BG67337B1 - Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид - Google Patents
Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид Download PDFInfo
- Publication number
- BG67337B1 BG67337B1 BG112738A BG11273818A BG67337B1 BG 67337 B1 BG67337 B1 BG 67337B1 BG 112738 A BG112738 A BG 112738A BG 11273818 A BG11273818 A BG 11273818A BG 67337 B1 BG67337 B1 BG 67337B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- galantamine
- hydrobromide
- aqueous
- resulting
- purified
- Prior art date
Links
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims abstract description 110
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims abstract description 59
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 11
- 241000234270 Amaryllidaceae Species 0.000 claims abstract description 7
- 241000234479 Narcissus Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000533950 Leucojum Species 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 22
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 14
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 14
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 244000223141 Leucojum aestivum Species 0.000 claims description 5
- AIXQQSTVOSFSMO-UHFFFAOYSA-N N-norgalanthamine Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CNCCC23C1CC(O)C=C2 AIXQQSTVOSFSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- AIXQQSTVOSFSMO-RBOXIYTFSA-N Norgalanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CNCC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 AIXQQSTVOSFSMO-RBOXIYTFSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 4
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- -1 diethyl butyl dicarbonate Chemical compound 0.000 claims description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 6
- 241000234271 Galanthus Species 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001532689 Narcissus pseudonarcissus Species 0.000 description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015256 Chionanthus virginicus Nutrition 0.000 description 2
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000755719 Crinum Species 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 2
- USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N galanthamine hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 USUHXXKCHSBMOS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N (1E)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pent-1-en-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1/C(C(O)C(C)(C)C)=C/C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVBTFOTYRZBLR-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepin-6-ol Chemical compound N1C=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 JPVBTFOTYRZBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 240000003527 Crinum asiaticum Species 0.000 description 1
- 241001502107 Galanthus alpinus Species 0.000 description 1
- 241000234283 Galanthus nivalis Species 0.000 description 1
- 241001502078 Galanthus woronowii Species 0.000 description 1
- 241000173542 Hippeastrum papilio Species 0.000 description 1
- 241001633628 Lycoris Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000863546 Narcissus leonensis Species 0.000 description 1
- 241001389832 Narcissus nivalis Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид, по-специално до извличане на галантамин от растителна суровина, превръщането му в хидробромид и неговото пречистване. Включва алкална екстракция на Amaryllidaceae, по-специално на Narcissus и Leucojum, превръщане на галантамин базата в галантамин хидробромид и пречистване на получената сол за получаване на галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99 % и висок добив от порядъка на 90-92 % от съдържанието на галантамин хидробромид в техническия продукт.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид, по-специално до извличане на галантамин от растителна суровина, превръщането му в хидробромид и неговото пречистване.
Предшестващо състояние на техниката
Галантаминът- (4aS, 6R, 8aS) -4а, 5, 9, 10, 11.12-хексахидро-3-метокси-11-метил-бН-бензофуро [За, 3, 2-е1][2] бензазепин-6-ол; галантамин, ликоремин, със следната структурна формула:
BG 67337 Bl сн
U > fl3CO _ : е селективен ацетилхолинестеразен инхибитор. Първите сведения за изолирането му датират от 1952 г. Като източници на галантамин се сочат: Amaryllidaceae, Caucasian snowdrops, Galanthus woronowii Vel., Galanthus Nivalis, G. narcissus, G. leucojum, G. orinium, Narcissus iv. Salome, Narcissus pseudonarcissus, Narcissus leonensis, Narcissus nivalis, Galanthus elwesil. Хидробромидът на галантамина, самостоятелно или в комбинация, влиза в състава на разнообразни лекарствени средства.
Известно е изолиране на галантамин от Amaryllidaceae чрез екстракция на предварително алкализиран с амоняк растителен материал, с дихлорметан или друг хлориран въглеводород. След обработка на получения екстракт с разредена сярна киселина следва утаяване с воден амоняк. Останалият в разтвора галантамин се екстрахира с диетилацетат или с дихлорометан, след което се пречиства (1).
Описана е екстракция с дихлороетан или с бензин на Narcissus Carlton, предварително смесен с прахообразен натриев карбонат. Полученият екстракт се изпарява до сухо, остатъкът се разтваря в разредена сярна киселина, екстрахира се с етер, останалият воден разтвор се алкализира до pH 9 и се екстрахира с диетил етер, концентрира се до сухо, прибавя се пропанол до кристализация на галантамина (2). Използваните токсични разтворители в големи обеми са недостатък на метода.
Разкрит е метод за изолиране на галантамин от биологичен материал (Amaryllidaceue, като narcissi и crinum, по-специално от narcissus pseudonarcissus Carlton и Crinum amabile) чрез екстракция с токсично безопасен разтворител (диетил етер или бензин със специална точка на кипене, който е предпочитан) и последващо пречистване с течно-течна екстракция, която в първия етап се осъществява при pH около 4, а във втория при pH около 9. Преди екстракцията биологичният материал е смесен с алкални на прах (натриев карбонат). Полученият галантамин се прекристализира с подходящ разтворител (изопропанол) до чистотата 99% (3).
Защитен е полу-синтетичен метод за получаване на галантамин и негови производни. Като суровина се използват луковици на жълт нарцис или на кокиче, които се разбъркват с вторичен амин, с посочена в описанието формула, във водно-фосфатен буфер и етанол. Получената смес се екстрахира с етил ацетат и се концентрира (4).
BG 67337 Bl
Предложен е метод за извличане на чист галантамин чрез екстракция на Amaryllidaceae с воден разтвор на неорганични или органични киселини. Полученият екстракт се нанася върху адсорбент и следва промивка с вода и елуиране с водо-смесим разтворител и последващо концентриране на събраните фракции. Полученият концентрат от алкалоиди се адсорбира върху катион-обменен полимер и се елуира с воден разтвор на неорганична база. Следва отново концентриране, повторно елуиране обаче с несмесим с вода разтворител. Новополученият концентрат се подлага на хроматографско пречистване върху двуалуминиев триоксид с използване на несмесим с вода разтворител, като мобилна фаза. Полученият галантамин кристализира в подходящ разтворител, след което се подлага на прекристализация из метил-изобутил кетон или из трет.-бутил метил етер. Предвидени са и други варианти на пречистване-преминаване през сол и т. н. Декларираната чистота на получения галантамин е над 90%, най-вече 99% (5). Методът обаче е доста усложнен от множество операции, необходимост от специализирана апаратура и т. н.
Защитено е използване на центрофужна хроматография (течно-течна хроматография без твърд носител) за пречистване на галантамин. В пример 1 за получаване на галантамин се използват листа на Leucojum aestivum, овлажнени с амоняк (10%) във вода, получената смес се обработва с етил ацетат за 18 h, след излугване на етил ацетата полученият разтвор се екстрахира многократно с воден разтвор (3%) на сярна киселина, след алкализиране на водната фаза с амониев хидроксид се осъществяват неколкократни екстракции с хлороформ, последващите операции водят до получаване на общите алкалоиди, които впоследствие се подлагат на разделяне и пречистване по предложения (при различни варианти на изпълнение) хроматографски метод - използват се множество операции, изискващи продължително време, големи количества разтворители и специализирана хроматографска техника (6).
Описан е метод за изолиране на галантамин от биологичен материал, включващ киселинна екстракция с последващо елуиране с водо-смесим органичен разтворител на абсорбираните органични съединения, промиване с вода и концентриране на алкалоидите. Биологичният материал е Amaryllidaceae: Galanthus, Narcissus, Leucojum и/или Lycoris (7).
Поискана е защита на екстракт на hippeastrum papilio, богат на галантамин, получен при кисела (2% сярна киселина) екстракция на наситнения растителен източник, с последващо алкализиране с амоняк и екстракция с хлороформ. След няколко операции за пречистване се получава сместа от алкалоиди, чиито състав е определен газхроматографски (8).
Известен е метод пролучаване на глантаминови производни посредством взаимодействие на Галантамин база с BOC-Gly-OCH2CN (трет-бутилокси карбонил глицин цианметилов естер в присъствие на кондензиращ агент DBU в среда от органичен разтворител ( CH2CI, DMF, CHCI3, EtOAc), последвано от подкисляване, алкализиране и екстрахиране на водно-киселата фаза и повторно екстрахиране до изолиранет на естер 6-О-(ВОС-глицил)-галантамин, деблокиране на полученият Гал с ВОС защитна група с киселина, кондензиране на полученият естер посредством ди-; три пептиди свободни киселини, (които в даден случай са заместени с кондензиращ агент) в среда на органичен разтворител ( CH2CI, DMF, CHCI3, EtOAc) и присъствие на алкализиращ агент до получаване на сурови галантаминови деривати, които се подлагат на кристализация (9).
Защитен е метод за пречистване на хидробромида на галантамин, извлечен от Amaryllidaceae : Galanthus, Narcissus, Crinum, Leucojum.
Получаването на използвания при защитения метод галантамин е илюстрирано в пример 1, в който смлени луковици на Narcissus Pseudonarcissus Carlton, съдържащи 0.3% галантамин се смесват с 10% воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахират седемкратно с толуен при 65-70 С, събраните екстракти
BG 67337 Bl се концентрират и се обработват с 2% сярна киселина, получената водна фаза се алкализира с амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира четирикратно с толуен, след изпаряване до сухо във вакуум се получават общи алкалоиди, съдържащи 40% галантамин. В примери 2 и 3 се илюстрира получаването на хидробромида, с чистота 88% и 85%, при взаимодействие на алкалоидите, получени от пример 1 с 48% бромоводородна киселина, съответно в етанолна и в изопропанолна среда. Полученият хидробромид се суспендира с вода, разрежда се с 10% натриев карбонат и се екстрахира петкратно, съответно седемкратно с трет.-бутил ацетат. Получената органична фаза се измива, концентрира под вакуум и оставя да кристализира, получените кристали на галантамин хидробромид се филтруват и сушат при 50°С или при 70°С и притежават HPLC чистота над 99% и онечиствания под 0.1%. Методът в различните етапи използва големи количества разтворители, включва многократно повтарящи се операции (10).
От гореизложеното е видно, че въпросът за извличане на галантамин от растения и за получаване на неговия хидробромид с фармакопейна чистота не е загубил своята актуалност. Поради широкото и разнообразно приложение на този алкалоид съществува необходимост от прост, лесно изпълним метод, който да осигури добри добиви от продукт с фармакопейна чистота.
Същност на изобретението
Неочаквано бе установено, че галантамин хидробромид с фармакопейна чистота може да бъде получен, като:
а) екстрахираната от Leucojum aestivum L или Narcissus Carlon cv във водна среда или в среда на нисш алкохол, алкализирана с калциев хидроксид до pH 9-12 и температура 30-40°С, галантамин база се филтрува и концентрира.
б) подлага се на екстрахиране 2 до 4 пъти с метил изобутил кетон, етилацетат, бутилацетат или н,бутанол в съотношение екстракт/екстрагент 8:1 при екстракциите във водна среда и съответно 2:1 при екстракциите в присъствие на нисш алкохол;
в) след концентриране на обединените органични екстракти от 1/20 до 1/30 от първоначалния обем следва смяна на разтворителя с етанол и получената галантамин база при третиране с бромоводородна киселина, като се превръща в галантамин хидробромид;
г) пречистване на полученият от етап в) галантамин хидробромид с чистота 80-86%, при температура 80-85°С във водна среда се пречиства с активен въглен, след филтруване пречистеният разтвор се охлажда до 20-25°С и се алкализира с амониев хидроксид до pH 9-12;
д) получената галантамин база се екстрахира 2-4 пъти с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат в съотношение алкален воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1; концентрира се от 1/5 до 1/10 от първоначалния обем и се охлажда;
е) обработва се със селективен реагент за N-десметилгалантамин, по-специално ди-трет.-бутил дикарбонат или диетил пирокарбонат в молен излишък от 1,12-1,2 спрямо съдържанието на Nдесметилгалантамин ( определен с HPLC) в алкалоидната смес при разбъркване 7-10 часа, последвано от екстракция с минерална киселина до pH 2-3 във водна среда, алкализиране на киселия воден екстракт на солта на галантамина при pH 9-12;
ж) последвано от извличане на освободената галантамин база с метил изобутил кетон, етил ацетат, или бутил ацетат при съотношение воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, смяна на разтворителя с етанол и третиране с бромоводородна киселина до получаване на галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
BG 67337 Bl
Предимство на метода, съгласно изобретението е, че по елегантен начин се получава Галантамин хидробромид с фармакопейна чистота от 99,9% и висок добив от порядъка на 90-92% от съдържанието на Галантамин хидробромид в техническия продукт.
Следващите примери илюстрират същността на метода, съгласно изобретението, без да го ограничават.
Пример за изпълнение на изобретението
Получаване на Галантамин хидробромид (с чистота от 80-86%)
Пример 1:
А) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират четирикратно с по 1500 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 30°С и pH 9. Получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират четирикратно с по 200 1 бутилацетат. Получените бутилацетатни екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 литра, прибавят се 50 196% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 2,0-3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.
Б) Работи се аналогично на описания в Пример 1А) начин, с единствената разлика, че получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 н.-бутанол, вместо с бутилацетат. Получават се 0,56 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 84%.
В) Работи се аналогично на описания в Пример 1А) начин, с единствената разлика, че получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 метил изобутил кетон, вместо с бутилацетат. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 84%.
Г) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv се екстрахират шесткратно с по 1500 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 40°С и при pH 10. Следва процедурата, описана в Пример 1А). Получават се 1,0 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
Д) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират трикратно с по 1500 1 75%-ен етанол, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидрокдид, при температура от 40°С и pH 10. Получените етанолни екстракти се комбинират, филтрува се излишният калциев хидроксид и се концентрират под вакуум до обем от 200 1. Полученият воден концентрат се екстрахира трикратно с по 100 1 с бутилацетат и получените органични екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база по-нататък се обработва по описания в Пример 1 А) начин.
Получават се 0,56 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.
Е) Следва се процедурата, описана в Пример 1Д) с тази разлика, че комбинираните етанолни екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с н. бутанол вместо с бутилацетат. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.
BG 67337 Bl
Ж) Следва се процедурата, описана в Пример 1 Д) с тази разлика, че комбинираните етанолни екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с метил изобутил кетон вместо с бутилацетат. Получават се 0,51 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.
3) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират четирикратно с по 1500 1 65% -ен етанол, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 40°С и при pH 9. По-нататък се следва методиката, описана в Пример 1Д). Получават се 0,46 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 85%.
И) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират шесткратно с по 1500 1 метанол от 70%, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 40°С и при pH 9. Получените метанолни екстракти се комбинират, филтруват се излишният калциев хидроксид и се концентрират под вакуум до обем от 200 1. Полученият воден концентрат се екстрахира трикратно с по 100 I с бутилацетат, получените органични екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база по-нататък се обработва по описания в Пример 1 А) начин. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.
Й) Работи се аналогично на метода, описан в Пример 1И) с разликата, че екстракцията е трикратна, комбинираните метанолни екстракти след филтруване на калциевия хидроксид и концентриране се екстрахират с метил изобутил кетон вместо с етанол. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.
К) Работи се аналогично на метода, описан в Пример 1 И) с разликата, че комбинираните метанолни екстракти след филтруване на калциевия хидроксид и концентриране се екстрахират с н. бутанол вместо с етанол. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.
Пример 2:
А) 1080 kg суха надземна част от Блатно кокиче (Leucojum aestivum L) със съдържание на Галантамин от 0,12% се екстрахират трикратно с по 3500 1 етанол от 70%, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 30°С и pH 10. Получените етанолни екстракти след комбиниране, филтруване и концентриране се екстрахират трикратно с по 100 1 бутилацетат. Органичните екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 10 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 1,57 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 85%.
Б) Работи се аналогично на методиката от Пример 2 А) с единствената разлика, че за екстракцията на комбинираните, филтрувани и концентрирани етанолни екстракти се използва н. -бутанол вместо бутилацетат. Получават се 1,55 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
В) Работи се аналогично на методиката от Пример 2 А) с единствената разлика, че за екстракцията на комбинираните, филтрувани и концентрирани етанолни екстракти се използва метил изобутил кетон вместо бутилацетат. Получават се 1,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
BG 67337 Bl
Г) 1000 kg суха, смляна надземна част от Блатно кокиче (Leucojum aestivum L) със съдържание на Галантамин от 0,11% се екстрахират четирикратно с по 3000 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 30°С и при pH 9. Получените водно- алкални екстракти се филтруват от излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 бутилацетат. Получените бутилацетатни, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 81%.
Д) Следва се методиката от Пример 2 Г) като получените водно-алкални екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с н.-бутанол на мястото на бутилацетата. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
Е) Следва се методиката от Пример 2 Г) като получените водно-алкални екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с метил изобутил кетон на мястото на бутилацетата. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
Полученият галантамин хидробромид, независимо от суровината или начина на получаване, посочени по-горе, се подлага на пречистване, включващо третиране със селективен реагент за N-десметилгалантамин, илюстрирано по-долу със следните неограничаващи примери:
Пример 3:
Получаване на Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%
А) Чрез третиране с ВОС анхидрид (Ди-трет.-бутил дикарбонат)
Аа) С използване на метил изобутил кетон ( methyl isobutyl ketone).
kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83% се разтварят в 200 1. пречистена вода при температура 80-85°С и се третират с 500 g активен въглен за 20 min при тази температура, следва филтруване. Полученият воден разтвор на Галантамин хидробромид се охлажда до 20-25°С алкализира се с 25% амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone ).Обединените органични екстракти, съдържащи Галантамин база, се концентрират до обем от 80 1 и се охлаждат до 20-25°С. Така полученият разтвор на Галантамин база в метил изобутил кетон се третира с 1,49 kg ВОС анхидрид ( Ди-трет.-бутил дикарбонат) при постоянно бъркане за осем часа, следва прибавяне на 100 1 пречистена вода и подкисляване на двуфазната система с 36% солна киселина до pH на водния слой от 2.0 при постоянно разбъркване. Органичния слой се отстранява и киселият воден разтвор, съдържащ Галантамин хидрохлорид, се алкализира с 25% амониев хидроксид до pH 9, след което се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон.Обединените алкални органични екстракти, съдържащи пречистена Галантамин база, се концентрират под вакуум до сухо, прибавят се 80 1 96% етанол, полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от пречистен Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С.
Получават се 15,0 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Аб) с използване на етил ацетат (ethyl acetate).
BG 67337 Bl
Работи се по описания в Пример ЗАа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с етил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Ав) с използване на бутил ацетат (butyl acetate).
Работи се по описания в Пример ЗАа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с бутил ацетат. Получават се 15,0 kg Галантамин хидробромид е HPLC чистота от над 99%.
Б) Получаване на Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99% чрез третиране с Диетил пирокарбонат.
Ба) С използване на метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone).
kg Галант. мин хидробромид с HPLC чистота от 83% се разтварят в 200 I пречистена вода при температура 80-85°С и се третират с 500 g активен въглен за 20 min при тази температура, следва филтруване. Полученият воден разтвор на Галантамин хидробромид се охлажда до 20-25°С, алкализира се с 25% амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone).Обединените органични екстракти, съдържащи Галантамин база, се концентрират до обем от 80 1 и се охлаждат до 20-25°С. Така полученият разтвор на Галантамин база в метил изобутил кетон се третира с 1,1 kg диетил пирокарбонат при постоянно бъркане за осем часа, следва прибавяне на 100 1 пречистена вода и подкиселяване на двуфазната система с 36% солна киселина до pH на водния слой от 2.0 при постоянно разбъркване. Органичния слой се отстранява и киселият воден разтвор, съдържащ Галантамин хидрохлорид, се алкализира с 25% амониев хидроксид до pH 9, след което се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон. Обединените алкални органични екстракти, съдържащи пречистена Галантамин база, се концентрират под вакуум до сухо, прибавят се 80 1 96% етанол, полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от пречистен Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 5 °C за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 15,4 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Бб) с използване на етил ацетат (ethyl acetate).
Работи се по описания в Пример ЗБа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с етил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Бв) с използване на бутил ацетат (butyl acetate).
Работи се по описания в Пример ЗБа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен е бутил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Claims (1)
- Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид чрез алкална екстракция на Amaryllidaceae, по-специално на Narcissus и Leucojum, превръщане на галантамин базата в галантамин хидробромид при третиране с бромоводородна киселина и пречистване на получената сол, характеризиращ се с това, че последователно се провеждат следните етапи: а) филтруване и концентриране на извлечената от Leucojum aestivum L или Narcissus Carlon cv във водна среда или в среда на нисш алкохол, алкализирани с калциев хидроксид до pH 9-12 при температура 30- 40°С галантамин; б) екстрахиране 2-4 пъти с метил изобутил кетон, етил или бутилацетат или с н.-бутанол в съотношение екстракт/екстрагент 8:1 при екстракциите във водна среда и съответно 2:1 при екстракциите в присъствието на нисш алкохол; в) концентриране на обединените, получени на етап б) органични екстракти, от 1/20 до 1/30 от първоначалния обем, смяна на разтворителя с етанол и обработване на получената галантамин база с бромоводородна киселина до превръщането й в галантамин хидробромид; г) пречистване на полученият от етап в) галантамин хидробромид с чистота 80-86% при температура 80- 85°С във водна среда с активен въглен и след филтруване пречистеният разтвор се подлага на охлаждане до 20-25°С и алкализиране с амониев хидроксид до pH 9-12; д) екстрахиране 2-4 пъти на получената галантамин база-с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат в съотношение алкален воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, концентриране от 1/5 до 1/10 от първоначалния обем и охлаждане; е) обработване със селективен реагент за N-десметилгалантамин, по-специално с ди- трет.-бутил дикарбонат или с диетил пирокарбонат в молен излишък от 1,12-1,2 спрямо съдържанието на N- десметилгалантамин (определен с HPLC) в алкалоидната смес при разбъркване 7-10 h, последвано от екстракция с минерална киселина до pH 2-3 във водна среда, алкализиране на киселия воден екстракт на солта на галантамина до pH 9-12; ж) извличане на освободената галантамин база с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат при съотношение воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, смяна на разтворителя с етанол и третиране с бромоводородна киселина до получаване на пречистен галантамин хидробромид
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG112738A BG67337B1 (bg) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид |
| PCT/BG2019/000010 WO2019222817A1 (en) | 2018-05-23 | 2019-05-13 | Method for preparation of purified galantamine hydrobromide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG112738A BG67337B1 (bg) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG112738A BG112738A (bg) | 2019-11-29 |
| BG67337B1 true BG67337B1 (bg) | 2021-06-15 |
Family
ID=67060238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG112738A BG67337B1 (bg) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG67337B1 (bg) |
| WO (1) | WO2019222817A1 (bg) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115888986A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-04-04 | 中蓝连海设计研究院有限公司 | 磷矿正浮选混合捕收剂及用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1193061B (de) | 1961-12-20 | 1965-05-20 | Vni Chimiko Pharmazewtitschesk | Verfahren zur Gewinnung von Galanthamin-hydrobromid aus Pflanzen der Familie der Amaryllidaceen |
| DE19509663A1 (de) | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
| GB9519268D0 (en) | 1995-09-21 | 1995-11-22 | Chiroscience Ltd | Preparation of alkaloids |
| FR2879599B1 (fr) | 2004-12-16 | 2007-03-23 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de la chromatographie de partage centrifuge pour la purification de la galanthamine |
| ITMI20042413A1 (it) | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Indena Spa | Processo per la preparazione di galantamina bromidrato |
| WO2006072818A2 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-13 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of galanthamine |
| WO2006099635A1 (en) | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Isolation of galanthamine from biological material |
| US20080306257A1 (en) * | 2005-05-03 | 2008-12-11 | Medichem, S.A. | Syntheses and Preparations of Narwedine and Related Novel Compounds |
| CN100393882C (zh) * | 2005-12-13 | 2008-06-11 | 贵州芊芊园艺新技术发展公司 | 氢溴酸加兰他敏生产方法 |
| BG110141A (bg) * | 2008-05-23 | 2009-12-31 | "Софарма" Ад | Производни на галантамина,методи за тяхното получаване и използването им |
| CN101830905B (zh) * | 2010-05-17 | 2012-05-02 | 湖北长久药业有限公司 | 一种制备及半合成氢溴酸加兰他敏的方法 |
| BG66818B1 (bg) | 2013-03-07 | 2019-01-31 | Berbee Beheer B. V. | Състав на екстракт от hippeastrum papilio за производство на лекарствени средства и хранителни добавки |
| CN104177368B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-06-08 | 天津梅花医药有限公司 | 一种氢溴酸加兰他敏化合物、制备方法及其药物组合物 |
| CN103980284B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-03-09 | 天津梅花医药有限公司 | 一种氢溴酸加兰他敏化合物及其制备方法 |
-
2018
- 2018-05-23 BG BG112738A patent/BG67337B1/bg unknown
-
2019
- 2019-05-13 WO PCT/BG2019/000010 patent/WO2019222817A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019222817A1 (en) | 2019-11-28 |
| BG112738A (bg) | 2019-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU680099B2 (en) | Process for the preparation of clavulanic acid | |
| US5877172A (en) | Process for isolating galanthamine | |
| KR20070119641A (ko) | 생체 물질로부터 갈란타민을 단리하는 방법 | |
| MX2011009532A (es) | Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc. | |
| US7473366B2 (en) | Process for the purification of macrolides | |
| SU867313A3 (ru) | Способ получени алкалоидов-лейрозина,винкристина,винбластина,дезацетоксивинбластина,N-дезметилвинбластина,дезацетилвинбластина,виндолина,катарантина,3',4'-ангидровинбластина | |
| BG67337B1 (bg) | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| KR20200135316A (ko) | 시티신 분리 방법 | |
| US4070358A (en) | Process for the preparation of diindole alkaloids or of the acid addition salts thereof | |
| PL95570B1 (pl) | Sposob oczyszczania dimerycznych alkaloidow indolu | |
| SU495311A1 (ru) | Способ выделени алкалоидов из чистотела большого | |
| US2833771A (en) | Process for the preparation of | |
| US3130230A (en) | Ruscopine and ruscopeine | |
| HK1113306B (en) | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide | |
| MXPA97007015A (en) | Procedure to isolate galantam | |
| PL157603B1 (pl) | Sposób izolacji skopolaminy z surowców roslinnych PL |