BG67337B1 - Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид - Google Patents
Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид Download PDFInfo
- Publication number
- BG67337B1 BG67337B1 BG112738A BG11273818A BG67337B1 BG 67337 B1 BG67337 B1 BG 67337B1 BG 112738 A BG112738 A BG 112738A BG 11273818 A BG11273818 A BG 11273818A BG 67337 B1 BG67337 B1 BG 67337B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- galantamine
- hydrobromide
- aqueous
- resulting
- purified
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид, по-специално до извличане на галантамин от растителна суровина, превръщането му в хидробромид и неговото пречистване. Включва алкална екстракция на Amaryllidaceae, по-специално на Narcissus и Leucojum, превръщане на галантамин базата в галантамин хидробромид и пречистване на получената сол за получаване на галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99 % и висок добив от порядъка на 90-92 % от съдържанието на галантамин хидробромид в техническия продукт.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид, по-специално до извличане на галантамин от растителна суровина, превръщането му в хидробромид и неговото пречистване.
Предшестващо състояние на техниката
Галантаминът- (4aS, 6R, 8aS) -4а, 5, 9, 10, 11.12-хексахидро-3-метокси-11-метил-бН-бензофуро [За, 3, 2-е1][2] бензазепин-6-ол; галантамин, ликоремин, със следната структурна формула:
BG 67337 Bl сн
U > fl3CO _ : е селективен ацетилхолинестеразен инхибитор. Първите сведения за изолирането му датират от 1952 г. Като източници на галантамин се сочат: Amaryllidaceae, Caucasian snowdrops, Galanthus woronowii Vel., Galanthus Nivalis, G. narcissus, G. leucojum, G. orinium, Narcissus iv. Salome, Narcissus pseudonarcissus, Narcissus leonensis, Narcissus nivalis, Galanthus elwesil. Хидробромидът на галантамина, самостоятелно или в комбинация, влиза в състава на разнообразни лекарствени средства.
Известно е изолиране на галантамин от Amaryllidaceae чрез екстракция на предварително алкализиран с амоняк растителен материал, с дихлорметан или друг хлориран въглеводород. След обработка на получения екстракт с разредена сярна киселина следва утаяване с воден амоняк. Останалият в разтвора галантамин се екстрахира с диетилацетат или с дихлорометан, след което се пречиства (1).
Описана е екстракция с дихлороетан или с бензин на Narcissus Carlton, предварително смесен с прахообразен натриев карбонат. Полученият екстракт се изпарява до сухо, остатъкът се разтваря в разредена сярна киселина, екстрахира се с етер, останалият воден разтвор се алкализира до pH 9 и се екстрахира с диетил етер, концентрира се до сухо, прибавя се пропанол до кристализация на галантамина (2). Използваните токсични разтворители в големи обеми са недостатък на метода.
Разкрит е метод за изолиране на галантамин от биологичен материал (Amaryllidaceue, като narcissi и crinum, по-специално от narcissus pseudonarcissus Carlton и Crinum amabile) чрез екстракция с токсично безопасен разтворител (диетил етер или бензин със специална точка на кипене, който е предпочитан) и последващо пречистване с течно-течна екстракция, която в първия етап се осъществява при pH около 4, а във втория при pH около 9. Преди екстракцията биологичният материал е смесен с алкални на прах (натриев карбонат). Полученият галантамин се прекристализира с подходящ разтворител (изопропанол) до чистотата 99% (3).
Защитен е полу-синтетичен метод за получаване на галантамин и негови производни. Като суровина се използват луковици на жълт нарцис или на кокиче, които се разбъркват с вторичен амин, с посочена в описанието формула, във водно-фосфатен буфер и етанол. Получената смес се екстрахира с етил ацетат и се концентрира (4).
BG 67337 Bl
Предложен е метод за извличане на чист галантамин чрез екстракция на Amaryllidaceae с воден разтвор на неорганични или органични киселини. Полученият екстракт се нанася върху адсорбент и следва промивка с вода и елуиране с водо-смесим разтворител и последващо концентриране на събраните фракции. Полученият концентрат от алкалоиди се адсорбира върху катион-обменен полимер и се елуира с воден разтвор на неорганична база. Следва отново концентриране, повторно елуиране обаче с несмесим с вода разтворител. Новополученият концентрат се подлага на хроматографско пречистване върху двуалуминиев триоксид с използване на несмесим с вода разтворител, като мобилна фаза. Полученият галантамин кристализира в подходящ разтворител, след което се подлага на прекристализация из метил-изобутил кетон или из трет.-бутил метил етер. Предвидени са и други варианти на пречистване-преминаване през сол и т. н. Декларираната чистота на получения галантамин е над 90%, най-вече 99% (5). Методът обаче е доста усложнен от множество операции, необходимост от специализирана апаратура и т. н.
Защитено е използване на центрофужна хроматография (течно-течна хроматография без твърд носител) за пречистване на галантамин. В пример 1 за получаване на галантамин се използват листа на Leucojum aestivum, овлажнени с амоняк (10%) във вода, получената смес се обработва с етил ацетат за 18 h, след излугване на етил ацетата полученият разтвор се екстрахира многократно с воден разтвор (3%) на сярна киселина, след алкализиране на водната фаза с амониев хидроксид се осъществяват неколкократни екстракции с хлороформ, последващите операции водят до получаване на общите алкалоиди, които впоследствие се подлагат на разделяне и пречистване по предложения (при различни варианти на изпълнение) хроматографски метод - използват се множество операции, изискващи продължително време, големи количества разтворители и специализирана хроматографска техника (6).
Описан е метод за изолиране на галантамин от биологичен материал, включващ киселинна екстракция с последващо елуиране с водо-смесим органичен разтворител на абсорбираните органични съединения, промиване с вода и концентриране на алкалоидите. Биологичният материал е Amaryllidaceae: Galanthus, Narcissus, Leucojum и/или Lycoris (7).
Поискана е защита на екстракт на hippeastrum papilio, богат на галантамин, получен при кисела (2% сярна киселина) екстракция на наситнения растителен източник, с последващо алкализиране с амоняк и екстракция с хлороформ. След няколко операции за пречистване се получава сместа от алкалоиди, чиито състав е определен газхроматографски (8).
Известен е метод пролучаване на глантаминови производни посредством взаимодействие на Галантамин база с BOC-Gly-OCH2CN (трет-бутилокси карбонил глицин цианметилов естер в присъствие на кондензиращ агент DBU в среда от органичен разтворител ( CH2CI, DMF, CHCI3, EtOAc), последвано от подкисляване, алкализиране и екстрахиране на водно-киселата фаза и повторно екстрахиране до изолиранет на естер 6-О-(ВОС-глицил)-галантамин, деблокиране на полученият Гал с ВОС защитна група с киселина, кондензиране на полученият естер посредством ди-; три пептиди свободни киселини, (които в даден случай са заместени с кондензиращ агент) в среда на органичен разтворител ( CH2CI, DMF, CHCI3, EtOAc) и присъствие на алкализиращ агент до получаване на сурови галантаминови деривати, които се подлагат на кристализация (9).
Защитен е метод за пречистване на хидробромида на галантамин, извлечен от Amaryllidaceae : Galanthus, Narcissus, Crinum, Leucojum.
Получаването на използвания при защитения метод галантамин е илюстрирано в пример 1, в който смлени луковици на Narcissus Pseudonarcissus Carlton, съдържащи 0.3% галантамин се смесват с 10% воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахират седемкратно с толуен при 65-70 С, събраните екстракти
BG 67337 Bl се концентрират и се обработват с 2% сярна киселина, получената водна фаза се алкализира с амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира четирикратно с толуен, след изпаряване до сухо във вакуум се получават общи алкалоиди, съдържащи 40% галантамин. В примери 2 и 3 се илюстрира получаването на хидробромида, с чистота 88% и 85%, при взаимодействие на алкалоидите, получени от пример 1 с 48% бромоводородна киселина, съответно в етанолна и в изопропанолна среда. Полученият хидробромид се суспендира с вода, разрежда се с 10% натриев карбонат и се екстрахира петкратно, съответно седемкратно с трет.-бутил ацетат. Получената органична фаза се измива, концентрира под вакуум и оставя да кристализира, получените кристали на галантамин хидробромид се филтруват и сушат при 50°С или при 70°С и притежават HPLC чистота над 99% и онечиствания под 0.1%. Методът в различните етапи използва големи количества разтворители, включва многократно повтарящи се операции (10).
От гореизложеното е видно, че въпросът за извличане на галантамин от растения и за получаване на неговия хидробромид с фармакопейна чистота не е загубил своята актуалност. Поради широкото и разнообразно приложение на този алкалоид съществува необходимост от прост, лесно изпълним метод, който да осигури добри добиви от продукт с фармакопейна чистота.
Същност на изобретението
Неочаквано бе установено, че галантамин хидробромид с фармакопейна чистота може да бъде получен, като:
а) екстрахираната от Leucojum aestivum L или Narcissus Carlon cv във водна среда или в среда на нисш алкохол, алкализирана с калциев хидроксид до pH 9-12 и температура 30-40°С, галантамин база се филтрува и концентрира.
б) подлага се на екстрахиране 2 до 4 пъти с метил изобутил кетон, етилацетат, бутилацетат или н,бутанол в съотношение екстракт/екстрагент 8:1 при екстракциите във водна среда и съответно 2:1 при екстракциите в присъствие на нисш алкохол;
в) след концентриране на обединените органични екстракти от 1/20 до 1/30 от първоначалния обем следва смяна на разтворителя с етанол и получената галантамин база при третиране с бромоводородна киселина, като се превръща в галантамин хидробромид;
г) пречистване на полученият от етап в) галантамин хидробромид с чистота 80-86%, при температура 80-85°С във водна среда се пречиства с активен въглен, след филтруване пречистеният разтвор се охлажда до 20-25°С и се алкализира с амониев хидроксид до pH 9-12;
д) получената галантамин база се екстрахира 2-4 пъти с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат в съотношение алкален воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1; концентрира се от 1/5 до 1/10 от първоначалния обем и се охлажда;
е) обработва се със селективен реагент за N-десметилгалантамин, по-специално ди-трет.-бутил дикарбонат или диетил пирокарбонат в молен излишък от 1,12-1,2 спрямо съдържанието на Nдесметилгалантамин ( определен с HPLC) в алкалоидната смес при разбъркване 7-10 часа, последвано от екстракция с минерална киселина до pH 2-3 във водна среда, алкализиране на киселия воден екстракт на солта на галантамина при pH 9-12;
ж) последвано от извличане на освободената галантамин база с метил изобутил кетон, етил ацетат, или бутил ацетат при съотношение воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, смяна на разтворителя с етанол и третиране с бромоводородна киселина до получаване на галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
BG 67337 Bl
Предимство на метода, съгласно изобретението е, че по елегантен начин се получава Галантамин хидробромид с фармакопейна чистота от 99,9% и висок добив от порядъка на 90-92% от съдържанието на Галантамин хидробромид в техническия продукт.
Следващите примери илюстрират същността на метода, съгласно изобретението, без да го ограничават.
Пример за изпълнение на изобретението
Получаване на Галантамин хидробромид (с чистота от 80-86%)
Пример 1:
А) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират четирикратно с по 1500 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 30°С и pH 9. Получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират четирикратно с по 200 1 бутилацетат. Получените бутилацетатни екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 литра, прибавят се 50 196% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 2,0-3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.
Б) Работи се аналогично на описания в Пример 1А) начин, с единствената разлика, че получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 н.-бутанол, вместо с бутилацетат. Получават се 0,56 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 84%.
В) Работи се аналогично на описания в Пример 1А) начин, с единствената разлика, че получените водно-алкални екстракти след отфилтруване на излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 метил изобутил кетон, вместо с бутилацетат. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 84%.
Г) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv се екстрахират шесткратно с по 1500 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 40°С и при pH 10. Следва процедурата, описана в Пример 1А). Получават се 1,0 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
Д) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират трикратно с по 1500 1 75%-ен етанол, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидрокдид, при температура от 40°С и pH 10. Получените етанолни екстракти се комбинират, филтрува се излишният калциев хидроксид и се концентрират под вакуум до обем от 200 1. Полученият воден концентрат се екстрахира трикратно с по 100 1 с бутилацетат и получените органични екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база по-нататък се обработва по описания в Пример 1 А) начин.
Получават се 0,56 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.
Е) Следва се процедурата, описана в Пример 1Д) с тази разлика, че комбинираните етанолни екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с н. бутанол вместо с бутилацетат. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.
BG 67337 Bl
Ж) Следва се процедурата, описана в Пример 1 Д) с тази разлика, че комбинираните етанолни екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с метил изобутил кетон вместо с бутилацетат. Получават се 0,51 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 86%.
3) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират четирикратно с по 1500 1 65% -ен етанол, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 40°С и при pH 9. По-нататък се следва методиката, описана в Пример 1Д). Получават се 0,46 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 85%.
И) 500 kg нарязани луковици от Narcissus Carlon cv със съдържание на Галантамин от 0,09% се екстрахират шесткратно с по 1500 1 метанол от 70%, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 40°С и при pH 9. Получените метанолни екстракти се комбинират, филтруват се излишният калциев хидроксид и се концентрират под вакуум до обем от 200 1. Полученият воден концентрат се екстрахира трикратно с по 100 I с бутилацетат, получените органични екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база по-нататък се обработва по описания в Пример 1 А) начин. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.
Й) Работи се аналогично на метода, описан в Пример 1И) с разликата, че екстракцията е трикратна, комбинираните метанолни екстракти след филтруване на калциевия хидроксид и концентриране се екстрахират с метил изобутил кетон вместо с етанол. Получават се 0,53 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.
К) Работи се аналогично на метода, описан в Пример 1 И) с разликата, че комбинираните метанолни екстракти след филтруване на калциевия хидроксид и концентриране се екстрахират с н. бутанол вместо с етанол. Получават се 0,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83%.
Пример 2:
А) 1080 kg суха надземна част от Блатно кокиче (Leucojum aestivum L) със съдържание на Галантамин от 0,12% се екстрахират трикратно с по 3500 1 етанол от 70%, алкализиран с наситен разтвор на калциев хидроксид, при температура от 30°С и pH 10. Получените етанолни екстракти след комбиниране, филтруване и концентриране се екстрахират трикратно с по 100 1 бутилацетат. Органичните екстракти, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 10 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 1,57 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 85%.
Б) Работи се аналогично на методиката от Пример 2 А) с единствената разлика, че за екстракцията на комбинираните, филтрувани и концентрирани етанолни екстракти се използва н. -бутанол вместо бутилацетат. Получават се 1,55 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
В) Работи се аналогично на методиката от Пример 2 А) с единствената разлика, че за екстракцията на комбинираните, филтрувани и концентрирани етанолни екстракти се използва метил изобутил кетон вместо бутилацетат. Получават се 1,54 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
BG 67337 Bl
Г) 1000 kg суха, смляна надземна част от Блатно кокиче (Leucojum aestivum L) със съдържание на Галантамин от 0,11% се екстрахират четирикратно с по 3000 1 воден разтвор на калциев хидроксид при температура от 30°С и при pH 9. Получените водно- алкални екстракти се филтруват от излишния калциев хидроксид и се екстрахират четирикратно с по 200 1 бутилацетат. Получените бутилацетатни, съдържащи алкалоидната смес, се комбинират и концентрират под вакуум до обем от 20 1, прибавят се 50 1 96% етанол, така получената смес се концентрира при атмосферно налягане до обем от 6 1. Полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 5-10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 0 -5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 81%.
Д) Следва се методиката от Пример 2 Г) като получените водно-алкални екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с н.-бутанол на мястото на бутилацетата. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
Е) Следва се методиката от Пример 2 Г) като получените водно-алкални екстракти след филтруване на излишния калциев хидроксид се екстрахират с метил изобутил кетон на мястото на бутилацетата. Получават се 1,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 80%.
Полученият галантамин хидробромид, независимо от суровината или начина на получаване, посочени по-горе, се подлага на пречистване, включващо третиране със селективен реагент за N-десметилгалантамин, илюстрирано по-долу със следните неограничаващи примери:
Пример 3:
Получаване на Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%
А) Чрез третиране с ВОС анхидрид (Ди-трет.-бутил дикарбонат)
Аа) С използване на метил изобутил кетон ( methyl isobutyl ketone).
kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от 83% се разтварят в 200 1. пречистена вода при температура 80-85°С и се третират с 500 g активен въглен за 20 min при тази температура, следва филтруване. Полученият воден разтвор на Галантамин хидробромид се охлажда до 20-25°С алкализира се с 25% амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone ).Обединените органични екстракти, съдържащи Галантамин база, се концентрират до обем от 80 1 и се охлаждат до 20-25°С. Така полученият разтвор на Галантамин база в метил изобутил кетон се третира с 1,49 kg ВОС анхидрид ( Ди-трет.-бутил дикарбонат) при постоянно бъркане за осем часа, следва прибавяне на 100 1 пречистена вода и подкисляване на двуфазната система с 36% солна киселина до pH на водния слой от 2.0 при постоянно разбъркване. Органичния слой се отстранява и киселият воден разтвор, съдържащ Галантамин хидрохлорид, се алкализира с 25% амониев хидроксид до pH 9, след което се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон.Обединените алкални органични екстракти, съдържащи пречистена Галантамин база, се концентрират под вакуум до сухо, прибавят се 80 1 96% етанол, полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от пречистен Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 5°С за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С.
Получават се 15,0 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Аб) с използване на етил ацетат (ethyl acetate).
BG 67337 Bl
Работи се по описания в Пример ЗАа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с етил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Ав) с използване на бутил ацетат (butyl acetate).
Работи се по описания в Пример ЗАа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с бутил ацетат. Получават се 15,0 kg Галантамин хидробромид е HPLC чистота от над 99%.
Б) Получаване на Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99% чрез третиране с Диетил пирокарбонат.
Ба) С използване на метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone).
kg Галант. мин хидробромид с HPLC чистота от 83% се разтварят в 200 I пречистена вода при температура 80-85°С и се третират с 500 g активен въглен за 20 min при тази температура, следва филтруване. Полученият воден разтвор на Галантамин хидробромид се охлажда до 20-25°С, алкализира се с 25% амониев хидроксид до pH 9 и се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон (methyl isobutyl ketone).Обединените органични екстракти, съдържащи Галантамин база, се концентрират до обем от 80 1 и се охлаждат до 20-25°С. Така полученият разтвор на Галантамин база в метил изобутил кетон се третира с 1,1 kg диетил пирокарбонат при постоянно бъркане за осем часа, следва прибавяне на 100 1 пречистена вода и подкиселяване на двуфазната система с 36% солна киселина до pH на водния слой от 2.0 при постоянно разбъркване. Органичния слой се отстранява и киселият воден разтвор, съдържащ Галантамин хидрохлорид, се алкализира с 25% амониев хидроксид до pH 9, след което се екстрахира трикратно с по 100 1 метил изобутил кетон. Обединените алкални органични екстракти, съдържащи пречистена Галантамин база, се концентрират под вакуум до сухо, прибавят се 80 1 96% етанол, полученият спиртен разтвор на Галантамин база се охлажда до 10°С и се третира при тази температура с 48% бромоводородна киселина до достигане на трайна стойност на pH на разтвора от 3,0. Получената суспензия от пречистен Галантамин хидробромид се оставя да кристализира при постоянно бъркане и температура от 5 °C за 12 h, след което се филтрува и суши при температура от 40°С. Получават се 15,4 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Бб) с използване на етил ацетат (ethyl acetate).
Работи се по описания в Пример ЗБа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен с етил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Бв) с използване на бутил ацетат (butyl acetate).
Работи се по описания в Пример ЗБа) начин, като метил изобутил кетонът е заменен е бутил ацетат. Получават се 15,2 kg Галантамин хидробромид с HPLC чистота от над 99%.
Claims (1)
- Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид чрез алкална екстракция на Amaryllidaceae, по-специално на Narcissus и Leucojum, превръщане на галантамин базата в галантамин хидробромид при третиране с бромоводородна киселина и пречистване на получената сол, характеризиращ се с това, че последователно се провеждат следните етапи: а) филтруване и концентриране на извлечената от Leucojum aestivum L или Narcissus Carlon cv във водна среда или в среда на нисш алкохол, алкализирани с калциев хидроксид до pH 9-12 при температура 30- 40°С галантамин; б) екстрахиране 2-4 пъти с метил изобутил кетон, етил или бутилацетат или с н.-бутанол в съотношение екстракт/екстрагент 8:1 при екстракциите във водна среда и съответно 2:1 при екстракциите в присъствието на нисш алкохол; в) концентриране на обединените, получени на етап б) органични екстракти, от 1/20 до 1/30 от първоначалния обем, смяна на разтворителя с етанол и обработване на получената галантамин база с бромоводородна киселина до превръщането й в галантамин хидробромид; г) пречистване на полученият от етап в) галантамин хидробромид с чистота 80-86% при температура 80- 85°С във водна среда с активен въглен и след филтруване пречистеният разтвор се подлага на охлаждане до 20-25°С и алкализиране с амониев хидроксид до pH 9-12; д) екстрахиране 2-4 пъти на получената галантамин база-с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат в съотношение алкален воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, концентриране от 1/5 до 1/10 от първоначалния обем и охлаждане; е) обработване със селективен реагент за N-десметилгалантамин, по-специално с ди- трет.-бутил дикарбонат или с диетил пирокарбонат в молен излишък от 1,12-1,2 спрямо съдържанието на N- десметилгалантамин (определен с HPLC) в алкалоидната смес при разбъркване 7-10 h, последвано от екстракция с минерална киселина до pH 2-3 във водна среда, алкализиране на киселия воден екстракт на солта на галантамина до pH 9-12; ж) извличане на освободената галантамин база с метил изобутил кетон, етил ацетат или бутил ацетат при съотношение воден разтвор/органичен разтворител от 2:1 до 3:1, смяна на разтворителя с етанол и третиране с бромоводородна киселина до получаване на пречистен галантамин хидробромид
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG112738A BG67337B1 (bg) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид |
PCT/BG2019/000010 WO2019222817A1 (en) | 2018-05-23 | 2019-05-13 | Method for preparation of purified galantamine hydrobromide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG112738A BG67337B1 (bg) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG112738A BG112738A (bg) | 2019-11-29 |
BG67337B1 true BG67337B1 (bg) | 2021-06-15 |
Family
ID=67060238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG112738A BG67337B1 (bg) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG67337B1 (bg) |
WO (1) | WO2019222817A1 (bg) |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1193061B (de) | 1961-12-20 | 1965-05-20 | Vni Chimiko Pharmazewtitschesk | Verfahren zur Gewinnung von Galanthamin-hydrobromid aus Pflanzen der Familie der Amaryllidaceen |
DE19509663A1 (de) | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
GB9519268D0 (en) | 1995-09-21 | 1995-11-22 | Chiroscience Ltd | Preparation of alkaloids |
FR2879599B1 (fr) | 2004-12-16 | 2007-03-23 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de la chromatographie de partage centrifuge pour la purification de la galanthamine |
ITMI20042413A1 (it) | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Indena Spa | Processo per la preparazione di galantamina bromidrato |
WO2006072818A2 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-13 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of galanthamine |
KR20070119641A (ko) | 2005-03-17 | 2007-12-20 | 아이박스 파마슈티컬스 에스.알.오. | 생체 물질로부터 갈란타민을 단리하는 방법 |
AR054753A1 (es) * | 2005-05-03 | 2007-07-11 | Medichem Sa | Sintesis y preparaciones de narwedina galantamina y compuestos relacionados |
CN100393882C (zh) * | 2005-12-13 | 2008-06-11 | 贵州芊芊园艺新技术发展公司 | 氢溴酸加兰他敏生产方法 |
BG110141A (bg) * | 2008-05-23 | 2009-12-31 | "Софарма" Ад | Производни на галантамина,методи за тяхното получаване и използването им |
CN101830905B (zh) * | 2010-05-17 | 2012-05-02 | 湖北长久药业有限公司 | 一种制备及半合成氢溴酸加兰他敏的方法 |
BG66818B1 (bg) | 2013-03-07 | 2019-01-31 | Berbee Beheer B. V. | Състав на екстракт от hippeastrum papilio за производство на лекарствени средства и хранителни добавки |
CN104177368B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-06-08 | 天津梅花医药有限公司 | 一种氢溴酸加兰他敏化合物、制备方法及其药物组合物 |
CN103980284B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-03-09 | 天津梅花医药有限公司 | 一种氢溴酸加兰他敏化合物及其制备方法 |
-
2018
- 2018-05-23 BG BG112738A patent/BG67337B1/bg unknown
-
2019
- 2019-05-13 WO PCT/BG2019/000010 patent/WO2019222817A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG112738A (bg) | 2019-11-29 |
WO2019222817A1 (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU680099B2 (en) | Process for the preparation of clavulanic acid | |
KR19980703067A (ko) | 갈란타민 분리 공정 | |
RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
KR20070119641A (ko) | 생체 물질로부터 갈란타민을 단리하는 방법 | |
MX2011009532A (es) | Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc. | |
US7473366B2 (en) | Process for the purification of macrolides | |
SU867313A3 (ru) | Способ получени алкалоидов-лейрозина,винкристина,винбластина,дезацетоксивинбластина,N-дезметилвинбластина,дезацетилвинбластина,виндолина,катарантина,3',4'-ангидровинбластина | |
BG67337B1 (bg) | Метод за получаване на пречистен галантамин хидробромид | |
CN107445952A (zh) | 一种提取格兰地新和黄连碱的方法和应用 | |
JP2021512169A (ja) | シチシンの単離方法 | |
CN110698488B (zh) | 一种从罂粟壳中提取分离吗啡的方法 | |
US4070358A (en) | Process for the preparation of diindole alkaloids or of the acid addition salts thereof | |
PL95570B1 (pl) | Sposob oczyszczania dimerycznych alkaloidow indolu | |
SU495311A1 (ru) | Способ выделени алкалоидов из чистотела большого | |
US2833771A (en) | Process for the preparation of | |
US3130230A (en) | Ruscopine and ruscopeine | |
MXPA97007015A (en) | Procedure to isolate galantam | |
PL157603B1 (pl) | Sposób izolacji skopolaminy z surowców roslinnych PL |