BG67337B1 - Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид, по-специално до извличане на галантамин от растителна суровина, превръщането му в хидробромид и неговото пречистване. Включва алкална екстракция на Amaryllidaceae, по-специално на Narcissus и Leucojum, превръщане на галантамин базата в галантамин хидробромид и пречистване на получената сол за получаване на галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99 % и висок добив от порядъка на 90-92 % от съдържанието на галантамин хидробромид в техническия продукт.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид, по-специално до извличане на галантамин от растителна суровина, превръщането му в хидробромид и неговото пречистване.

Предшестващо състояние на техниката

Галантаминът- (4aS, 6R, 8aS) -4а, 5, 9, 10, 11.12-хексахидро-3-метокси-11-метил-бН-бензофуро [За, 3, 2-е1][2] бензазепин-6-ол; галантамин, ликоремин, със следната структурна формула:

BG 67337 Bl сн

U > fl₃CO _ ^: е селективен ацетилхолинестеразен инхибитор. Първите сведения за изолирането му датират от 1952 г. Като източници на галантамин се сочат: Amaryllidaceae, Caucasian snowdrops, Galanthus woronowii Vel., Galanthus Nivalis, G. narcissus, G. leucojum, G. orinium, Narcissus iv. Salome, Narcissus pseudonarcissus, Narcissus leonensis, Narcissus nivalis, Galanthus elwesil. Хидробромидът на галантамина, самостоятелно или в комбинация, влиза в състава на разнообразни лекарствени средства.

Известно е изолиране на галантамин от Amaryllidaceae чрез екстракция на предварително алкализиран с амоняк растителен материал, с дихлорметан или друг хлориран въглеводород. След обработка на получения екстракт с разредена сярна киселина следва утаяване с воден амоняк. Останалият в разтвора галантамин се екстрахира с диетилацетат или с дихлорометан, след което се пречиства (1).

Описана е екстракция с дихлороетан или с бензин на Narcissus Carlton, предварително смесен с прахообразен натриев карбонат. Полученият екстракт се изпарява до сухо, остатъкът се разтваря в разредена сярна киселина, екстрахира се с етер, останалият воден разтвор се алкализира до pH 9 и се екстрахира с диетил етер, концентрира се до сухо, прибавя се пропанол до кристализация на галантамина (2). Използваните токсични разтворители в големи обеми са недостатък на метода.

Разкрит е метод за изолиране на галантамин от биологичен материал (Amaryllidaceue, като narcissi и crinum, по-специално от narcissus pseudonarcissus Carlton и Crinum amabile) чрез екстракция с токсично безопасен разтворител (диетил етер или бензин със специална точка на кипене, който е предпочитан) и последващо пречистване с течно-течна екстракция, която в първия етап се осъществява при pH около 4, а във втория при pH около 9. Преди екстракцията биологичният материал е смесен с алкални на прах (натриев карбонат). Полученият галантамин се прекристализира с подходящ разтворител (изопропанол) до чистотата 99% (3).

Защитен е полу-синтетичен метод за получаване на галантамин и негови производни. Като суровина се използват луковици на жълт нарцис или на кокиче, които се разбъркват с вторичен амин, с посочена в описанието формула, във водно-фосфатен буфер и етанол. Получената смес се екстрахира с етил ацетат и се концентрира (4).

BG 67337 Bl

Предложен е метод за извличане на чист галантамин чрез екстракция на Amaryllidaceae с воден разтвор на неорганични или органични киселини. Полученият екстракт се нанася върху адсорбент и следва промивка с вода и елуиране с водо-смесим разтворител и последващо концентриране на събраните фракции. Полученият концентрат от алкалоиди се адсорбира върху катион-обменен полимер и се елуира с воден разтвор на неорганична база. Следва отново концентриране, повторно елуиране обаче с несмесим с вода разтворител. Новополученият концентрат се подлага на хроматографско пречистване върху двуалуминиев триоксид с използване на несмесим с вода разтворител, като мобилна фаза. Полученият галантамин кристализира в подходящ разтворител, след което се подлага на прекристализация из метил-изобутил кетон или из трет.-бутил метил етер. Предвидени са и други варианти на пречистване-преминаване през сол и т. н. Декларираната чистота на получения галантамин е над 90%, най-вече 99% (5). Методът обаче е доста усложнен от множество операции, необходимост от специализирана апаратура и т. н.

Защитено е използване на центрофужна хроматография (течно-течна хроматография без твърд носител) за пречистване на галантамин. В пример 1 за получаване на галантамин се използват листа на Leucojum aestivum, овлажнени с амоняк (10%) във вода, получената смес се обработва с етил ацетат за 18 h, след излугване на етил ацетата полученият разтвор се екстрахира многократно с воден разтвор (3%) на сярна киселина, след алкализиране на водната фаза с амониев хидроксид се осъществяват неколкократни екстракции с хлороформ, последващите операции водят до получаване на общите алкалоиди, които впоследствие се подлагат на разделяне и пречистване по предложения (при различни варианти на изпълнение) хроматографски метод - използват се множество операции, изискващи продължително време, големи количества разтворители и специализирана хроматографска техника (6).

Описан е метод за изолиране на галантамин от биологичен материал, включващ киселинна екстракция с последващо елуиране с водо-смесим органичен разтворител на абсорбираните органични съединения, промиване с вода и концентриране на алкалоидите. Биологичният материал е Amaryllidaceae: Galanthus, Narcissus, Leucojum и/или Lycoris (7).

Поискана е защита на екстракт на hippeastrum papilio, богат на галантамин, получен при кисела (2% сярна киселина) екстракция на наситнения растителен източник, с последващо алкализиране с амоняк и екстракция с хлороформ. След няколко операции за пречистване се получава сместа от алкалоиди, чиито състав е определен газхроматографски (8).

Известен е метод пролучаване на глантаминови производни посредством взаимодействие на Галантамин база с BOC-Gly-OCH2CN (трет-бутилокси карбонил глицин цианметилов естер в присъствие на кондензиращ агент DBU в среда от органичен разтворител ( CH2CI, DMF, CHCI3, EtOAc), последвано от подкисляване, алкализиране и екстрахиране на водно-киселата фаза и повторно екстрахиране до изолиранет на естер 6-О-(ВОС-глицил)-галантамин, деблокиране на полученият Гал с ВОС защитна група с киселина, кондензиране на полученият естер посредством ди-; три пептиди свободни киселини, (които в даден случай са заместени с кондензиращ агент) в среда на органичен разтворител ( CH2CI, DMF, CHCI3, EtOAc) и присъствие на алкализиращ агент до получаване на сурови галантаминови деривати, които се подлагат на кристализация (9).

Защитен е метод за пречистване на хидробромида на галантамин, извлечен от Amaryllidaceae : Galanthus, Narcissus, Crinum, Leucojum.

Получаването на използвания при защитения метод галантамин е илюстрирано в пример 1, в който смлени луковици на Narcissus Pseudonarcissus Carlton, съдържащи 0.3% галантамин се смесват с 10% воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахират седемкратно с толуен при 65-70 С, събраните екстракти

BG 67337 Bl се концентрират и се обработват с 2% сярна киселина, получената водна фаза се алкализира с амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира четирикратно с толуен, след изпаряване до сухо във вакуум се получават общи алкалоиди, съдържащи 40% галантамин. В примери 2 и 3 се илюстрира получаването на хидробромида, с чистота 88% и 85%, при взаимодействие на алкалоидите, получени от пример 1 с 48% бромоводородна киселина, съответно в етанолна и в изопропанолна среда. Полученият хидробромид се суспендира с вода, разрежда се с 10% натриев карбонат и се екстрахира петкратно, съответно седемкратно с трет.-бутил ацетат. Получената органична фаза се измива, концентрира под вакуум и оставя да кристализира, получените кристали на галантамин хидробромид се филтруват и сушат при 50°С или при 70°С и притежават HPLC чистота над 99% и онечиствания под 0.1%. Методът в различните етапи използва големи количества разтворители, включва многократно повтарящи се операции (10).

От гореизложеното е видно, че въпросът за извличане на галантамин от растения и за получаване на неговия хидробромид с фармакопейна чистота не е загубил своята актуалност. Поради широкото и разнообразно приложение на този алкалоид съществува необходимост от прост, лесно изпълним метод, който да осигури добри добиви от продукт с фармакопейна чистота.

Същност на изобретението

Неочаквано бе установено, че галантамин хидробромид с фармакопейна чистота може да бъде получен, като:

а) екстрахираната от Leucojum aestivum L или Narcissus Carlon cv във водна среда или в среда на нисш алкохол, алкализирана с калциев хидроксид до pH 9-12 и температура 30-40°С, галантамин база се филтрува и концентрира.

б) подлага се на екстрахиране 2 до 4 пъти с метил изобутил кетон, етилацетат, бутилацетат или н,бутанол в съотношение екстракт/екстрагент 8:1 при екстракциите във водна среда и съответно 2:1 при екстракциите в присъствие на нисш алкохол;

в) след концентриране на обединените органични екстракти от 1/20 до 1/30 от първоначалния обем следва смяна на разтворителя с етанол и получената галантамин база при третиране с бромоводородна киселина, като се превръща в галантамин хидробромид;

г) пречистване на полученият от етап в) галантамин хидробромид с чистота 80-86%, при температура 80-85°С във водна среда се пречиства с активен въглен, след филтруване пречистеният разтвор се охлажда до 20-25°С и се алкализира с амониев хидроксид до pH 9-12;

д) получената галантамин база се екстрахира 2-4 пъти с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат в съотношение алкален воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1; концентрира се от 1/5 до 1/10 от първоначалния обем и се охлажда;

е) обработва се със селективен реагент за N-десметилгалантамин, по-специално ди-трет.-бутил дикарбонат или диетил пирокарбонат в молен излишък от 1,12-1,2 спрямо съдържанието на Nдесметилгалантамин ( определен с HPLC) в алкалоидната смес при разбъркване 7-10 часа, последвано от екстракция с минерална киселина до pH 2-3 във водна среда, алкализиране на киселия воден екстракт на солта на галантамина при pH 9-12;

ж) последвано от извличане на освободената галантамин база с метил изобутил кетон, етил ацетат, или бутил ацетат при съотношение воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, смяна на разтворителя с етанол и третиране с бромоводородна киселина до получаване на галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.

BG 67337 Bl

Предимство на метода, съгласно изобретението е, че по елегантен начин се получава Галантамин хидробромид с фармакопейна чистота от 99,9% и висок добив от порядъка на 90-92% от съдържанието на Галантамин хидробромид в техническия продукт.

Следващите примери илюстрират същността на метода, съгласно изобретението, без да го ограничават.

Пример за изпълнение на изобретението

Получаване на Галантамин хидробромид (с чистота от 80-86%)

Пример 1:

А) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират четирикратно с по 1500 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 30°С и pH 9. Получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират четирикратно с по 200 1 бутилацетат. Получените бутилацетатни екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 литра, прибавят се 50 196% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 2,0-3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.

Б) Работи се аналогично на описания в Пример 1А) начин, с единствената разлика, че получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 н.-бутанол, вместо с бутилацетат. Получават се 0,56 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 84%.

В) Работи се аналогично на описания в Пример 1А) начин, с единствената разлика, че получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 метил изобутил кетон, вместо с бутилацетат. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 84%.

Г) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv се екстрахират шесткратно с по 1500 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 40°С и при pH 10. Следва процедурата, описана в Пример 1А). Получават се 1,0 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.

Д) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират трикратно с по 1500 1 75%-ен етанол, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидрокдид, при температура от 40°С и pH 10. Получените етанолни екстракти се комбинират, филтрува се излишният калциев хидроксид и се концентрират под вакуум до обем от 200 1. Полученият воден концентрат се екстрахира трикратно с по 100 1 с бутилацетат и получените органични екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база по-нататък се обработва по описания в Пример 1 А) начин.

Получават се 0,56 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.

Е) Следва се процедурата, описана в Пример 1Д) с тази разлика, че комбинираните етанолни екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с н. бутанол вместо с бутилацетат. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.

BG 67337 Bl

Ж) Следва се процедурата, описана в Пример 1 Д) с тази разлика, че комбинираните етанолни екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с метил изобутил кетон вместо с бутилацетат. Получават се 0,51 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.

3) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират четирикратно с по 1500 1 65% -ен етанол, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 40°С и при pH 9. По-нататък се следва методиката, описана в Пример 1Д). Получават се 0,46 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 85%.

И) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират шесткратно с по 1500 1 метанол от 70%, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 40°С и при pH 9. Получените метанолни екстракти се комбинират, филтруват се излишният калциев хидроксид и се концентрират под вакуум до обем от 200 1. Полученият воден концентрат се екстрахира трикратно с по 100 I с бутилацетат, получените органични екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база по-нататък се обработва по описания в Пример 1 А) начин. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.

Й) Работи се аналогично на метода, описан в Пример 1И) с разликата, че екстракцията е трикратна, комбинираните метанолни екстракти след филтруване на калциевия хидроксид и концентриране се екстрахират с метил изобутил кетон вместо с етанол. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.

К) Работи се аналогично на метода, описан в Пример 1 И) с разликата, че комбинираните метанолни екстракти след филтруване на калциевия хидроксид и концентриране се екстрахират с н. бутанол вместо с етанол. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.

Пример 2:

А) 1080 kg суха надземна част от Блатно кокиче (Leucojum aestivum L) със съдържание на Галантамин от 0,12% се екстрахират трикратно с по 3500 1 етанол от 70%, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 30°С и pH 10. Получените етанолни екстракти след комбиниране, филтруване и концентриране се екстрахират трикратно с по 100 1 бутилацетат. Органичните екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 10 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 1,57 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 85%.

Б) Работи се аналогично на методиката от Пример 2 А) с единствената разлика, че за екстракцията на комбинираните, филтрувани и концентрирани етанолни екстракти се използва н. -бутанол вместо бутилацетат. Получават се 1,55 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.

В) Работи се аналогично на методиката от Пример 2 А) с единствената разлика, че за екстракцията на комбинираните, филтрувани и концентрирани етанолни екстракти се използва метил изобутил кетон вместо бутилацетат. Получават се 1,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.

BG 67337 Bl

Г) 1000 kg суха, смляна надземна част от Блатно кокиче (Leucojum aestivum L) със съдържание на Галантамин от 0,11% се екстрахират четирикратно с по 3000 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 30°С и при pH 9. Получените водно- алкални екстракти се филтруват от излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 бутилацетат. Получените бутилацетатни, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 81%.

Д) Следва се методиката от Пример 2 Г) като получените водно-алкални екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с н.-бутанол на мястото на бутилацетата. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.

Е) Следва се методиката от Пример 2 Г) като получените водно-алкални екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с метил изобутил кетон на мястото на бутилацетата. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.

Полученият галантамин хидробромид, независимо от суровината или начина на получаване, посочени по-горе, се подлага на пречистване, включващо третиране със селективен реагент за N-десметилгалантамин, илюстрирано по-долу със следните неограничаващи примери:

Пример 3:

Получаване на Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%

А) Чрез третиране с ВОС анхидрид (Ди-трет.-бутил дикарбонат)

Аа) С използване на метил изобутил кетон ( methyl isobutyl ketone).

kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83% се разтварят в 200 1. пречистена вода при температура 80-85°С и се третират с 500 g активен въглен за 20 min при тази температура, следва филтруване. Полученият воден разтвор на Галантамин хидробромид се охлажда до 20-25°С алкализира се с 25% амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone ).Обединените органични екстракти, съдържащи Галантамин база, се концентрират до обем от 80 1 и се охлаждат до 20-25°С. Така полученият разтвор на Галантамин база в метил изобутил кетон се третира с 1,49 kg ВОС анхидрид ( Ди-трет.-бутил дикарбонат) при постоянно бъркане за осем часа, следва прибавяне на 100 1 пречистена вода и подкисляване на двуфазната система с 36% солна киселина до pH на водния слой от 2.0 при постоянно разбъркване. Органичния слой се отстранява и киселият воден разтвор, съдържащ Галантамин хидрохлорид, се алкализира с 25% амониев хидроксид до pH 9, след което се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон.Обединените алкални органични екстракти, съдържащи пречистена Галантамин база, се концентрират под вакуум до сухо, прибавят се 80 1 96% етанол, полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от пречистен Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С.

Получават се 15,0 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.

Аб) с използване на етил ацетат (ethyl acetate).

BG 67337 Bl

Работи се по описания в Пример ЗАа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с етил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.

Ав) с използване на бутил ацетат (butyl acetate).

Работи се по описания в Пример ЗАа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с бутил ацетат. Получават се 15,0 kg Галантамин хидробромид е HPLC чистота от над 99%.

Б) Получаване на Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99% чрез третиране с Диетил пирокарбонат.

Ба) С използване на метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone).

kg Галант. мин хидробромид с HPLC чистота от 83% се разтварят в 200 I пречистена вода при температура 80-85°С и се третират с 500 g активен въглен за 20 min при тази температура, следва филтруване. Полученият воден разтвор на Галантамин хидробромид се охлажда до 20-25°С, алкализира се с 25% амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone).Обединените органични екстракти, съдържащи Галантамин база, се концентрират до обем от 80 1 и се охлаждат до 20-25°С. Така полученият разтвор на Галантамин база в метил изобутил кетон се третира с 1,1 kg диетил пирокарбонат при постоянно бъркане за осем часа, следва прибавяне на 100 1 пречистена вода и подкиселяване на двуфазната система с 36% солна киселина до pH на водния слой от 2.0 при постоянно разбъркване. Органичния слой се отстранява и киселият воден разтвор, съдържащ Галантамин хидрохлорид, се алкализира с 25% амониев хидроксид до pH 9, след което се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон. Обединените алкални органични екстракти, съдържащи пречистена Галантамин база, се концентрират под вакуум до сухо, прибавят се 80 1 96% етанол, полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от пречистен Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 5 °C за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 15,4 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.

Бб) с използване на етил ацетат (ethyl acetate).

Работи се по описания в Пример ЗБа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с етил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.

Бв) с използване на бутил ацетат (butyl acetate).

Работи се по описания в Пример ЗБа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен е бутил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.

Claims (1)

1. Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид чрез алкална екстракция на Amaryllidaceae, по-специално на Narcissus и Leucojum, превръщане на галантамин базата в галантамин хидробромид при третиране с бромоводородна киселина и пречистване на получената сол, характеризиращ се с това, че последователно се провеждат следните етапи: а) филтруване и концентриране на извлечената от Leucojum aestivum L или Narcissus Carlon cv във водна среда или в среда на нисш алкохол, алкализирани с калциев хидроксид до pH 9-12 при температура 30- 40°С галантамин; б) екстрахиране 2-4 пъти с метил изобутил кетон, етил или бутилацетат или с н.-бутанол в съотношение екстракт/екстрагент 8:1 при екстракциите във водна среда и съответно 2:1 при екстракциите в присъствието на нисш алкохол; в) концентриране на обединените, получени на етап б) органични екстракти, от 1/20 до 1/30 от първоначалния обем, смяна на разтворителя с етанол и обработване на получената галантамин база с бромоводородна киселина до превръщането й в галантамин хидробромид; г) пречистване на полученият от етап в) галантамин хидробромид с чистота 80-86% при температура 80- 85°С във водна среда с активен въглен и след филтруване пречистеният разтвор се подлага на охлаждане до 20-25°С и алкализиране с амониев хидроксид до pH 9-12; д) екстрахиране 2-4 пъти на получената галантамин база-с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат в съотношение алкален воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, концентриране от 1/5 до 1/10 от първоначалния обем и охлаждане; е) обработване със селективен реагент за N-десметилгалантамин, по-специално с ди- трет.-бутил дикарбонат или с диетил пирокарбонат в молен излишък от 1,12-1,2 спрямо съдържанието на N- десметилгалантамин (определен с HPLC) в алкалоидната смес при разбъркване 7-10 h, последвано от екстракция с минерална киселина до pH 2-3 във водна среда, алкализиране на киселия воден екстракт на солта на галантамина до pH 9-12; ж) извличане на освободената галантамин база с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат при съотношение воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, смяна на разтворителя с етанол и третиране с бромоводородна киселина до получаване на пречистен галантамин хидробромид