SU867313A3 - Способ получени алкалоидов-лейрозина,винкристина,винбластина,дезацетоксивинбластина,N-дезметилвинбластина,дезацетилвинбластина,виндолина,катарантина,3',4'-ангидровинбластина - Google Patents

Description

бластин и лейрозин, которые подвергают хроматографическому разделению или из этой смеси путем кристаллизации отдел ют смесь лайрозина и З, 4-ангидровинбластина и подвергают ее или после выделени  3, 4 - ангидро винбластин эпоксидированию, а затем из полученного после отделени  кристаллического продукта маточного раст вора выдел ют катарантин. Отличительными признаками способа  вл ютс  использование дл  экстракции смеси метанола с разбавленным водным раствором кислоты и бензолом или его гомологом, экстракци  водной фазы при рН 8,5-9 бензолом или его гомологом , обработка остатка после упаривани  растворител  спиртовым раствором серной,кислоты,экстракци  маточно го раствора после отделени  сернокис лых солей лейрозина, винкристина, винбластина, дезацетоксивинбластина, N-дезметилвинбластина, дезацетилвинбластина при рН 5,5-10 бензолом или его гомологом с последующим хроматог рафическим выделением из экстракта виндолина, кАтарентина, з, 4 - ангидровинбластина и лейрозина или экстракци  маточного раствора бензолом или его гомологом при рН 2,53 ,5 виндолина, при рН 5-б-катарантина , з ,4 -ангидровинбластина и лей розина, которые подвергают хроматографическому разделению или из этой смеси путем кристаллизации отдел ют смесь лейрозина и 3, 4 - ангидровинбластина и подвергают эпоксидирова нию ее или з, 4- ангидровинбластин по ле выделени ,а из полученного после отделени  кристаллического продукта маточного раствора выдел ют катаранти Этим способом можно из 1 кг высушенных листьев получить примерно 0,4-0,5 г лейрозина, 0,4 г катарантина и 0,8 г виндолина. ,Предпочтительно исполь- зуют 2-3%-ный водный раствор серной или винной кислот с бензолом или толуолом . Если дл  экстракции примен ют двухфазную, содержащую нар ду . с водно-спиртовой фазой также бензол или его гомологи,смесь,то после окон чани  экстракции органическую фазу отдел ют, встр хивают с разбавленньам водным раствором -кислоты (чтобы перевести все алкалоиды в водную кислую фазу) и объедин ют водную кислую фазу с полученной ранее водно-спирто вой фазой. Если же при экстракции из измельченных, высушенных листьев бензольна  фаза не используетс , то целесообразно подвергнуть водно-спир товой экстракт экстракции органическими растворител ми, предпочтительно бензолом, с тем, чтобы очистить его от хлорофилла и других органических окрашивающих веществ. Эпоксидирование целесообразно ос511 ествл ть с помощью органических гидроперекисей, lianpHMep, гидроперекиси кумила или третбутила, гипогалогенитов щелочных металлов или кислорода, предпочтительно кислорода воздуха. Если в качестве эпоксидирующего агента используют кислород воздуха, то реакци  в любом органическом растворителе протекает всегда селективно с образованием лейрозина. Наиболее предпочтительными растворител ми  вл ютс  тетрагидрофуран и диметилформамид. Пример. 1кг измельченных высушенных листьев Vinca rosea L. пропитывают смесью 1 л метанола и 0,25 л 2%-ного водного раствора серной кислоты, после чего добавл ют 5 л толуола и перемешивают в течение 1,5 ч. После отделени  жидкой фазы экстракцию повтор ют еще три раза порци ми толуола по 5 л. Толуольные фазы объедин ют и из о.бъединенной фазы трижды провод т экстракцию 2%ным водным раствором серной кислоты порци ми по 5 л (или до тех пор, пока последний водный кислый экстракт уже не будет содержать алкалоидов. Водные кислые фазы объедин ют и дл  удалени  из них хлорофилла и других окрашенных примесей встр хивают дважды с бензолом порци ми по 1 л,рН отделенной водной фазы устанавливают затем с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммони  равным 8,5-9 и подвергают водную фазу при этом значении рН экстракции бензолом (четыре раза порци и по 1 л). Бензольные фазы объедин ют, высушивают безводным сульфатом натри , фильтруют и упаривают досуха. Из полученной смеси примерно 10 г оснований алкалоидов сульфатные соли дииндоловых улкалоидов (винкристина, лейрозина, вг ибластина, дезацетоксивинбластина , N-дезметилвинбластина и дезацетилвинбластина) осаждают известным способом с помощью этанольного раствора серной кислоты, получают 0,73 г смеси сульфатных солей, из-которой известными способами можно вьщелить отдельные дииндоловые алкалоиды и среди них 0,18 г лейрозина . Полученный после фильтровани  упом нутой смеси солей первый маточный раствор (около 100 мл) разбавл ют 1,5 л воды и устанавливают его рН равным 2,7-3,0. Кислый раствор подвергают экстракции бензолом (п ть раз порци ми по 1 л). Отделенную водную фазу оставл ют дл  дальнейшей переработки (маточный раствор 11) . Бензольные фазы объедин ют, высушивают безводным сульфатом натри , фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривани  раствор ют в 12 мл бензола, осветл ют, добавл   к раствору 0,5 г активированного угл , и отфильтровывают через слой 25 г окиси алюмини  (степень актив юстиш ). Этот слой промывают затем

150-200 мл бензола до полного удалени  из него виндолина. Промывную жидкость объедин ют с фильтратом и упаривают. Остаток после упаривани  раствор ют в мл диэтилового эфира и оставл ют раствор до тех пор, пока из него не выпадают кристаллы. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывсшт дважды порци ми диэтилового эфира по 1 мл и высушивают, получают 0,8 г виндолина; т.пл.167168°С; W -28,5° (, в хлороформе ).

Полученный при указанной обработке маточный раствор И довод т разбавленным водным раствором гидроокиси С1ММОНИЯ до рН 5,5 и затем подвегают экстракции бензолом (ЗгБ раз порци ми по 1 л). Ход экстракции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. рН экстрагируемого раствора перед добавкой очередной порции бензола устанавливают равным 5,5. Бензольные экстракты объединЖрт и упаривают, а остаток после упаривани  перекристаллизовывают из метанола . Полученные кристаллы отфильтро вывают, а метанольный маточный раствор оставл ют дл  дальнейшей переработки . Получаемый в количестве 0,35 кристаллический продукт представл ет собой смесь дейрозина и 3, 4 - аигидровинбластина в соотношении 1:1.

Полученную смесь лейрозина и З, J - ангидровинбластина раствор ют в 30 мл диметилформамида и пропускаю . через раствор воздух в течение 15 ми Раствор оставл ют сто ть.в течение 16-20 ч, после чего устанавливают рН его равным 8,5 и подвергают экстракции бензолом. Бензольный экстракт упаривают досуха, получают 0,25 г лейрозина; т.пл. 202-204С +79,4 , в хлороформе .

Полученный при кристаллизации смеси лейрозина и З, 4-ангидровинбластина метанольный маточный раствор упаривают досуха. Остаток раствор ют в 12 мл бензола и раствор подвергают хроматографии на колонке, заполненной 100 г окиси алюмини  (степень активности III) . Элюирование производ т бензолом, отбира  фракции по 50 мл. Содержание катарантина в фракци х контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Основное количество катарантина содержитс  в четбертой фракции. Фракции, содержащие катарантин, объедин ют и упаривают досуха. Остаток после упаривани  раствор ют в 1,25%-ном этанольном растворе серной кислоты (рН 4,55 ,0) и оставл ют раствор на ночь дли кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 1-2 мл этанола и высушивают, получают 0,41 г катарантина,- +58° (, в 96%-ном этаноле).

Пример2. 1кг измельченных высушенных листьев Vinca rosea L. обрабатывают так же, «ак в примере 1. Получаемые после отделени  смеси ульфатных солей димерных алкалоидо примерно 100.мл маточного раствора разбавл ют 1,5 л воды и устанавливаю рН водного раствора с помс цью концерированного водного раствора гидроокиси аммони;п равным 8,5-9. Из подщелоченного раствора провод т экстракцию бензолом (четыре раза порци ми по 1 л). Бензольные фазы объедин ют , высушивают безводным с льфатом натри , фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривани  раствор ют в 55 мл бензола и полученный раствор подвергают хроматографическому разделению на колонке, заполненной 450 г окиси алюмини  (степень активности I1). Вначале элюирование провод т 2 л бенэола, а затем 4,5 л смеси бензола и хлороформа в соотношении 3:2. Собирают фракции элюата по 200 мл. Содержание алкалоидов в отдельных фракци х контролируют с помощью тонкослойной хроматографии . В первых четырех фракци х не содержитс  алкалоидов. Катарантин находитс  в фракци х 5-9, в фракци х 21-26 содержитс  виндолин, в фракци х 27 и 28 -- виндолин и 3 4 ан .гидровинбластин и в фракци х 2934 - лейрозин. Фракции, содержащие олин и то же алкалоид, объедин ют и упаривают досуха, получают следующие продукты: 0,57 г катарантина (из фракций 5-9), из которых можно получить 0,52 г сульфата катарантина/ . 0,145 г 3 , 4- ангидровинбластина (из фракций 27 и 28 после перекристгшлизации из метанола) , т.пл. 212214 С; td.li +64,2° (,5, в хлороформе ) ; 0,125 г лейрозина (из фракции 29-34, после перекристаллизации из метанола) ; 0,78 виндолина (из метанольного маточного раствора, полученного после отделени  3,4 ангидровинбластина , и из фракций 2126 , после перекристаллизации из диэтилового эфира).

Примерз. 0,145 г З , 4 ангидровинбластина раствор ют в 20 мл диметилформамида. В течение 10 мин через раствор пропускают слабый ток газообразного кислорода, после чего реакционную смесь оставл ют на 16-20 ч при- комнатной температуре. Затем рН смеси с помощью концентрированного водного растйора гидроокиси аммони  устанавливают равным 8,5 и провод т экстракцию бензолом (три раза порци ми по 25 мл). Бензольные экстракты объедин ют, высушивают безводным сульфатом натри , фильтруют и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из 1 мл метанола , получают 0,11 г лейрозина (75% от теоретич.выхода).

Claims (1)

1.. Патент Венгрии 160967, кл. С 07 d 57/02, 1970 (прототип).