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Verfahren zur Gewinnung eines neuen Isochinuclidin-Alkaloids
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Entsprechend dieser Annahme wird die neue Substanz im folgenden als 12, 13- Dimethoxy-coronaridin bezeichnet. Sie besitzt analgetische und auch eine gewisse zentralerregende Wirksamkeit, zeigt aber anderseits auch eine katatonische Eigenwirkung. Sie potenziert ferner die Wirkung von Analgetica wie Morphin und Aminopyrin sowie die Katatonie-erzeugende Wirkung von Bulbocapnin.
Die erfindungsgemässe Isolierung des neuen Isochinuclidin-Alkaloids kann z. B. in der Weise ausgeführt werden, dass man :
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a) Pflanzenteile, vorzugsweise Wurzel-und Stammrinden des Genus Conopharyngia, insbesondere Conopharyngia durissima Stapf, mit einemAlkanol von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit Methanol oder aber mit Äthanol oder Propanol, extrahiert und den Extrakt einengt, b) den eingeengten Extrakt in eine 1-3-normale wässerige Lösung einer niederen Fettsäure von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure oder aber Ameisensäure oder Propionsäure, einrührt, c) vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert, zentrifugiert oder dekantiert, d) die klare Lösung mit niederen Alkanen, vorzugsweise Petroläther,
entfettet und anschliessend mit einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff vom Siedepunkt 35-1000, vorzugsweise mit Chloroform oder Methylenchlorid, oder mit Äthylendichlorid, Trichloräthan, Dichloräthylen oder Trichloräthylen, extrahiert, e) den Extrakt eindampft und den Rückstand in einer wässerigen Lösung einer 1-3 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäure, vorzugsweise in 1-3-n-Essigsäure, löst, f) die saure Lösung mit einer Base, z. B. Ammoniak, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, alkalisch stellt, g) mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unterhalb 1200, wie z.
B. mit einem niedermolekularen Äther, insbesondere Diäthyläther oder Dipropyläther, einem Ester,
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mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, oder vorzugsweise Benzol, oder mit einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff vom Siedepunkt 35-100 , vorzugsweise mit Chloroform oder Methylenchlorid, oder mit Äthylendichlorid, Trichloräthan, Dichloräthylen oder Trichloräthylen, extrahiert,
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k) aus einem 1-3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol, vorzugsweise aus Methanol, oder auch aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther, kristallisiert.
Eine vorteilhafte Abänderung des erfindungsgemässen Verfahrens besteht z. B. darin, dass man
1. den pH-Wert des nach der weiter oben beschriebenen Verfahrensstufe c) erhaltenen, klaren essigsaurenFiltrates auf 6-12, vorzugsweise auf 8-10, einstellt, z. B. mit Ammoniak oder einem Alkalicarbonat oder-hydroxyd.
2. mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. mit einem der unter Verfahrensstu- fe g) genannten, extrahiert,
3. der organischen Phase die basischen Komponenten mittels verdünnter Säure, z. B. 1-2-n-Schwe- felsäure oder Salzsäure, entzieht und die organische Phase verwirft,
4. den pH-Wert der wässerig-sauren Lösung auf 7-12, vorzugsweise auf 8-10. einstellt, z. B. mit Ammoniak oder einem Alkalicarbonat oder-hydroxyd,
5. den entstandenen Niederschlag abfiltriert,
6. diesen einer multiplikativen Verteilung zwischen einem wässerigen Puffer nach Mc Ilvaine vom PH 2, 8-3, 4, vorzugsweise 3, 0-3, 2, und einer mit Wasser nicht mischbaren Phase, z.
B. vorzugsweise Benzol, Äther oder Gemische daraus, unterwirft,
7. das neue Isochinuclidin-Alkaloid aus den entsprechenden Verteilungsstufen, die sich nahe dem Zentrum der Verteilungskurve befinden, isoliert und es z. B. aus einem Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen kristallisiert.
Die Erfahrung hat gelehrt, dass, je nach Herkunft des benützten Pflanzenmaterials, die Zusammensetzung des in der weiter oben beschriebenen Verfahrensstufe 5. erhaltenen Niederschlages, insbesondere in bezug auf das Vorhandensein von unerwünschten Begleitstoffen, starken Schwankungen unterworfen ist.
Wenn die Konzentration des neuen Isochinuclidin-Alkaloids im vorerwähnten Niederschlag durch das Vorhandensein solcher Begleitstoffe ungünstig beeinflusst worden ist, ist es vorteilhaft, diesen Niederschlag einer weiteren Vorreinigung zu unterziehen, wie folgt :
I) Der Niederschlag wird in einer verdünnten, niedermolekularen Fettsäure, vorzugsweise 1- 2-n-Essig- säure, gelöst,
II) die Lösung mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise Natrium-oder Kaliumbromid oder-jodid, gesättigt,
III) vom entstandenen Niederschlag abfiltriert, zentrifugiert oder dekantiert,
IV) die verbleibende klare Lösung alkalisch gestellt, z. B. mit Ammoniak, Alkalicarbonat oder - hydroxyd,
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V) der entstandene Niederschlag abgetrennt, z.
B. durch Filtration, und anschliessend der multipliativen Verteilung unterworfen, wie weiter oben unter Verfahrensstufe 6. näher beschrieben, wonach das neue Isochinuclidin-Alkaloid isoliert und kristallisiert wird.
Als weitere Conopharyngia-Arten kommen für die Gewinnung von 12, 13-Dimethoxy-coronaridin in Betracht : C. brachyantha, C. pachypsiphon, C. Chippil, C. crassa, C. Cumminsii, C. longiflora, C. penduliflora, C. angolensis, C. elegans, C. Holstii, C. Johnstii und C. usambarensis.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern, ohne die Erfindung darauf zu beschränken. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Be is pie I 1 : 2800 Teile gemahlener Stammrinde von Conopharyngia durissima Stapf (Apocynacae) werden mit 20000-25000 Vol.-Teilen Methanol perkoliert und der auf zirka 1000 Vol. -Teile eingeengte Extrakt in 3000 Vol.-Teile lojcige Essigsäure eingerührt. Von abgeschiedenen Harzen wird abdekantiert und die durch Extraktion mit Petroläther entfettete Lösung mit 10 000 Vol. -Teilen Chloroform in fünf Portionen extrahiert. Der Eindampfrückstand des Chloroformextraktes wird in 1000 Vol. -Teilen 10% figer Essigsäure aufgenommen, die essigsaure Lösung gegebenenfalls filtriert, mit Ammoniak auf PH 10-12 gebracht und mit Benzol extrahiert.
Der Rückstand des Benzolextraktes (7, 5 Gew.-Teile) wird in Benzol oder Benzol-Petroläthergemischen (30-70% Petroläther) gelöst und auf eine mit dem Adsorbens (225 Gew.-Teile Aluminiumoxyd der Aktivität I) beschickte Chromatographiersäule gebracht. Nach Entwickeln des Chromatogramms mit 3000 Vol.-Teilen Benzol-Petroläther (Mischungsverhältnis l : l) wer-
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2000 Vol.-Teile eingeengt, mit 3000 Vol.-Teilen 10% Essigsäure verdünnt und die saure, wässerige Lösung nach Abdestillieren des restlichen Methanols von abgeschiedenen Harzen abdekantiert. Die wässerige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und zweimal mit je 1500 Vol.-Teilen Benzol ausgeschüttelt.
Die vereinigten Benzolextrakte werden zweimal mit je 1000 Vol.-Teilen 2-n-Schwefelsäure ausgezogen, die saure wässerige Phase abgetrennt, die darin gelösten Basen mit Ammoniak freigesetzt und durch zweimaliges Ausschütteln mit je 1000 Vol.-Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand von zirka 26 Teilen einer 26stufigen CraigVerteilung zwischen je 260 Vol.-Teilen Zitronensäure-Phosphatpuffer vom pH 3,0 und einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Benzol unterworfen. Nach Beendigung der Verteilungsoperation werden sämtliche Einzelfraktionen durch Zusatz von Ammoniak alkalisch gestellt, nochmals durchgeschüttelt und die wässerigen Phasen abgetrennt und verworfen. Die organischen Phasen werden getrennt zur Trockne verdampft.
Der Eindampfrückstand der Fraktionen 5-13 liefert zirka 3, 0 Teile 12, 13-Dimethoxy-corona- ridin vom Smp 141-1430 durch Kristallisation aus Methanol.
Beispiel 3 : 3100 Teile gemahlener Stammrinde von Conopharyngia durissima Stapf werden nach Beispiel 2 mit insgesamt 30 000 Vol.-Teilen Methanol extrahiert, die Extrakte nach Abzentrifugieren vom Pflanzenmaterial gereinigt, auf zirka 1000 Vol.-Teile im Vakuum eingeengt, vom abgeschiedenen Niederschlag abfiltriert und mit 1500 Vol.-Teilen 2-n-Essigsäure verdünnt. Nach Abdestillieren des restlichen Methanols im Vakuum dekantiert man die saure wässerige Lösung von abgeschiedenen Harzen, setzt bis zur schwach alkalischen Reaktion Ammoniak zu und extrahiert durch zweimaliges Ausrühren mit je 750 Vol. -Teilen Benzol.
Die vereinigten Benzolextrakte werden zweimal mit je 500 Vol. - Teilen 2-n-Schwefelsäure ausgerührt, die wässerige Phase abgetrennt, die darin enthaltenen Basen durch Zusatz von Ammoniak gefällt und abgesaugt. Der Filterrückstand (A) von zirka 3 Teilen wird in 30 Vol.-Teilen 10o Essigsäure gelöst und der Lösung 30 Vol.-Teile einer gesättigten wässerigen Kaliumbromidlösung zugesetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat aufbewahrt. Der Filterrückstand wird in zirka 20 Vol.-Teilen 5% Essigsäure unter Erwärmen gelöst, erneut mit zirka 20 Vol.-Teilen einer gesättigten wässerigen Kaliumbromidlösung gefällt und der Niederschlag durch Filtration abgetrennt.
Die vereinigten Filtrate werden mit Ammoniak alkalisch gestellt, die dabei ausgefällten Basen (zirka 1, 5 Teile) abgesaugt und einer 24stufigen Craig-Verteilung. zwischen je 15 Vol.-Teilen Zitronensäure-Phosphatpuf- fer vom PH 3,2 und einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Äther unterworfen. Nach Beendigung der Verteilungsoperation wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet und aus dem Ein- dampfrückstand der Fraktionen 7-16 0, 15 Teile Dimethoxy-coronaridin vom Smp 141-1430 (aus Methanol) erhalten.
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Direkte Anwendung der Gegenstromverteilung auf dem oben erwähnten Filterrückstand (A) in der eben beschriebenen Ausführungsform gab eine Ausbeute von nur 0,08 Teilen Dimethoxy-coronaridin.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Gewinnung eines neuen Isochinuclidin-Alkaloids, dadurch gekennzeichnet, dass man Teile vonPflanzen des Genus Conopharyngia, insbesondere die Wurzel-und Stammrinden vonConopharyngia durissima Stapf, mit einem niederen Alkanol extrahiert und den Extrakt einengt, den eingeengten Extrakt mit einer wässerigen, niedermolekularen Fettsäure behandelt, den abgeschiedenen Niederschlag entfernt und die verbleibende klare wässerig saure Lösung mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert, den Extrakt eindampft und den Rückstand in verdünnter Säure löst, hierauf alkalisch macht, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und den Extrakt eindampft, den Rückstand an ein Adsorbens adsorbiert, das neue Isochinuclidin-Alkaloid eluiert und kristallisiert.