭에 있다.
수선과(Amaryllidaceae)에 속하는 식물에서 획득된 갈란타민(galanthamine)을 함유하는 알칼로이드(alkaloids) 혼합물에서 하이드로브로마이드(hydrobromide) 형태의 갈란타민(galanthamine)(Ⅰ)을 침전시키고, 침전된 하이드로브로마이드(hydrobromide) 염을 가수분해시킨 다음, 적당한 용매로 갈란타민(galanthamine)을 추출하여 얻어지는 약제학적으로 사용 가능한 고도로 순수한 갈란타민(galanthamine)의 제조방법을 발견하였다.
Figure 112007042733044-pct00009
특히, 발명은 다음 단계들을 포함하는 공정에 관한 것이다 :
(다음)
a) 수선과(Amaryllidaceae)의 식물에서 획득된 갈란타민(galanthamine)을 함유하는 알칼로이드(alkaloids)의 혼합물에 취화수소산(hydrobromic acid)을 첨가하고 ;
b) 침전물을 회수한 다음 ;
c) 염기성 수성 용액 중에서 침전물을 용해시키고 ;
d) R1이 수소(hydrogen) 또는 메틸(methyl)이고, R2는 n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), 2급-부틸(sec-butyl) 그리고 3급-부틸(tert-butyl)에서 선택된 일반적인 구조식(Ⅱ)의 용매로 추출한 다음 ;
Figure 112007042680360-pct00003
e) 유기상(organic phase)을 농축시키고 ;
f) 농축된 갈란타민(galanthamine)(Ⅰ)을 임의로 회수한다.
알칼로이드(alkaloids) 혼합물의 제조는 보통의 방법에 따라, 예를 들어 발명의 배경에 설명된 것에 따라 수행될 수 있다.
알칼로이드(alkaloids) 혼합물에서 알칼로이드 하이드로브로마이드(alkaloids hydrobromide) 혼합물의 제조는 알코올 용매, 예를 들어 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol) 또는 이소-프로판올(iso-propanol), 바람직하게는 에탄올(ethanol)의 수성 취화수소산(hydrobromic acid)으로 바람직하게 수행된다. 염화(salification)는 알칼로이드(alkaloids) 혼합물의 용량과 비교하여 5 내지 7 용적의 용매와 화학양론적인 량보다 5 - 10 % 과량의 취화수소산(hydrobromic acid)을 사용하여, 취화수소산(hydrobromic acid)을 첨가하는 동안 -20 ~ 20 ℃, 되도록이면 0 ~ 5 ℃의 온도를 유지하면서, 갈란타민(galanthamine)(287 m.u.)과 같은 분자무게를 갖는 알칼로이드(alkaloids)임을 확인하면서 수행하였다.
모액이 갈라타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)의 단지 흔적들을 포함한 이래로, 갈라타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)의 침전물은 대체적으로 정량적으로 회수되었으며, 30 - 40 %에서 85 - 90 % 까지의 순도 증가를 보였다.
침전물을 용해시키는데 즉, 하이드브로마이드 염(hydrobromide salt)에서 갈란타민(galanthamine)을 가수분해하는데 사용된 알칼리 수성 용액(alkali aqueous solutions)은 예를 들어, 소디움 카보네이트(sodium carbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate) 또는 암모니움 수산화물(ammonium hydroxide)를 포함하는, 바람직하게 pH ≥ 8의 수성 용액이다.
비록 일반적 구조식 (Ⅱ)의 용매가 갈란타민 염기(galanthamine base)의 침전과 추출시 사용될지라도, 추출과 특히 알칼로이드(alkaloids)의 결정화에 자주 사용되지는 않으며, 그들 용매는 추출과 갈란타민(galanthamine)의 결정화에 놀랍게도 좋은 결과를 준다. 바람직한 용매는 n-부틸 아세테이트(n-butyl acetate)이고 ; 유기상(organic phase)의 추출 후엔 초기 결정화까지 진공 하에서 농축시킨다.
여과 후, 약제학적 용도의 하이드로브로마이드(hydrobromide) 염으로의 전환으로 충분히 순수한 갈란타민(galanthamine)이 수득률 85 %로 획득된다.
본 발명의 공정에 따라 획득된 갈란타민(galanthamine)으로부터 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)의 제조는 알칼로이드(alkaloids)의 염화에 일반적으로 사용되는 관용의 방법에 따라 수행될 수 있다.
이러한 목적으로, 갈란타민(galanthamine)은 적합한 용매, 바람직하게는 아세톤(acetone), 또는 알코올(alcohol), 바람직하게는 95 % 에탄올(ethanol)에 용해시키고, 수성 취화수소산(hydrobromic acid)의 화학량론적량에 0 ~ 5 ℃에서 첨가했다. 발명의 특히 바람직한 구체화 태양에 따르면, 하이드로브로마이드(hydrobromide) 염은 갈란타민(galanthamine)의 분리 없이 제조될 수 있다. n-부틸 아세테이트(n-butyl acetate)로 추출 후, 모은 유기 추출물은 약 1 / 16 부피로 농축시키고, 다음 용매와 취화수소산(hydrobromic acid)은 위에 설명된데로 첨가되었다. 물로 여과와 결정화 후, 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)는 0.1 % 보다 낮은 각각의 불순물의 내용량으로, 99 %보다 높은 순도로 획득되었다. 생산물은 그 결과로 약제학적 용도에 적합하였다.
다음의 실시예들은 발명을 보다 자세하게 설명한다.
실시예 1. 나르시스수스 슈도나르시스수스 ( Narcissus Pseudonarcissus ) "칼톤( Carlton )" 구근에서 알칼로이드(alkaloids)의 혼합물의 제조
0.3 % 갈란타민(galanthamine)을 함유한 지상 식물 재료(500 kg)를 10 % 수성 소디움 카보네이트(sodium carbonate) 850 l에 첨가하고, 65 - 70 ℃로 조작하여 7 × 1000 l 톨루엔으로 추출했다.
추출물을 모으고, 300 l의 부피로 진공 하에서 농축시켰다. 농축된 용액은 2 % 황산(sulfuric acid) 50 l로 처리하고, 수성상(aqueous phase)을 모았다. 수성 상(aqueous phase)은 암모니움 수산화물(ammonium hydroxide)의 첨가로 pH 9로 조정하고, 얻어진 용액은 톨루엔(toluene)으로 4 × 50 l로 추출했다. 모은 유기상(organic phases)을 진공 하에서 건조시켜 농축시켰다. 40 % 갈란타민(galanthamine)을 포함하는 전체 알칼로이드(alkaloids) 3.5 kg이 획득되었다(HPLC 분석).
실시예 2. n -부틸 아세테이트( n -butyl acetate)로 결정화하여 갈란타민( galanthamine )의 제조
실시예 1에 따라 획득된, 40 % 갈란타민(galanthamine)을 포함하는 전제 알칼로이드(alkaloids)(3.5 kg)을 95 % 에탄올(ethanol) 20 l에 용해시켰다. 용액은 0 ℃로 냉각시키고, 48 % 수성 취화수소산(hydrobromic acid) 2.1 l에 교반 하에 첨가시키고, 첨가되는 동안 온도를 0 ~ 5 ℃ 사이로 유지하였다. 혼합물은 4 시간 동안 실온에서 교반 하 방치하고, 생산물은 여과하여 회수하고, 95 % 에탄올(ethanol)로 세척하고, 진공 하에서 건조시킨다. 88 %의 HPLC 순도를 갖는 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide) 2.22 kg이 획득되었다. 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)의 흔적을 함유한 모액은 여과하여 제거된다.
얻은 88 % 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)를 물 7.6 l에 현탁시킨다. 현탁액은 0 ℃에서 냉각시키고, 0 ~ 5 ℃로 온도 유지하고 10 % 소디움 카보네이트(sodium carbonate) 5.2 l에 희석시킨다. n-부틸 아세테이 트(n-butyl acetate) 5 l로 5 회 추출하여 추출물을 얻고, 유기상(organic phases)을 모은 후, 염수 2.5 l로 세척하였다. 유기상(organic phases)을 4 l의 부피로 진공 하에서 농축시키고, 실온에서 결정화시킨다. 결정을 여과하고, 70 ℃에서 진공 하 건조시킨다. 갈란타민 1.2 kg이 문헌에 보고와 일치하는 화학적-물리적 그리고 분광학적 특징을 갖으며, 획득되었다(P.Carroll et al., Bull. Soc . Chem . Fr .(1990), 127, 769).
실시예 3. t -부틸 아세테이트( t -butyl acetate)로 결정화하여 갈란타민( galanthamine )의 제조
실시예 1에 따라 획득된 40 % 갈란타민(galanthamine)을 함유하는 전제 알칼로이드(alkaloids)(3.5 kg)을 이소프로판올(isopropanol) 24 l에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각된 용액을 교반 하에서 48 % 수성 취화수소산(hydrobromic acid) 2.1 l로 처리하였고, 0 과 5 ℃ 사이에서 첨가하는 동안 온도를 유지시켰다. 혼합물은 3 시간 동안 교반 하 실온에 방치하고, 다음 여과하고, 고체는 약간의 이소프로반올(iospropanol)로 세척하고, 70 ℃ 진공 하에서 건조시켰다. 85 %의 HPLC 순도를 갖는 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide) 2.28 g이 획득되었다. 얻어진 고체는 물 8 l에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시킨 다음, 10 % 소디움 카보네이트(sodium carbonate) 5.5 l에 희석시켰다. t-부틸 아세테이트(t-butyl acetate) 5 ml로 7 회 추출하여 추출물을 얻었다.
유기상(organic phases)을 모으고, 염수 5 l로 세척한 다음, 진공 하에서 4.4 l로 농축시키고, 다음 실온에서 방치하여 결정화 시킨다. 얻어진 결정을 여과하고, 70 ℃에서 진공 하 건조시킨다. 실시예 2와 같은 품질을 갖는 갈란타민(galanthamine) 1.25 kg을 얻었다.
실시예 4. 99 %보다 낮지 않은 순도를 갖는 갈란타민 하이드로브로마이드( galanthamine hydrobromide)의 제조
실시예 2와 3에 따라 획득된 갈란타민(galanthamine)(1.64 kg)을 95 % 에탄올(ethanol) 11.5 l에 용해시킨다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 교반 하에서 48 % 취화수소산(hydrobromic acid) 0.76 l로 처리하고, 첨가 동안 0 - 5 ℃의 온도로 유지했다.
혼합물은 4 시간 동안 방치하고 여과한 다음, 95 % 에탄올(ethanol) 1.5 l로 침전물을 세척한다. 젖은 고체를 30 % 수성 에탄올(ethanol) 18 l 중에 50 ℃에서 용해시키고, 용액은 진공 하에서 6 l의 부피가 되도록 농축시키고, 결정화를 위해 하루 밤 동안 방치하였다. 결정화된 고체는 여과하고, 물 1.9 l로 세척한 다음, 50 ℃에서 진공 하 건조 시킨다. 99 % 보다 높은 HPLC 순도를 갖는 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide) 1.9 kg이 획득되었고, 각각의 불순물은 0.1 % 보다 낮았다.
실시예 5. 99 %보다 낮지 않은 순도를 갖는 갈란타민 하이드로브로마이드( galanthamine hydrobromide)의 제조
실시예 1에 따라 획득된 40 % 갈란타민(galanthamine)을 함유하는 전제 알칼로이드(alkaloids)를 95 % 에탄올(ethanol) 20 l에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 교반 하에서 48 % 수성 취화수소산(hydrobromic acid)으로 처리하고, 첨가하는 동안 0 에서 5 ℃의 온도를 유지하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반 하에 방치하고, 생산물은 여과하여 모으고, 95 % 에탄올(ethanol)로 세척한 다음, 60 ℃ 진공 하에서 건조시킨다. 88 %의 HPLC 순도를 갖는 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide) 2.22 kg이 획득되었다. 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)의 흔적을 포함하는 모액을 여과하여 제거하였다.
얻어진 88 % 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)를 물 7.6 l에 현탁시킨다. 현탁액은 0 ℃로 냉각시키고, 10 % 소디움 카보네이트(sodium carbonate) 5.2 l에 희석시킨 다음, 0 에서 5 ℃로 온도를 유지하며, n-부틸-아세테이트(n-butyl-acetate) 5 l로 5 번 추출하였다. 유기상(the organic phases)을 모으고, 염수 2.5 l로 세척한 다음, 진공 하에서 1.6 l까지 농축시키고, 다음 95 % 에탄올(ethanol) 8.4 l를 첨가시킨다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 교반 하에서 48 % 취화수소산(hydrobromic acid) 0.56 l를 첨가한 다음, 0 - 5 ℃ 온도를 유지한다.
혼합물을 4 시간 동안 방치하고, 여과시킨 다음, 95 % 에탄올(ethanol) 1.1 l로 침전물을 세척하였다. 젖은 고체는 30 % 수성 에탄올(ethanol) 13.2 l 중에 50 ℃에서 용해시키고, 용액은 진공 하에서 4.4 l의 부피가 되도록 농축시키고, 결정 화를 위해 하루 밤 동안 방치한다. 얻어진 결정들은 여과시키고, 물 1.4 l로 세척하고, 50 ℃ 진공 하에서 건조 시킨다. 99 % 보다 높은 HPLC 순도를 갖는 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide) 1.4 kg이 획득되었고, 각각의 불순물은 0.1 % 보다 낮았다.

Claims (13)

  1. 다음 단계들로 구성된 갈란타민(galanthamine)(Ⅰ)의 정제 방법 :
    Figure 112007042733044-pct00010
    (다음)
    a) 수선과(Amaryllidaceae)의 식물에서 획득된 갈란타민(galanthamine)을 함유하는 알칼로이드(alkaloids)의 혼합물에 취화수소산(hydrobromic acid)을 첨가하고 ;
    b) 침전물을 회수한 다음 ;
    c) 염기성 수성 용액 중에서 침전물을 용해시키고 ;
    d) R1이 수소(hydrogen) 또는 메틸(methyl)이고, R2는 n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), 2급-부틸(sec-butyl) 그리고 3급-부틸(tert-butyl)에서 선택된 일반적인 구조식(Ⅱ)의 용매로 추출한 다음 ;
    Figure 112007042733044-pct00005
    e) 유기상(organic phase)을 농축시키고 ;
    f) 농축된 갈란타민(galanthamine)(Ⅰ)을 임의로 회수한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 알칼로이드류(alkaloids)의 혼합물을 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol) 또는 이소프로판올(isopropanol) 중에서 선택된 용매에 용해시키는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 용매가 에탄올(ethanol)인 방법.
  4. 청구항 2 또는 3 중에 어느 한 항에 있어서, 용매가 알칼로이드류(alkaloids)의 혼합물의 중량에 대해 5 - 7 배 용적 범위의 양으로 첨가되는 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 취화수소산(hydrobromic acid)이 수성 취화수소산(hydrobromic acid)으로 첨가되는 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 첨가가 -20에서 20 ℃의 온도범위로 수행되는 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 온도범위가 0에서 5 ℃인 방법.
  8. 청구항 5에 있어서, 취화수소산(hydrobromic acid)이 혼합물 중 계산된 갈란타민(galanthamine) 함유량의 5 - 10 %(w/w)를 초과하는 량을 사용하는 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 염기성 수성용액이 pH ≥ 8의 염기성 수성 용액이고, 염기가 소디움(sodium)-, 칼륨(potassium)-, 칼슘 수산화물(calcium hydroxide) 또는 카보네이트(carbonate) 그리고 암모니움 수산화물(ammonium hydroxide) 중에서 선택되는 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 일반적인 구조식(Ⅱ)의 용매가 n-부틸-아세테이트(n-butyl-acetate)인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 추가적으로 갈란타민(galanthamine)을 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)으로 전환시키는 공정을 포함하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)의 전환이 갈란타민(galanthamine)의 분리 없이 수행되는 방법.
  13. 삭제
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