CH640861A5 - Verfahren zur herstellung der alkaloid-komponenten der pflanzen vinca rosea l. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Vincristin, Vinblastin, Leurosin und von den Desace-toxy-, Desacetyl- und N-Desmethylderivaten dieser Alkaloide aus getrockneten Teilen der Pflanze Vinca rosea L. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die getrockneten Pflanzenteile mit einem Gemisch aus Methanol, verdünnten wässrigen Säurelösungen und Toluol extrahiert, den erhaltenen Alkaloidextrakt nach der Phasenwechsel-Methode reinigt, die Hauptmenge der dimeren Alkaloide in Form von Sulfatadditionssalzen ausfällt, aus dem erhaltenen Salzgemisch das Leurosin, Vincristin und Vinblastin sowie das Desacetoxy-vinblastin, N-Desmethyl-vinblastin und Desacetyl-vinblastin abtrennt.
Aus der bei der Abtrennung des Sulfatadditionssalzgemisches erhaltenen Mutterlauge kann man bei einem pH-Wert von 2,5-3,5 Vindolin und bei einem pH-Wert von 5 bis 6 Catharantin, 3', 4'-Anhydrovinblastin und Leurosin mit Benzol oder mit Benzolhomologen extrahieren.
Stellt man den pH-Wert der bei der Abtrennung des Sulfatadditionssalzgemisches erhaltenen Mutterlauge auf 5,5-10 ein und extrahiert man die Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, so kann man aus dem Extrakt Vindolin, Catharantin, 3', 4'-Anhydro vinblastin sowie den hier anwesenden Teil von Leurosin durch Chromatographie isolieren.
Die genannten Alkaloide fallen bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens in betrieblich verwertbaren Mengen an.
Zur Herstellung der zwei Monoindol-alkaloide Vindolin und Catharantin aus der getrockneten Pflanze hat Svoboda-J. Am. Pharm. Assoc. 48 (11), 659 (1959) - ein Verfahren ausgearbeitet; er konnte durch Aufarbeiten der ganzen Pflanze, auf
1 kg getrocknete Pflanze berechnet, etwa 0,6 g Vindolin und 0,05 g Catharantin gewinnen.
Das 3 ' ,4' -Anhydrovinblastin wurde bisher noch nie aus der Pflanze isoliert oder identifiziert.
Zur Gewinnung der Diindolalkaloid-Komponenten aus den Blättern von Vinca rosea L. sind schon mehrere Verfahren aus der Patentliteratur bekannt geworden (vgl. US-PS 3 097 137,3 205 220, 3 225 030; HU-PS 153 200, 154 715, 160 967 und 164 958 bzw. die den zwei letzteren entsprechenden OE-PS 313 485 und CH-PS 572488).
Nach diesen Verfahren kann man aus 1 kg getrockneten Blättern etwa 0,1 bis 0,2 g Leurosin gewinnen und zugleich können auch das Vinblastin und das Vincristin sowie gegebenenfalls auch die N-Desmethyl-, Desacetyl- und Desacet-oxyderivate isoliert und gewonnen werden.
Es ist ferner bekannt, dass die synthetisch hergestellten Catharantin und Vindolin durch die Polonowski-Reaktion zu 3',4'-Anhydrovinblastin verknüpft werden können und dieses dann durch Epoxydierung in Leurosin übergeführt werden kann; vgl. Potier u.a., Tetrahedron Letters 1976,3945; DT-OS 25 58 124; Helv. Chim Acta 59,2858 (1976); Hetero-cycles 4,997 (1976); BE-PS 842 200. Das Leurosin zeigt auch selbst eine tumorhemmende Wirkung, sein N-Desmethyl-N-formylderivat kann aber zurzeit als das meist versprechende Mittel gegen Leukämie betrachtet werden (vgl. HU-PS 165 986 bzw. OE-PS 332 566).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war ein Verfahren zu schaffen, nach welchem diejenigen Alkaloidderi-vate, welche als Ausgangsstoffe zur Herstellung von N-Des-methyl-N-formyl-leurosin in Betracht kommen, in betrieblich verwertbaren Mengen gewonnen werden können, und zwar derart, dass dabei auch die übrigen dimeren Alkaloide in unveränderter Menge und Qualität herstellbar werden sollen.
Es wurde gefunden, dass, wenn man die getrockneten Blätter mit einem Gemisch aus Methanol, verdünnten wässrigen Säuren und Toluol extrahiert und dann den das Alka-loidgemisch enthaltenden Extrakt nach der Phasenwechsel-Methode reinigt, daraus die Hauptmenge der dimeren Alkaloide (Vincristin, Viblastin, Leurosin, sowie die Desacetoxy-, Desacetyl- und N-Desmethylderivate derselben) in der Form von Sulfatsalzen gefällt werden und die einzelnen Komponenten dieses Salzgemisches, gewöhnlich auf an sich bekannte Weise, separiert werden. Aus den bei der Abtrennung des Salzgemisches erhaltenen Mutterlaugen kann man Vindolin, Catharantin, weitere beträchtliche Mengen von Leurosin, sowie des bisher aus der Pflanze noch nicht hergestellten 3',4'-Anhydrovinblastins isolieren. Die Ausbeute des erfindungsgemässen Verfahrens übertrifft mehrfach die nach den bisher bekannten Verfahren erreichbaren Alkaloidaus-beuten, wodurch das neue Verfahren, im Hinblick auf die grosse therapeutische Bedeutung und auf die hohen Weltmarktpreise dieser Produkte, sehr bedeutsame technische und wirtschaftliche Vorteile mit sich bringt.
Als verdünnte wässrige Säuren werden vorteilhaft 2-3%ige wässrige Schwefelsäure oder Weinsäure verwendet. Es ist zweckmässig, den wässrig-alkoholischen Extrakt durch Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise mit Benzol, von Chlorophyll und anderen organischen Farbstoffen zu befreien.
Die chlorophyllfreie Alkaloidlösung kann dann auf einen pH-Wert von 5,5 bis 10, vorteilhaft 8,5 bis 9, alkalisch gemacht werden und bei diesem pH-Wert vorzugsweise mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zweckmässig mit Benzol oder einem Benzolhomologen extrahiert, wobei die Alkaloide wieder in die organische Phase umgelöst werden. Aus der abgetrennten organischen Lösung kann dann die Hauptmenge der Diindolalkaloide auf an sich
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bekannte Weise, z.B. nach der in der ungarischen Patentschrift Nr. 160 967 beschriebenen Methode in Form von Säureadditionssalzen, erfindungsgemäss von Sulfaten, ausgefällt werden.
Aus dem so erhaltenen Salzgemisch können die einzelnen Alkaloide auf an sich bekannte Weise getrennt werden; zur Herstellung von Vincristin, Leurosin und Vinblastin kann man z.B. die in der ungarischen Patentschrift Nr. 160 967 beschriebene Methode mit gutem Erfolg anwenden.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsweise kann man aber das auf obige Weise erhaltene Gemisch der Alka-loidsalze auch in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in Aceton oder in einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkohol, besonders in Methanol bei 0°C bis 50°C lösen und dieser Lösung die Diindolalkaloid-basen mit einer Base, z.B. mit Monoäthylamin, Diäthylamin oder Pyridin freisetzen. Unter solchen Umständen scheidet sich die Leurosinbase bei 0°C bis 25°C aus der Lösung ab.
Die bei der Abtrennung von Leurosin erhaltene Mutterlauge kann dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig in einem aromatischen Kohlenwasserstoff der Benzolreihe, besonders in Benzol gelöst werden. Dabei scheidet sich das Sulfat der zum Freisetzen der Alkaloide eingesetzten organischen Base (Monoäthylamin, Diäthylamin bzw. Pyridin) aus der Lösung; das gefällte Salz wird vorzugsweise durch Filtrieren entfernt und das Filtrat kann mit einer Phosphat-Pufferlösung vom pH-Wert 3,7-4,3, vorteilhaft 4,0 ±0,1 extrahiert werden. Die vereinigten wässrig-sauren Lösungen werden vorzugsweise mit einer Säure, insbesondere mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,5-4,1, vorteilhaft 4,0 ±0,1, eingestellt. Diese wässrig-saure Lösung kann dann mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorteilhaft mit Dichlormethan extrahiert werden, wobei das Vinblastin in die organische Phase übergeht und durch Verdampfen das Lösungsmittel gewonnen werden kann.
Die wässrige Phase wird gewöhnlich durch auf einen pH-Wert von 7,5 bis 10, vorteilhaft von 8,5 bis 9, eingestellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zweckmässig mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, extrahiert; in diesem pH-Bereich gehen Vincristin, N-Desmethyl-vinblastin und 4-Desacetoxy-vinblastin in die organische Phase über.
Das erhaltene Alkaloidgemisch kann in diesem Zustand mit einem Formylierungsmittel behandelt werden, wodurch das anwesende N-Desmethyl-vinblastin in Vincristin übergeführt und damit die Anzahl der anwesenden Komponenten des Alkaloidgemisches reduziert wird. Der pH-Wert des Gemisches kann dann wieder auf 7,5 bis 10 eingestellt werden, das Alkaloidgemisch wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, zweckmässig im Gemisch von Benzol und Chloroform gelöst und die Lösung durch Säulenchromatographie aufgearbeitet. Ais Adsorbent wird insbesondere Aluminiumoxyd, vorteilhaft teilweise desaktiviertes Aluminiumoxyd, als Eluiermittel Benzol-Chloroform-Gemische verschiedener Zusammensetzung verwendet. Die erhaltenen Fraktionen können zweckmässig durch Dünnschichtchromatographie identifizert werden. Die gleiche Alkaloidkomponenten enthaltenden Fraktionen werden in der Regel vereinigt. Die Vincristin und Vinblastin enthaltenden Fraktionen können nach bekannten Methoden aufgearbeitet werden; die 4-Desacetoxy-vinblastin enthaltenden Fraktionen werden z.B. vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe 4-Desacetoxy-vinblastin kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Aus der Mutterlauge der Diindolalkaloid-Abtrennung können weitere erhebliche Mengen von Leurosin, sowie
Catharantin, Vindolin und 3',4'-Anhydrovinblastin gewonnen werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der pH-Wert der Mutterlauge auf 6 bis 10 eingestellt, dann werden die erwähnten vier Alkaloide mit einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff der Benzolreihe oder mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff der aliphatischen Äther extrahiert und das in das organische Lösungsmittel umgelöste Alkaloidgemisch durch Chromatographie in seine Komponenten zerlegt. Als Adsorbent kann partiell desaktiviertes Aluminiumoxyd und als Eluiermittel zuerst Benzol, dann ein Gemisch von Benzol und Chloroform verwendet werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform wird die Mutterlauge auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3,5 angesäuert und aus dieser sauren Lösung kann das Vindolin mit Benzol, Toluol oder Xylol extrahiert werden. Aus der organischen Phase kann das Vindolin in der üblichen Weise, durch Eindampfen und Reinigen (Umkristallisieren, gegebenenfalls nach Klären mit Aktivkohle) isoliert werden. Die abgetrennte wässrig-saure Phase wird dann gewöhnlich auf pH 5 bis 6 eingestellt; bei diesem pH-Wert können die übrigen drei Alkaloide mit Benzol, Toluol oder Xylol extrahiert werden.
Bei den erwähnten chromatographischen Trennungsmethoden können die Eluatfraktionen mittels Dünnschichtchromatographie identifiziert werden, wobei man als Adsorbent Silicagel und als Laufmittel ein 5:0,5-Gemisch von Dichlormethan und Methanol verwendet odernach den Vorschriften von U.S. Pharmacop. XVIII arbeitet.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1
a) 1 kg gemahlene getrocknete Blätter von Vinca rosea L. werden mit dem Gemisch von 1 Liter Methanol und
0,25 Liter 2%iger wässriger Schwefelsäurelösung durchgefeuchtet, dann werden 5 Liter Toluol zugegeben und das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abtrennen der flüssigen Phase wird die Extraktion mit weiteren je 5 Liter Toluol noch dreimal wiederholt. Die Toluolphasen werden vereinigt und mit je 5 Liter 2%iger wässriger Schwefelsäurelösung dreimal (oder bis der weitere wässrig-saure Extrakt keine Alkaloide mehr enthält) extrahiert. Die wässrig-sauren Phasen werden vereinigt und zum Entfernen von Chlorophyll und anderen farbigen Verunreinigungen zweimal mit je 1 Liter Benzol ausgeschüttelt. Die abgetrennte wässrige Phase wird dann mit konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxy-lösung bis pH 8,5 bis 9 alkalisch gemacht und bei diesem pH-Wert viermal mit je 1 Liter Benzol extrahiert. Die Benzolphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Aus dem erhaltenen etwa 10 g Gemisch von Alkaloidbasen werden die Sulfatsalze der Diindolalkaloide (Vincristin, Leurosin, Vinblastin, Desacetoxy-vinblastin und Desacetyl-vinblastin) auf bekannte Weise (vgl. OE-PS 313 485), mit äthanolischer Schwefelsäurelösung gefällt. Es werden 0,73 g Sulfatsalzgemisch erhalten, aus welchem die einzelnen Diindolalkaloide, darunter 0,18 g Leurosin, nach den üblichen bekannten Methoden isoliert und auspräpariert werden können.
b) Die bei dem Abfiltrieren des oben erwähnten Sulftsalz-gemisches erhaltene erste Mutterlauge (etwa 100 ml) wird mit 1,5 Liter Wasser verdünnt und auf pH 2,7 bis 3,0 eingestellt. Die saure Lösung wird dann mit je 1 Liter Benzol fünfmal extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird zur weiteren Verarbeitung zurückgelegt (Mutterlauge II). Die Benzolphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Ver5
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dampfungsrückstand wird in 12 ml Benzol aufgelöst, mit 0,5 g Aktivkohle geklärt und dann durch eine Schicht von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Die Filterschicht wird dann mit 150-200 ml Benzol vindolinfrei gewaschen, die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt und eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 5 ml Äther gelöst, die Lösung zum Kristallisieren stehengelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit 2x 1 ml Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 0,8 g Vindolin erhalten; F. 167-168°C; [aß0 = -28,5° (c = 1, in Chloroform).
c) Die auf obige Weise erhaltene «Mutterlauge II» wird bis pH 5,5 mit verdünnter wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt, dann mit je 1 Liter Benzol 3-5mal extrahiert. Der Verlauf der Extraktion wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht und der pH-Wert der zu extrahierenden Lösung wird vor der Zugabe der einzelnen Benzolportionen jeweils auf 5,5 korrigiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und eingedampft, der Verdampfungsrückstand aus Methanol kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und die methanolische Mutterlauge zur weiteren Verarbeitung zurückgestellt. Das kristalline Produkt wiegt 0,35 g und besteht aus dem 1:1 -Gemisch von Leurosin und 3 ' ,4' -Anhydrovinblastin.
d) Das nach Beispiel 1 c) erhaltene Gemisch von Leurosin und 3',4'-Anhydrovinblastin wird in 30 ml Dimethylform-amid gelöst und Luft wird 15 Minuten lang in die Lösung geleitet. Nach 16-20 Stunden langem Stehen wird die Lösung auf pH 8,5 eingestellt und mit Benzol extrahiert; der Benzolextrakt wird zur Trockne eingedampft. Es werden 0,25 g Leurosin erhalten; F. 202-204 °C; [a]o = +79,4° (c = 1, in Chloroform).
e) Die bei dem Kristallisieren des Gemisches von Leurosin und 3',4'-Anhydrovinblastin nach Beispiel lc) erhaltene methanolische Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 12 ml Benzol gelöst und die Lösung an eine 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) enthaltende Säule chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol eluiert; es werden Fraktionen von je 50 ml aufgefangen. Der Catha-rantingehalt der Fraktionen wird durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert; die Hauptmenge des Catharantins ist in der Fraktion 4 enthalten. Die catharantinhaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in äthanolischer 1,25%iger Schwefelsäurelösung gelöst (pH 4,5-5,0) und über Nacht zur Kristallisierung stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 1-2 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,41 g Catharantinsulfat erhalten;
[alo = + 58° (c = 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 2
1 kg gemahlene getrocknete Blätter von Vinca rosea L. werden nach Beispiel la) verarbeitet. Die nach dem Abfiltrieren des Gemisches der Sulfatsalze von dimeren Alka-loiden erhaltene etwa 100 ml Mutterlauge wird mit 1,5 Liter Wasser verdünnt und der pH-Wert der wässrigen Lösung mit konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung auf 8,5 bis 9 eingestellt. Die alkalisch gemachte Lösung wird mit je 1 Liter Benzol viermal extrahiert, die Benzolphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 55 ml Benzol aufgelöst und die Lösung an einer aus 450 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) mit Benzol bereiteter Säule chromatographiert. Die Säule wird zuerst mit 2 Liter Benzol, dann mit 4,5 Liter 3:2-Gemisch von Benzol und Chloroform eluiert. Eluatfraktionen von je 20 ml werden gesammelt; der Alkaloidgehalt der einzelnen Fraktionen wird durch Dünnschichtchromatographie festgestellt. Die ersten vier Fraktionen enthalten keine Alkaloide, das Catharantin befindet sich in den Fraktionen 5 bis 9, während die Fraktionen 21 bis 26 Vindolin, die Fraktionen 27 und 28 Vindolin und 3',4'-Anhydrovinblastin und die Fraktionen 29 bis 34 Leurosin enthalten. Die gleiche Alkaloide enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Es werden die folgenen Produkte erhalten:
0,57 g Catharantin (aus den Fraktionen 5 bis 9), woraus 0,52 g Catharantinsulfat gewonnen werden kann;
0,145 g 3',4'-Anhydrovinblastin (aus den Fraktionen 27 und 28; aus Methanol kristallisiert), F. 212-214°C; [cc]d = +64,2° (c = 0,5 in Chloroform), 0,125 g Leurosin (aus den Fraktionen 29 bis 34; aus Methanol kristallisiert);
0,78 g Vindolin (aus der methanolischen Mutterlauge von 3',4'-Anhydrovinblastin und aus den Fraktionen 21 bis 26; aus Äther kristallisiert).
Beispiel 3
0,145 g 3',4'-Anhydrovinblastin werden in 20 ml Dimethyl-formamid gelöst. Sauerstoffgas wird in langsamem Strom 10 Minuten lang durch die Lösung geleitet, dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 16 bis 20 Stunden lang stehengelassen. Das Gemisch wird dann bis pH 8,5 mit konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und mit je 25 ml Benzol dreimal extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 1 ml Methanol kristallisiert; es werden 0,11 g Leurosin (75% d.Th.) erhalten.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Vincristin, Vinblastin, Leurosin und von den Desacetoxy-, Desacetyl- und N-Des-methylderivaten dieser Alkaloide aus getrockneten Teilen der Pflanze Vinca rosea L., dadurch gekennzeichnet, dass man die getrockneten Pflanzenteile mit einem Gemisch aus Methanol, verdünnten wässrigen Säurelösungen und Toluol extrahiert, den erhaltenen Alkaloidextrakt nach der Phasen-wechsel-Methode reinigt, die Hauptmenge der dimeren Alkaloide in Form von Sulfatadditionssalzen ausfällt, aus dem erhaltenen Salzgemisch das Leurosin, Vincristin und Vinblastin sowie das Desacetoxy-vinblastin, N-Desmethyl-vinbla-stin und Desacetyl-vinblastin abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Vin-dolin, Catharantin, 3', 4'-Anhydrovinblastin und Leurosin aus getrockneten Teilen der Pflanze Vinca rosea L., dadurch gekennzeichnet, dass man aus der bei der Abtrennung des Sulfatadditionssalzgemisches erhaltenen Mutterlauge bei pH 2,5 bis 3,5 das Vindolin und bei pH 5 bis 6 das Catharantin, das 3', 4'-Anhydrovinblastin und das Leurosin mit Benzol oder mit Benzolhomologen extrahiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Vindolin, Catharantin, 3', 4'-Anhydrovinblastin sowie Leurosin aus getrockneten Teilen der Pflanze Vinca rosea L., dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert der bei der Abtrennung des Sulfatadditionssalzgemisches erhaltenen Mutterlauge auf 5,5 bis 10 einstellt, die Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und aus dem Extrakt das Vindolin, Catharantin, 3 ', 4'-Anhydrovinblastin sowie den hier anwesenden Teil von Leurosin durch Chromatoghraphie isoliert.
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