DE1287578B

DE1287578B - Verfahren zum voruebergehenden Schutz von Carboxylgruppen

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Publication number: DE1287578B
Application number: DEW42347A
Authority: DE
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Current assignee: Individual
Priority date: 1965-09-10
Filing date: 1966-09-03
Publication date: 1969-01-23
Also published as: CS157620B2; BE686670A; GB1155016A; SE349811B; FR1503612A; SE349810B; CS157621B2; DE1620730A1; DE1620734A1; GB1155018A; GB1155023A; US3468933A; US3522266A; GB1155021A; NL6612760A; BR6682750D0; US3483215A; BE686669A; DE1620735A1; SE360081B

Description

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein wasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Der Verfahren zum vorübergehenden Schutz von Carbon- erwünschte Ester kann auch durch Behandeln eines säuregruppen durch Veresterung und nachträgliche Salzes, wie eines Metall-, z. B. eines Alkalimetall-Spaltung der Estergruppe. salzes der Säure, mit einem reaktionsfähigen Ester Der vorübergehende Schutz einer freien Carboxyl- 5 des 2,2,2-Trichloräthanols, z. B. einem Ester mit gruppe durch Veresterung ist bekanntlich sowohl einer geeigneten Mineralsäure, wie einer Halogenin der präparativen Chemie als auch bei Abbau- wasserstoffsäure, oder einer starken organischen reaktionen, z. B. zur Konstitutionsaufklärung von Sulfonsäure, wie einer Alkan- oder einer Arylsulfonunbekannten Verbindungen, von großer Bedeutung. säure, gebildet werden.

Es ist aber ebenfalls bekannt, daß bei der Spaltung io Dabei kommen als Carbonsäuren oder ihre Derivon Estergruppen oft Mittel eingesetzt werden vate Carbonsäuren jeglicher Art, inklusive Kohlenmüssen, die neben der Freisetzung der Carbonsäure- säure, insbesondere organische Carbonsäuren, als gruppe auch das übrige Molekül in Mitleidenschaft Ausgangsstoffe in Frage.

ziehen. So können Ester von Carboxylgruppen mit Wie schon erwähnt, gelingt die Spaltung eines

den allgemein gebräuchlichen Niederalkanolen, wie 15 Esters mit 2,2,2-Trichloräthanol, in geeigneter Weise Methanol oder Äthanol, nur mit Hilfe von relativ durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsstarken Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, gespalten mittel, wobei bei milden Bedingungen, meist bei werden. Andere, wie gewisse Ester von Kohlensäure- Zimmertemperatur oder unter Kühlen, gearbeitet verbindungen, z. B. tert.-Butyloxycarbonylgruppen, werden kann. Solche Mittel sind insbesondere nasziewerden mit Hilfe von sauren Mitteln, wie Trifluor- 20 render Wasserstoff, erhalten z. B. durch die Einessigsäure, gespalten. Hydrogenolytisch spaltbare wirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amal-Ester, wie solche mit Benzylalkoholen, z. B. Benzyl- garnen, wie Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinkkupfer, alkohol, sowie die Carbobenzoxygruppe werden oder Zinkamalgam, auf wasserstoffabgebende Mittel, durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasser- in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonstoff in die freien Säuren übergeführt, wobei mit 35 säuren, z. B. Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, diesen wenig differenzierenden Mitteln auch andere oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. Methanol reduzierbare Gruppen im Molekül abgewandelt wer- oder Äthanol, oder Alkalimetallamalgamen, wie den können. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminium-

Anderseits erweisen sich leicht spaltbare Ester amalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, von Carbonsäuren, wie die sogenannten »aktivierten« 30 wie Äther oder Niederalkanolen. Ester, z. B. Ester mit elektronenanziehenden Gruppen, Ferner können diese Ester auch durch Behandeln

wie Nitro- oder Cyangruppen enthaltenden Aiko- mit Alkalimetallen, z. B. Lithium, Natrium oder holen und Phenolen, oder Ester mit gewissen Poly- Kalium, oder Erdalkalimetallen, z. B. Calcium, in phenylmethanolen, z. B. Diphenylmethanol, als zu flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe reaktionsfähig oder zu wenig widerstandsfähig, um 35 von Alkoholen, wie eines Niederalkanols, gespalten als vorübergehende Schutzgruppen von Säuregruppen werden. Ein Ester mit 2,2,2-Trichloräthanol kann dienen zu können. ebenfalls durch Behandeln mit stark reduzierenden

Es wurde nun gefunden, daß sich Ester von Carbon- Metallsalzen, wie Chrom(II)-verbindungen, z. B. säuren mit 2,2,2-Trichloräthanol ganz spezifisch, Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat, vorzugsnämlich durch Behandeln mit chemischen Reduk- 4° weise in Gegenwart von wäßrigen Medien, enthaltend tionsmitteln leicht spalten lassen. Dabei erwiesen mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, sich so veresterte Säuregruppen gegenüber den ver- wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder schiedenartigsten Reaktionen als äußerst Widerstands- Äther, z. B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrafähig und inert, und die Spaltung kann gezielt und hydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder unter weitgehendster Schonung anderer im Molekül 45 Diäthylenglykol-dimethyläther, in die freie Säure vorhandener Gruppierungen vorgenommen werden. übergeführt werden.

Ferner können Reaktionen an der Estergruppe Die Erfindung wird in den nachfolgenden Bei-

selber, z. B. Umesterungen u. dgl., an 2,2,2-Trichlor- spielen beschrieben, äthylestern in üblicher Weise vorgenommen werden. . .

Die vorliegende Erfindung betrifft somit den vor- 50 B e 1 s ρ 1 e 1 1

übergehenden Schutz von Säuregruppen in Carbon- Zu einer Lösung von 0,5 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

säuren durch Veresterung und nachträgliche Spaltung butyloxycarbonyl-thiazolidin - 4 - carbonsäure -2,2-2-der Estergruppierung, dadurch gekennzeichnet, daß trichloräthylester in 10 ml Essigsäure und 3 ml man zum vorübergehenden Schutz der Carboxyl- Wasser wird 1 g frisch zubereitetes Chrom(II)-acetat gruppe in Carbonsäuren einen 2,2,2-Trichloräthyl- 55 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden ester bildet und den so erhaltenen Ester nachträglich unter einer Kohlenstoffdioxydatmosphäre bei Zimdurch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln mertemperatur gerührt und darauf mit 100 ml Äther spaltet. und 80 ml Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren

Die Bildung des Esters einer Carbonsäure mit wird der wäßrige Anteil abgetrennt und mit 80 ml 2,2,2-Trichloräthanol wird in an sich bekannter Art, 60 Äther extrahiert; die Ätherlösungen werden zweimal z. B. über reaktionsfähige Säurederivate, wie Säure- mit Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und halogenide oder -anhydride, vorgenommen. Vorzugs- verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 40 ml weise erhält man den Ester auch durch Behandeln Äther gelöst, die Lösung mit zwei Portionen von der freien Säure mit 2,2,2-Trichloräthanol in Gegen- 20 ml 0,2 η-Natronlauge extrahiert und die alkawart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines 65 lischen Extrakte mit Äther gewaschen, mit kristalliner Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder Zitronensäure angesäuert und mit drei Portionen einer geeigneten Carbonylverbindung, z. B. Carbonyl- zu je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die orgadiimidazol, sowie einer Säure, z. B. einer Halogen- nischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen,

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getrocknet und eingedampft; man erhält so die mit drei Portionen von je 1800 ml Methylenchlorid

kristalline L - 2,2 - Dimethyl - 3 - tert. - butyloxycarbo- extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über

nyl-thiazolidin-4-carbonsäure, welche nach dem Um- Natriumsulfat getrocknet, und die farblose Lösung

kristallisieren aus Pentan bei 115 bis 117°C schmilzt; wird unter vermindertem Druck bei einer Bad- [<x]d = —77 ± 1° (c = 0,835 in Chloroform). 5 temperatur von 45⁰C verdampft. Das erhaltene

Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt erhalten schwach gelbliche Öl wird während einer Stunde

werden: bei einem Druck von 0,5 mm Hg getrocknet, in

Eine Lösung von 4,55 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.- etwa 1000 ml warmem Pentan gelöst und die Lösung

butyloxycarbonyl-thiazolidm-4-carbonsäure und 10 g auf etwa 300 ml konzentriert. Nach mehrstündigem Trichloräthanol in 10 ml Methylenchlorid und io Stehen bei Zimmertemperatur erhält man die L-2,2-Di-

6 Tropfen Pyridin wird mit einer Lösung von 3,62 g methyl - 3 - tert. - butoxycarbonyl - thiazolidin-4-car-

Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid bonsäure in kristalliner Form. Sie schmilzt bei 114

versetzt. Nach 16 Stunden wird der gebildete Di- bis 114,5⁰C, [«]!? = -80° (c = 1,34 in Chloroform)

cyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat eingedampft und wird bei Zimmertemperatur mit Pentan ge- und der Rückstand mit Benzol behandelt. Der unlös- 15 waschen,
liehe Anteil wird abfiltriert; das Filtrat wird an

240 g eines Diatomeenerdepräparats adsorbiert. Der Beispiel 2
erwünschte L - 2,2 - Dimethyl - 3 - tert. - butyloxycar-

bonyl - thiazolidin - 4 - carbonsäure - 2,2,2 - trichlor- Eine Lösung von 0,14 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-äthylester wird mit Benzol eluiert; das Produkt 20 butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2-2-kristallisiert beim Stehen und in farblosen Stäbchen trichloräthylester in 3,5 ml 90°/„iger wäßriger Essigaus wäßrigem Methanol, F. 69 bis 71°C; [a]™ säure wird mit 1,5 g Zinkstaub versetzt und während = —70° (c = 1 in Chloroform); Infrarot-Absorp- 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rücktionsbanden bei 5,70 und 5,94μ. stand wird abfiltriert und mit 4 ml Eisessig gewaschen;

Die als Zwischenprodukt verwendete L-2,2-Di- 25 das Filtrat wird mit 200 ml Benzol verdünnt und

methyl - 3 - tert. - butyloxycarbonyl - thiazolidin-4-car- fünfmal mit je 35 ml Wasser gewaschen. Die orga-

bonsäure kann wie folgt hergestellt werden: nische Lösung wird am Wasserstrahlvakuum ver-

Ein Gemisch von 1800 ml Methylenchlorid, 144 ml dampft und der Rückstand ergibt nach Umkristalli-

trockenem tert-Butanol und 72 ml trockenem Pyridin sieren aus Pentan die L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl-

wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf —74° C 30 oxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure. F. 113 bis

abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden 72 g 115 ⁰C.

Phosgen innerhalb einer Stunde zugegeben, wobei . ■ , ,

die Temperatur auf -71 bis -74°C gehalten wird Beispiel 3

und keine Gasentwicklung stattfindet. Das Reaktions- Zu einer Lösung von 0,14 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

gemisch verfärbt sich leicht gelblich, und Pyridin- 35 butyloxycarbonyl-5/S-acetyloxy-thiazolidin -4- car-

hydrochlorid beginnt auszufallen. Man rührt wäh- bonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 3,5 ml 9O°/oiger

rend 15 Stunden bei —74°C und unter langsamem Essigsäure werden 1,5 g Zinkstaub zugegeben und

Stickstoffstrom; das Gemisch wird wiederum farblos. das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Zimmer-

Darauf werden weitere 72 ml absolutes Pyridin und temperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Nach-

¹I₂ Stunde später 57,6 g pulverförmige L-2,2-Dimethyl- 4° waschen mit 4 ml Essigsäure und 200 ml Benzol

thiazolidin-4-carbonsäure, letztere auf einmal, zu- wird das Filtrat fünfmal mit Wasser gewaschen,

gegeben. Es wird mit weiteren 72 ml absolutem über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft.

Pyridin nachgewaschen; während der Zugabe wird Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit

darauf geachtet, daß die Luftfeuchtigkeit ausge- einem Pentan-Äther-Gemisch und wird aus einem

schlossen ist. 45 Äther-Pentan-Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene

Das Reaktionsgemisch wird während 2V₂ Stunden l - 2,2 - Dimethyl - 3 - tert. - butyloxycarbonyl-

bei — 74°C und unter einer Stickstoffatmosphäre 5/3-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure schmilzt nach

gerührt; das Kühlbad wird darauf durch ein Eisbad Sublimieren (127°C/0,001 mm Hg) bei 145 bis 146°C;

ersetzt. Nach dem Erreichen einer Innentemperatur [tx]f — +225° (c = 0,93 in Chloroform); Infrarot-

von 0⁰C wird das Gemisch bei dieser Temperatur 5° Absorptionsbanden (Methylenchlorid) bei 5,75, 5,90

während weiteren 2¹Z₂ Stunden gehalten, worauf das und 8,25 μ.

Eisbad entfernt wird und das Gemisch während Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten

einer weiteren Stunde gerührt wird; es verfärbt sich werden: Ein Gemisch von 2,8 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

wiederum leicht gelblich. Das Reaktionsgemisch wird butyloxycarbonyl-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-tri-

auf ein Gemisch von 2700 g Eis und eine eiskalte 55 chloräthylester und 12 g Azo-dicarbonsäure-dimethyl-

Lösung von 180 g Natriumhydroxyd ausgegossen ester wird während 47 Stunden bei 100⁰C erhitzt,

und das Reaktionsgefäß mit 3600 ml eines 1:1-Ge- Der Überschuß an Azo-dicarbonsäure-dimethylester

misches von Benzol und Äther ausgewaschen; die wird bei 100°C/0,l mm Hg abdestilliert und der

Waschflüssigkeit wird mit dem wäßrigen Gemisch orange gummiartige Rückstand an 240 g eines

vereinigt und während 10 Minuten gerührt, wobei 60 Diatomeenerdepräparates (Florisil) chromatographiert.

Entfärbung eintritt. Die organische Phase wird abge- Mittels Benzol, enthaltend 5% Essigsäureäthylester,

trennt und mit drei Portionen von je 480 ml eiskalter wird zuerst eine kleine Menge des Ausgangsmaterials

2 η-Natronlauge gewaschen. Die vereinigten alka- und darauf der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

lischen Extrakte werden 5mal mit je 1400 ml Methy- butyloxycarbonyl -5/3- (N₅N'- dicarbomethoxy- hydra-

lenchlorid gewaschen, mit Eis gekühlt, mit 1800 ml 65 zino)-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl-

kaltem Methylenchlorid versetzt und mit fester ester als Öl eluiert, [«]?? = +63⁰C (c = 1 in Chloro-

Zitronensäure unter Rühren auf pH ~ 4 gestellt. form); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylen-

Nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wird diese chlorid) bei 2,90 und 5,80 μ (breit).

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Ein Gemisch von 1,07 g t-^^-Dimethyl-S-tert.- Gemisch des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonylbutyloxycarbonyl - 5β - (Ν,Ν' - dicarbomethoxy - hydra- 5 a-acetyloxy-thiazolidin^-carbonsäure^^^-trichlorzino) - thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl- äthylesters und dessen 5/3-Acetyloxy-Isomeren, von ester in 50 ml Benzol, enthaltend 0,25 ml Eisessig und welchem eine weitere Menge durch Auswaschen des 1,75 g Bleitetraacetat, wird während 45 Minuten am 5 Adsorptionsmittels mit Benzol erhalten werden kann. Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das _R . -ic

Gemisch filtriert, das Lösungsmittel unter verminder- e ι s ρ ι e

tem Druck verdampft und der Rückstand in 200 ml Zu 0,5 g 3-Desacetyloxymethyl-3-formyI-7-(2-thie-

eines 1:1-Gemisches von Benzol und Heptan auf- nylacetylamino)-isocephalosporansäure-2,2,2-trichlorgenommen. Die Lösungsmittel werden verdampft, io äthylester in einem Gemisch von 10 ml Essigsäure und und der Rückstand wird an 20 g eines Diatomeen- 3ml Wasser wird 1 g frisch bereitetes feuchtes erdepräparats (Florisil) Chromatographien. Der ölige Chrom(II)-acetat zugegeben und das Gemisch in einer L^^-Dimethyl-S-tert.-butyloxycarbonyl-S/J-acetyloxy- Kohlendioxydatmosphäre während 3 Stunden bei thiazolidin^-carbonsäure^^ji-trichloräthylester wird Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Benzol eluiert; [<x]d = +49 ±1° (c = 1,04 in 15 mit 100 ml Äther und 80 ml Wasser wird das Gemisch Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methy- filtriert, die wäßrige Phase abgetrennt und mit Äther lenchlorid) bei 5,74, 5,90 und 8,25 μ. extrahiert und die vereinigten ätherischen Lösungen

. -IA dreimal mit je 60 ml Wasser gewaschen. Aus der

Beispiel 4 getrockneten Ätherlösung erhält man nach dem Ein-

Eine Lösung des nach dem untenstehenden Ver- 20 dampfen die entsprechende Säure als Rohprodukt, fahren erhaltenen Gemisches in 200 ml Eisessig und Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt her-

20 ml Wasser wird mit 60 g Zinkstaub während gestellt werden:

3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Ge- Ein Gemisch von 58,5 g d-Weinsäure und 312 g

misch dann filtriert und der Filterrückstand mit je 2,2,2-Trichloräthanol in 150 ml Toluol, enthaltend 60 ml Eisessig und Benzol gewaschen. Das Filtrat 25 10 g eines stark sauren Ionenaustauschers (stark wird bei 0,5 mm Hg eingedampft, der Rückstand in saurer Kationenaustauscher für analytische Zwecke 600 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit 600 ml der Firma Merck, Darmstadt, Deutschland), der zuvor Wasser gewaschen; die wäßrige Phase wird mit während 20 Minuten mit 2n-Schwefelsäure, dann mit Äther nachgewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen 2000 ml Wasser und mit Toluol gewaschen worden werden noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrock- 30 ist, wird während 17^x/a Stunden bei einer Badnet und eingedampft, der Rückstand wird in Äther temperatur von 140⁰C erhitzt, wobei gebildetes Wasser gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und in einem Wasserabscheider entfernt wird. Weitere 80 g aus einem Äther-Pentan-Gemisch kristallisiert. Man 2,2,2-Trichloräthanol werden zugegeben und das erhält so die L^^-Dimethyl-S-tert.-butyloxycarbonyl- Gemisch nochmals während 28 Stunden erhitzt; total 5/S-acetyloxy-thiazoIidin-4-carbonsäure, F. 146 bis 35 abgeschiedene Wassermenge: 20,3 ml. Nach dem 147⁰C. Filtrieren durch ein Filterhilfsmittel, welches mit

Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand Toluol nachgewaschen wird, wird das Filtrat bei in Methylenchlorid gelöst und mit einer wäßrigen 40°C/10 mm Hg konzentriert, der Überschuß an Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert; der ba- 2,2,2-Trichloräthanol bei 58° C/0,2 bis 0,5 mm Hg absische Extrakt wird mit Zitronensäure angesäuert und 40 destilliert und der Rückstand in 1000 ml eines 7:1-Gemit Methylenchlorid extrahiert. Durch fraktioniertes misches von Benzol und Essigsäureäthylester während Kristallisieren aus einem Pentan-Äther-Gemisch erhält 30 Minuten mit 300 g Silicagel, enthaltend 5°/₀ man die L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl- Wasser, gerührt. Nach dem Filtrieren und Nach-5«-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure; F. 171 bis waschen mit 500 ml des Lösungsmittelgemisches wird 171,5° C; [«]!? = —346 ± 1° (c = 0,925 in Chloro- 45 das Filtrat eingedampft, der Rückstand aus 200 ml form); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylen- Äther durch tropfenweise Zugabe von 75 ml Pentan chlorid) mit Banden bei 2,87, 3,15, 5,75, 5,90, 5,96, kristallisiert, und man erhält den d-Weinsäure-di-2,2,2-7,25, 7,35, 8,25, 8,63 und 10,66 μ.; und daneben eine trichloräthylester, JF. 100 bis 103°C, der mit einem größere Menge des kristallinen Gemisches der beiden 1:7-Gemisch von Äther und Pentan gewaschen wird. Säuren. 50 Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des

Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird z. B. erwünschten Esters erhalten werden, wie folgt erhalten: Eine Lösung von 123,4 g d-Weinsäure-di-(2,2,2-tri-

Ein Gemisch von 11,82 g L-2,2-Dimethyl-3-tert- chloräthyl)-ester in 2000 ml Methanol wird mit 800 ml butyloxycarbonyl-5/?-(N₅N'-dicarbomethoxy-hydra- Wasser verdünnt; das Gemisch wird auf 10⁰C abzino)-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthyl-55 gekühlt und mit einer warmen (30 bis 40^cC) Lösung ester in 150 ml Benzol und 24,4 g Bleitetraacetat wird von 70,59 g Natriumperjodat in 600 ml Wasser während 45 Minuten bei schwachem Sieden erhitzt, tropfenweise innerhalb von 45 Minuten und bei einer abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck Temperatur von 10 bis 12° C versetzt. Nach dem eingedampft. Der den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl- Erreichen der Zimmertemperatur wird während oxycarbonyl-S-acetyloxy-S-carbomethoxyazo-thia- 60 19 Stunden bei 23⁰C weitergerührt, dann 600 g zolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester enthal- Kochsalz und 2000 ml Essigsäureäthylester zugesetzt, tende gelbe ölige Rückstand wird in 200 ml warmem Nach 2 stündigem Rühren wird die organische Phase Hexan aufgenommen, filtriert und das Filtrat ver- abgetrennt; das übrigbleibende Gemisch wird wähdampft. Der Rückstand wird in 250 ml Benzol gelöst rend 20 Minuten mit 1000 ml Essigsäureäthylester und nach Zugabe von 100 g eines Diatomeenerde- 65 kräftig gerührt und nach dem Abtrennen der orgapräparats (Florisil) und 5 ml Essigsäureäthylester nischen Lösung nochmals mit 1000 ml und 500 ml während 80 Minuten gerührt. Nach dem Filtrieren Essigsäureäthylester extrahiert. Die zwei ersten Ex- und Eindampfen des Filtrats erhält man das rohe trakte werden zusammengenommen, über Natrium-

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sulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand gerührt und dann tropfenweise unter kräftigem Rühren wird mit Xylol nochmals zur Trockne eingedampft. mit einer Lösung von 73,7 g Natriumazid in 181 ml Die beiden anderen organischen Extrakte werden Wasser behandelt. Die Zugabe, welche bei 2O⁰C ergleichbehandelt, mit dem ersterhaltenen Rückstand folgt, ist nach 45 Minuten beendet, und das Reaktionsvereinigt und einmal mit 500 ml und zweimal mit je 5 gemisch wird in 6000 ml Äther ausgegossen. Die 250 ml heißem Aceton extrahiert. Das Lösungsmittel organische Lösung wird zweimal mit je 100 ml wird verdampft, ein Gemisch des Rückstands in 20%iger wäßriger Zitronensäurelösung, einmal mit 500 ml Benzol wird zur Trockne eingedampft und das 500 ml kalter gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Rohprodukt in 1600 ml siedendem Benzol gelöst und lösung und sechsmal mit je 2000 ml kaltem Wasser filtriert. Nach Zugabe von 2 bis 3 ml Wasser wird io gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der das Gemisch bei 5⁰C gerührt, und man erhält nach organischen Lösung unter Wasserstrahlvakuum bei dem Waschen mit Benzol und Pentan und Trocknen Raumtemperatur erhält man ein braunes Rohprodukt, an der Luft das Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester- welches sofort an der 40fachen Gewichtsmenge Silicahydrat in farblosen Plättchen, F. 94,5 bis 95,5°C. gel, enthaltend 5% Wasser, chromatographiert wird.

Eine Lösung von 0,223 g Glyoxylsäure-2,2,2-tri- 15 Die Kolonne wird in reinem Benzol aufgezogen; mit

chloräthylester-hydrat in 8 ml trockenem Toluol wird einem 9:1-Geniisch von Benzol und Essigsäuremethyl-

bei 12O⁰C während 2 Stunden zwecks Dehydratisie- ester wird ein gelbes Öl eluiert, welches in Pentan

rung erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt gelöst und durch eine Kolonne, enthaltend 54 g eines

und mit einer Lösung von 0,075 g Malondialdehyd in Aktivkohlepräparats, filtriert wird; das nach dem

Toluol während 2¹I₂ Stunden gerührt. Das Lösungs- 20 Verdampfen des Pentans erhaltene farblose viskose

mittel wird abgedampft, und durch Behandeln des Material kristallisiert unter Tiefkühlung aus dem

Rückstandes erhält man den 3,3-Diformylmilchsäure- gleichen Volumen Pentan und man erhält den

2,2,2-trichloräthylester, F. 114 bis 116⁰C; Infrarot- l-2,2-Dimethyl-3-tert-butyloxycarbonyl-5«-azido-

Absorptionsbanden (in Kaliumbromid) bei 5,7 und thiazolidin-4-carbonsäuremethylester, dessen analy-

6,2 μ; Ultraviolett-Absorptionsspektrum in Äthanol 25 tisches Präparat bei 55 bis 56⁰C schmilzt; [k]d — —525

+ Säure: %_max 247 πιμ (ε = 19100) und in Äthanol ±1° (c = 1,007 in Chloroform); Infrarot-Absorp-

+ Base: A_max 269 πιμ (ε = 27600). tionsbanden (in Methylenchlorid) bei 4,75, 5,70, 5,90·

Der 3-Desacetyloxymethyl-3-formyl-7-(2-thienyl- 7,35, 7,45, 8,40, 8,65 und _9,35 μ; Ultraviolett-

acetylamino) - isocephalosporansäure - 2,2,2 - trichlor- Absorptionsbanden (in 95 % Äthanol) X_ma,x 208 ηιμ

äthylester kann wie folgt hergestellt werden: 30 (ε = 3620).

Eine Lösung von 2,05 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl- Ein Gemisch von 58,2 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

oxycarbonyl -5ß- acetyloxy - thiazolidin - 4 - carbonsäure butyloxycarbonyl-5 «-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-

in 13 ml 1 η-Natronlauge wird bei Zimmertemperatur methylester in 750 ml Methanol, 750 ml Cyclohexan

während 2¹Z₄StUHdCn stehengelassen, dann mit 2 g und 350 ml Hexan wird unter Rühren auf -18⁰C

Zitronensäure versetzt und mehrmals mit Methylen- 35 gekühlt und in einem mit einem Vibrierrührer aus-

chlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Ex- gerüsteten Gefäß mit Aluminiumamalgam (hergestellt

trakte werden eingedampft und der Rückstand aus durch Behandeln von 10 g Aluminiumspänen mit

einem Gemisch von Aceton und Hexan kristallisiert. 2n-Natronlauge, dann mit Quecksilber(II)-chlorid und

Die erhaltene L^^-Dimethyl-S-tert.-butyloxycarbonyl- Waschen mit Wasser, dann mit trockenem Methanol)

5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure schmilzt bei 40 versetzt, wobei mit einer kleinen Menge Methanol

185°C; [<x]i° = +123 ± 1° (c = 1 in ln-Natron- nachgewaschen wird. Nach 40 Stunden bei —15 bis

lauge). —18°C kann noch unreagiertes Ausgangsmaterial

Durch Behandeln von 0,035 g der L-2,2-Dimethyl- festgestellt werden; 5 g frisch zubereitetes Aluminium-

S-tert.-butyloxycarbonyl-S/J-hydroxy-thiazolidin^-car- amalgam wird zugegeben, und es wird während

bonsäure in 2 ml Äther mit einer ätherischen Diazo- 45 8 Stunden bei —18°C weitergerührt. Nach dem

methanlösung erhält man nach Filtration einer Lösung Filtrieren und Waschen mit Methanol wird der an-

des Rohproduktes in einem 9:1-Gemisch von Benzol organische Rückstand mit Methanol kurze Zeit aus-

und Essigsäureäthylester durch 1,2 g Silicagel den gekocht und die Lösung mit dem Filtrat vereinigt,

reinen L^^-Dimethyl-S-tert.-butyloxycarbonyl-Sß-hy- Die kombinierten organischen Lösungen werden ein-

droxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester als gelbes 5° gedampft und der ölige Rückstand mit Pentan extra-

Öl, welches aus Hexan, enthaltend eine Spur von hiert. Die Pentanlösung wird auf ein Volumen von

Äther, als fast weißes Produkt kristallisiert, F. 101 bis 250 bis 300 ml eingedampft und bei —18 ⁰C stehen-

102⁰C (nach 3stündigem Trocknen bei90°C/0,01mm); gelassen und dann vom semikristallinen Produkt

[<x]d = +48 ± 1° (c — 1,14 in Chloroform); Infrarot- dekantiert. Letzteres wird mit etwas Pentan gewaschen

Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,80, 55 und aus Pentan umkristallisiert; der so erhaltene

5,75, 5,95, 7,35, 8,65 und 9,35 μ; Endabsorption im L-2,2-Dimethyl-3-tert. butyloxycarbonyl-Sa-amino-

Ultraviolettspektrum (in 95% Methanol). thiazolidin-4-carbonsäuremethylester wird wiederum

Eine Lösung von 66 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl- in Pentan gelöst, durch wasserfreies Magnesiumsulfat oxycarbonyl- 5 β -hydroxy- thiazolidin -4- carbonsäure- filtriert und auf ein Volumen von 150 bis 200 ml methylester in 900 ml trockenem Dimethylformamid 60 konzentriert und kristallisiert; nach weiterem Umwird mit 141,5 ml Äthyldiisopropylamin versetzt und kristallisieren aus Pentan schmilzt der erhaltene Ester unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur bei 64 bis 65° C.

von 15 bis 18⁰C tropfenweise mit 51,7 ml Methan- Ein Gemisch von 1,162 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

sulfonylchlorid behandelt. Nach 25 Minuten ist die butyloxycarbonyl-5«-amino-thiazolidin-4-carbon-

Zugabe beendet; das Reaktionsgemisch, enthaltend 65 säuremethylester und 1,4 ml Äthyldiisopropylamin in

den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5/3-me- 75 ml absolutem Toluol wird unter Rühren mit Eis

thylsulfonyloxythiazolidin-4-carbonsäure-methylester, gekühlt, mit Stickstoff entgast und mit 5,76 ml

wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde Diäthylaluminiumchlorid in Toluol mittels Zutropfen

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aus einer Injektionsspritze versetzt. Nach 32 stündigem fraktioniertes Eluieren mit Benzol, enthaltend 10% Stehenlassen bei -r7°C wird das Reaktionsgemisch Essigsäureäthylester, erhält man zuerst das amorphe mit Chloroform verdünnt und mit einem Gemisch Isomere B; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylen- und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung chlorid) bei 5,7, 5,8 (breit), 5,85, 6,0, 6,12 und 11,75 μ während 10 Minuten geschüttelt, durch ein Filter- 5 (breit); gefolgt von einem Gemisch der beiden Isohilfsmittel filtriert und der Rückstand mit Chloroform meren A und B, bestehend zur Hauptsache aus Isonachgewaschen. Die organische Lösung wird über merem A, dann mit einem 85:15-Gemisch von Benzol Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; und Essigsäureäthylester nahezu reines Isomeres A, der Rückstand wird an 115 g Silicagel chromatogra- gefolgt von reinem amorphem Isomerem A; [«]# phiert, wobei die Kolonne mit einem 95:5-Gemisch io = —122 ± 2° (c = 0,460 in Chloroform), Infrarotvon Benzol und Essigsäureäthylester hergestellt wird Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5,7, 5,8 und Fraktionen von 100 ml entnommen werden. Mit (breit), 5,9, 6,05, 6,25 und 12,15 μ (breit); welches 200 ml 87,5:12,5- bis 87:13-Gemischen von Benzol mit einem 75:25-Gemisch der gleichen Lösungsmittel und Essigsäureäthylester wird eines der Isomeren des vollständig ausgewaschen wird. 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyIoxycarbonyl-4-aminomethy- 15 Ein Gemisch von 0,675 g S-tert.-Butyloxycarbonyllen-thiazolidin-5-ons, F. 105⁰C, mit 200 ml von a-diformylmethyl-4,4-dimethyl-2-oxo-l-azetidino 85,4:13,5- bis 86:14-Gemischen von Benzol und Essig- [3,2 - d] thiazolidin - essigsäure - 2,2,2 - trichloräthylester säureäthylester ein Gemisch der beiden Isomeren des (Gemisch des A- und B-Isomeren) und 42 ml frisch 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4-aminomethy- destillierter Trifluoressigsäure wird bei Zimmerlen-thiazolidin-5-ons und mit 200 ml von 85,5:14,5- 20 temperatur während 2¹I₂ Stunden gerührt. Das bis 85:15-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthyl- Lösungsmittel wird möglichst vollständig unter verester das beinahe reine zweite Isomere erhalten; es minderten! Druck und bei Zimmertemperatur verenthält schon eine kleine Menge des S-tert-Butyloxy- dampft. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser wähcarbonyl - 4,4 - dimethyl - azetidino [3,2 - d] thiazolidin- rend etwa einer Minute und dann mit 10 ml Methylen-4-ons und schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan 25 chlorid verrührt und das organische Gemisch mit bei 109 bis HO⁰C. Mit 400 ml von 84,5:15,5- bis gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und mit 83:17-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthyl- weiteren 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die orgaester wird das 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl- nische Phase wird mit weiteren 10 ml einer gesättigten azetidino [3,2-d]thiazolidin-2-on eluiert, das nach dem Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser, dann mit Kristallisieren aus Hexan bei 120 bis 121⁰C schmilzt. 30 gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Die Mutterlauge wird mit dem durch 82,5:17,5- bis wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ohne 82:18-Gemische (200 ml) von Benzol-Essigsäureäthyl- Erwärmen unter vermindertem Druck verdampft, ester eluierten Produkt vereinigt und aus Hexan um- Man erhält den 7-Amino-3-desacetyloxymethyl-3-forkristallisiert; man erhält so eine weitere Menge des myl-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester als erwünschten Produkts, [«]d = —274° (c = 0,522 in 35 Isomerengemisch; Infrarot-Absorptionsbanden (in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methy- Methylenchlorid) bei 5,6_; 6 und 6,35 μ; Ultraviolettlenchlorid) bei 2,95, 5,62, 5,90, 7,25, 7,35, 7,75, 8,65, Absorptionsbanden (in Äthanol) X_max 292 πιμ (ε = 9,36, 10,60, 11,65 und 12,30 μ. 13600), der ohne weitere Reinigung acyliert wird.

In zwei parallelen Ansätzen gibt man tropfenweise Eine Lösung von 0,343 g 7-Amino-3-desacetyloxy-

zu 400 ml schwach siedendem n-Octan innerhalb 40 methyl-3-formyl-isocephalosporansäure-2,2,2-trichlor-60 Minuten unter Rühren und in einer Stickstoff- äthylester (hergestellt durch Ringschluß des Gemisches atmosphäre eine Lösung von 6 g 3,3-Diformyl- der Isomeren A und B des S-tert.-Butyloxycarbonylmilchsäure-2,2,2-trichloräthylester in 100 ml 1,2-Di- κ - diformylmethyl - 4,4 - dimethyl - 2 - oxo - 1 - azetmethoxyäthan, wobei gleichzeitig durch einen Destilla- idmo[3,2-d]thiazolidin-essigsäure-2,2,2-trichloräthyltionsaufsatz 240 ml Lösungsmittelgemisch abdestiUiert 45 esters) in 70 ml trockenem Benzol wird unter Rühren werden. Nach dem Abkühlen wird unter Feuchtigkeits- mit 0,16 ml trockenem Pyridin, gefolgt von 7,7 ml ausschluß filtriert und das Filtrat, enthaltend den einer Lösung, enthaltend 0,0238 g/ml 2-Thienyl-essig-3,3-Diformyl-acrylsäure-2,2,2-trichloräthylester, mit säurechlorid in Benzol, versetzt. Das Reaktions-1 g des 3-tert.-Butyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-azeti- gemisch wird während 16 Stunden gerührt und das dino[3,2-d]thiazolidin-2-ons versetzt. Das Reaktions- 50 feste Material, zur Hauptsache Pyridinhydrochlorid, gemisch wird während 9 Stunden bei 110° C erhitzt abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck und dann im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der eingedampft, der Rückstand mit gesättigter wäßriger Rückstand wird mit 60 ml Benzol extrahiert. Natriumhydrogencarbonatlösung verrührt und mit

Die aus beiden Ansätzen erhaltenen Benzolextrakte 150 ml Benzol ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit werden vereinigt und fünfmal mit je 75 ml einer ge- 55 einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatsättigten Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. lösung (zweimal) und einer gesättigten wäßrigen Die wäßrigen Lösungen werden einmal mit Benzol Kochsalzlösung wird die organische Phase getrocknet ausgeschüttelt und die organischen Lösungen ver- und eingedampft. Der Rückstand wird an 24 g einigt; sie enthalten zur Hauptsache polymeres säuregewaschenem Silicagel chromatographiert; mit Ausgangsmaterial. Die Natriumhydrogencarbonat- 60 450 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigextrakte werden nach Zugabe von Methylenchlorid säureäthylester eluiert man als nichtkristallines Produkt mit Zitronensäure auf pH etwa 5 angesäuert, und den 3-Desacetyloxymethyl-3-formyl-7-(2-thienylman erhält aus der organischen Phase den rohen acetylamino) - isocephalosporansäure - 2,2,2 - trichlor-3-tert.-Butyloxycarbonyl-«-diformylmethyl-4,4-dimeäthylester, der spontan aus einem Gemisch von Äther thyl-2- oxo-1 -azetidino [3,2 -d] thiazolidin-essigsäure- 65 und Methylenchlorid in Platten kristallisiert; F. 155 2,2,2-trichloräthylester. bis 157°C; [<x}_D = +342 ± 11° (c = 0,091 in Chloro-

1,158 g des Rohprodukts werden an 45 g säure- form); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlogewaschenem Silicagel chromatographiert; durch rid) bei 2,95, 5,675 (breit), 6,025, 6,35 und 6,7 μ;

Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol) bei 238 und 290,5 ηιμ.

Beispiel 6

Eine Lösung von 0,15 g 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester in 24 ml 90%iger wäßriger Essigsäure wird portionenweise innerhalb 30 Minuten mit 0,6 g Zinkstaub versetzt; das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend zentrifugiert. Die erhaltene Lösung wird mehrmals bei jeweiliger Zugabe von Toluol eingedampft und der Rückstand mit 5 ml Wasser und 25 ml Essigsäureäthylester geschüttelt, wobei tropfenweise 2n-Salzsäure zugegeben wird, bis die wäßrige Phase ein pH von etwa 2 erreicht hat. Nach dreimaligem Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen wird die organische Lösung eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält so die 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure, welche bei 147 bis 151°C schmilzt; [«]?? = +440 ± 3° (c = 0,364 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (Kaliumbromid) bei 2,95, 3,06, 5,75, 5,82, 6,05 und 5,56 μ.

Das verwendete Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 0,07 g 3-Desacetyloxymethyl-3 - f ormyl - 7 - (2 - thienylacetylamino) - isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,35 ml einer 0,18molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt; letztere wird nach dem Verfahren von Freeguard et al., Chem. und Ind., 1965, S. 471, hergestellt. Nach lOminutigem Stehen bei Zimmertemperatur werden 0,5 ml Wasser zugegeben und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so als festen Rückstand ein Gemisch von Borsäure und einem glasartigen Material, enthaltend den rohen 7-(2-Thienylacetylamino)-desacetyl - isocephalosporansäure - 2,2,2- trichloräthylester.

Das oben erhaltene Gemisch wird in 2 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin gelöst, das Gemisch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und die Lösungsmittel dann bei 60° C unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in etwas Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel wiederum verdampft, um eine vollständige Entfernung der flüchtigen Anteile zu erreichen. Der Rückstand wird mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert, der unlösliche Rückstand abfiltriert und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene gelbe glasartige Material zeigt im Dünnschichtchromatogramm (Silicagelplatte, 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester) außer einigen polaren Verunreinigungen praktisch nur einen Fleck, Rf = 0,6. Das Material wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel (aufgezogen in Benzol, Kolonnengröße: 100 · 12 cm) chromatographiert; es werden Fraktionen zu 10 ml entnommen. Die mit 10 ml Benzol und mit 10 ml eines 3 : 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhaltenen Fraktionen werden verworfen. Die nächsten drei Fraktionen zu je 10 ml eines 3: 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluieren den reinen 7-(2-Thienylacetylamino)-isocephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester, wobei das Produkt aus Fraktionen 4 und 5, aus 0,5 ml absolutem Äthanol kristallisiert, bei 102⁰C schmilzt; [x]d = -r320° (c = 1,01 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95, 5,65, 5,7, 5,75, 5,97, 6,2 (Schulter), 6,7, 7,3, 7,65, 8,25, (stark), 8,75 und 9,75 μ.

Beispiel 7

Eine Lösung von 0,3 g 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy) - 5 - (2,2,2 - trichloräthoxycarbonylamino)-valerylamino] - cephalosporansäure - 2,2,2 - trichloräthylester in 7,2 ml 90 %iger Essigsäure wird portionenweise mit 1,8 g Zinkstaub versetzt und während

ίο 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Zentrifugieren wird die überstehende klare Lösung eingedampft, der Rückstand in 0,5 ml Wasser gelöst und durch eine Säule von 2 g eines Ionenaustauschers (Amberlite IR 45; Acetatform) filtriert. Man wäscht mit 20 ml Wasser nach und läßt das Filtrat durch eine Säule von 5 g eines weiteren Ionenaustauscherpräparates (Dowex 50 X 12) fließen und dampft unter vermindertem Druck ein. Aus dem Rohprodukt erhält man das Cephalosporin C, welches sich nach Umso kristallisieren aus Wasser und Aceton bei 173 bis 175⁰C zersetzt; Infrarot-Absorptionsbanden (in Paraffinöl) bei 2,94, 3,06, 5,77, 6,05, 6,29, 6,57, 7,17, 7,36 und 7,61 μ, und in an sich bekannter Weise über das Bariumsalz isoliert und gereinigt werden kann.

Das Produkt ist in den papierchromatographischen Systemen n-Butanol—Essigsäure—Wasser (5:1:4), n-Propanol—Essigsäureäthylester—Wasser (7:1:2) und n-Propanol—Wasser (7:1) mit dem fermentativ erhaltenen Cephalosporin C identisch.

Die obige Reduktion des 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy) - 5 - (2,2,2 - trichloräthoxycarbonylamino) - valerylamino] - cephalosporansäure - 2,2,2 - trichloräthylesters mit Zink in 90 °/_oiger Essigsäure kann vorteilhafterweise auch bei 0^cC durchgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Zu 270 g flüssigem Phosgen werden bei —30⁰C 194 ml 2,2,2-Trichloräthanol zugegeben, ohne daß eine Reaktion stattfindet. Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur mit 500 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und dann tropfenweise bei —40° C mit 162 ml Pyridin behandelt, was ein sofortiges Ausfallen von Pyridin-hydrochlorid zur Folge hat. Kurz vor Beendigung der Zugabe des Pyridins erwärmt sich das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Sekunden von —30 auf +35⁰C; die Reaktion wird durch Eintauchen des Reaktionsgefäßes in ein Gemisch von Aceton und Trockeneis aufgehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Stunde unter Kühlen im Kühlgemisch und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren der farblosen Kristalle werden diese mit 1500 ml absolutem Äther gewaschen und die trübe organische Lösung durch eine etwa 2 bis 3 cm dicke Schicht von Magnesiumsulfat filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und destilliert. Man erhält den Chlor-Kohlensäure-2,2,2-trichloräthylester bei 52 bis 53°C/9—10 mm Hg.

Zu einer gutgerührten Lösung von 1,51g D-Ä-Aminoadipinsäure in 20 ml 2n-Natronlauge werden zunächst 4 g 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylchlorid zugegeben und nach 40 Minuten weitere 2 g der gleichen Verbindung. Nach 20 Minuten beträgt der pH der Lösung etwa 8, worauf 5 ml 2n-Natronlauge zugegeben werden und das Gemisch nach 20 Minuten zweimal mit je

50 ml Äther extrahiert wird. Die wäßrige Lösung wird mit 6n-Salzsäure angesäuert und dann im Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert, wobei ein Teil des Reaktionsproduktes aus-

13 14

fällt. Letzteres wird mit Essigsäureäthylester extrahiert; setzt. Nach lOminutigem Stehen wird ein Tropfen nach dem Trocknen und Verdampfen der organischen Wasser zugegeben und das Gemisch unter verminder-Lösung wird der Rückstand mit Methylenchlorid ver- tem Druck zur Trockne eingedampft. Da sich die Rerieben und die flüssige Phase abgesaugt; die erhaltene duktion nicht als komplett erweist, wird die obige N - 2,2,2 - Trichloräthoxycarbonyl - D - α - aminoadipin- 5 Reaktion noch zweimal wiederholt, wobei man jeweils säure schmilzt bei 137,5°C; [a]l⁰ = —8° (c = 1,03 in 0,17 ml der Diboranlösung verwendet. Nach dem 1 normaler wäßriger Natronlauge. Verdampfen unter vermindertem Druck wird das Roh-

Ein Gemisch von 0,0477 g 7-Amino-3-desacetyloxy- produkt, enthaltend den 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichlormethyl-S-formyl-isocephalosporansäure^^-trichloräthoxy) - 5 - (2,2,2 - trichloräthoxycarbonylamino)-äthylester und 0,034 g N-2,2,2-Trichloräthoxycarbo- io valerylamino] - desacetyl - isocephalosporansäurenyl-D-a-aminoadipinsäure in 1 ml Tetrahydrofuran 2,2,2-tricb.loräthylester in 10 Tropfen Essigsäureanwird mit 0,021 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. hydrid und 5 Tropfen Pyridin gelöst, während 4 Stun-Nach 75 Minuten wird der Ν,Ν'-Dicyclohexylharn- den stehengelassen und das Reaktionsgemisch unter stoff abfiltriert und mit Äther und Methylenchlorid vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand gewaschen; das Filtrat wird verdampft und der Rück- 15 an 1 g Silicagel chromatographiert, wobei man vorerst stand [Infrarot-Absorpionsspektrum (in Methylen- mit 10 ml Benzol und dann mit 5-ml-Fraktionen eines chlorid) mit Banden bei 2,95, 3,0, 5,65 bis 5,8, 6,0, 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester 6,20, 6,37, 6,68, 7,35, 8,3 und 8,7 μ], welcher den eluiert. Fraktionen 4 und 5 werden einzeln in einigen 3 - Desacetyloxymethyl - 3 - formyl - 7 - [d - 5 - carb- Tropfen Benzol aufgenommen und die Suspensionen oxy-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-valeryl- ao durch einen Wattepfropfen filtriert und unter einer amino] - isocephalosporansäure - 2,2,2 - trichloräthyl- Stickstoffatmosphäre eingedampft. Aus Fraktion 5 ester enthält, wird in 1 ml Methylenchlorid aufge- erhält man ein sirupartiges Produkt, das aus einer nommen und mit 0,038 g 2,2,2-Trichloräthanol, kleinen Menge 70 °/_oigem wäßrigem Äthanol unter An-0,007 g Pyridin und 0,0223 g Dicyclohexylcarbodiimid impfen und Kratzen kristallisiert. Der erhaltene versetzt. Nach 18stündigem Stehenlassen wird das 35 7-[D-5-(Carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichlor-Methylenchlorid unter vermindertem Druck einge- äthoxycarbonylamino) - valerylamino] - isocephalodampft und der Rückstand in 2 ml Benzol aufgenom- sporansäure-2,2,2-trichloräthylester schmilzt bei 111 men. Der ungelöste Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wird bis 114°C nach Umkristallisieren aus Äthanol; abfiltriert und mit Benzol nachgewaschen. Das Filtrat [α]!⁰ = +220° (c = 1,01 in Chloroform); Infrarotwird nochmals filtriert, mit der Nachwaschflüssigkeit 30 Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95, vereinigt und dann durch Eindampfen unter vermin- 5,65, 5,72, 5,80, 5,97_; 6,25 und 6,7 μ; Ultraviolettdertem Druck auf ein Volumen von 10 ml gebracht. Absorptionsbande (in Äthanol) A»^ 250 ηαμ (ε = 8900). Die Lösung wird mit 10 ml einer gesättigten Natrium- Eine frisch bereitete Lösung von 0,2 g 7-[D-5-(Carbo-

hydrogencarbonatlösung in Wasser gewaschen, mit 2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl-Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem 35 amino)-valerylamino]-isocephalosporansäure-2,2,2-tri-Druck eingedampft. chloräthylester in 3 ml Pyridin wird während 4 Tagen

Das glasartige gelbliche Material wird an 8 g bei 2O⁰C stehengelassen. Nach dreimaligem Ab-Silicagel chromatographiert, wobei die Kolonne in dampfen der Lösung mit je 3 ml Toluol unter verBenzol hergestellt wird und Fraktionen von 10 ml mindertem Druck wird der Rückstand an 60 g geentnommen werden. Die mit 10 ml Benzol, 40 ml 40 reinigtem Silicagel chromatographiert, wobei mit eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäure- 600 ml eines 4:!-Gemisches und 100 ml eines 3:1-äthylester und 10 ml eines 3:1-Gemisches von Benzol Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und Essigsäureäthylester eluierten Fraktionen werden wird und Fraktionen zu je 30 ml entnommen werden, verworfen; die mit den folgenden 30 ml des 3:1-Ge- Fraktionen 12 bis 14 ergeben den reinen 7-[D-5-(Carbomisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluierten 45 2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl-Fraktionen werden zusammengenommen; sie enthal- arm'no)-valerylamino]-cephalosporansäure-2,2,2-triten den 3-Desacetyloxymethyl-3-formyl-7-[D-5-(carb- chloräthylester, der nach Umkristallisieren aus Tetraoxy - 2,2,2 - trichloräthoxy) - 2 - (2,2,2 - trichloräthoxy- chlorkohlenstoff bei 157 bis 159°C schmilzt; [α]!? carbonylamino) - valerylamino] - isocephalosporan- = +40° (c = 0,76 in Chloroform); Infrarot-Absorpsäure-2,2,2-trichloräthylester. Die nächste 10-ml- 50 tionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95, 5,63, 5,76, Fraktion mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch ent- 5,95, 6,1 und 6,7 μ; Ultraviolett-Absorptionsbande hält das Gemisch der beiden Strukturisomeren, wäh- (in Äthanol) Ä_max 266 ηαμ (ε = 8600). rend man die mit den folgenden 40 ml des 3:1-Ge-

misches von Benzol und Essigsäureäthylester zusam- Beispiel 8

mennimmt und in wenig Benzol aufnimmt. Nach dem 55

Abfiltrieren einer weiteren kleinen Menge N,N'-Di- Eine Lösung von 0,1 g 7 - (2 -Thienylacetylamino)-

cyclohexylharnstoff wird die Benzollösung einge- cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester in 1,8 ml dampft; man erhält so den 3-Desacetyloxymethyl- 90°/„iger wäßriger Essigsäure wird portionenweise 3-formyl-7-tD-5-(carbo-2,2,2-trichloräthoxy)-5-(2,2,2-tri- innerhalb 30 Minuten mit 0,4 g Zinkstaub versetzt chloräthoxycarbonylamino) - valerylamino] - iso- 60 und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei cephalosporansäure - 2,2,2 - trichloräthylester, der Zimmertemperatur gerührt und dann zentrifugiert, ohne weitere Reinigung verarbeitet wird. Die klare Lösung wird mehrmals bei jeweiliger Zugabe

Eine Lösung von 0,017 g 3-Desacetyloxymethyl- von Toluol eingedampft, der Rückstand mit 5 ml - formyl - 7 - [d - 5 - (carbo - 2,2,2 - trichloräthoxy) - Wasser und 25 ml Toluol geschüttelt und tropfenweise 5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-valerylamino]- 65 mit 2n-Salzsäure versetzt, bis die wäßrige Phase ein isocephalosporansäure - 2,2,2 - trichloräthylester in pH von etwa 2 erreicht hat. Nach dreimaligem 0,2 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,1 ml einer 0,18mo- Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen laren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran ver- wird die organische Lösung eingedampft und der

Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält so die 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure, die bei 160 bis 160,5⁰C schmilzt; [<χ]%° = +50° (c = 1,03 in Acetonitril); Infrarot-Absorptionsbanden (Kaliumbromid) bei 3,10, 5,65, 5,75, 6,05 und 6,55 μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Äthanol) \_max 239 ηιμ (ε = 13600) und 262 ηιμ (ε = 7750).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 0,0446 g 7-(2-Thienylacetylamino) - isocephalosporansäure - 2,2,2 - trichloräthylester in 7 ml Pyridin wird 3 Tage stehengelassen (konstante optische Drehung [<x\d — 249 ±1°) und dann mehrmals bei jeweiliger Zugabe von Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Auf Grund der Dünnschichtchromatographie und Kernresonanzspektren erweist sich das erhaltene Produkt als ein 24:76-Gemisch des 7-(2-ThienyIacetylamino)-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylesters und des 7-(2-Thienylacetylamino) - isocephalosporansäure - 2,2,2 - trichloräthylesters. Das Gemisch wird durch Chromatographie an 3,5 g gereinigtem Silicagel aufgetrennt, wobei man mit 70 ml eines 9:1- Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 20 ml eines 3 ^-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und Fraktionen zu 5 ml abtrennt. Der erwünschte 7-(2-Thienylacetylamino)-cephalosporansäure-2,2,2-trichloräthylester wird aus Fraktionen 5 bis 9 gewonnen und schmilzt nach zweimaligem Kristallisieren aus wenig Benzol bei 120 bis 123⁰C; [«]!? = +14 ±2° (c = 0,95 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,95, 5,60, 5,77, 5,93 und 6/70 μ.

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,1 g 6-(N-Phenyloxyacetylamino)-penicillansäure - 2,2,2 -trichloräthylester in 1,8 ml 90°/₀iger wäßriger Essigsäure wird portionenweise innerhalb 30 Minuten mit 0,4 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zentrifugiert. Die Lösung wird wie im Beispiel 8 beschrieben aufgearbeitet, und man erhält so das Penicillin V, welches mit einer l°/_oigen wäßrigen Natronlaugelösung bis zum Neutralpunkt versetzt und aus der erhaltenen Lösung mit Salzsäure bis zu einem pH von 1,7 ausgefällt wird; nach dem Waschen mit Wasser schmilzt das Produkt bei 120 bis 128 ⁰C. " .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 0,25 g 6 -Aminopenicillansäure in 3 ml Trichloräthanol, 3 ml absolutem Acetonitril und 0,1ml absolutem Pyridin wird unter Rühren mit 0,252 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und das Reaktionsgemisch während 18 Stunden weitergerührt. Der Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen; das Filtrat wird fünfmal mit je 20 ml Xylol bei 30 bis 4O⁰C/ 11 mm Hg zur Trockne eingedampft, in Benzol aufgenommen, filtriert zur vollständigen Entfernung des Ν,Ν'-DicyclohexylharnstofFs und mit Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird in einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester gelöst und an 50 g Silicagel chromatographiert; die Kolonne wird im gleichen Lösungsmittelgemisch hergestellt, und Fraktionen zu 25 ml werden entnommen. Nach dem Auswaschen von Nebenprodukten mit total 150 ml von 25:25-, 24:26- und 23:27-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man mit 100 ml von

22:28- und 21:29-Gemischen des gleichen Lösungsmittelgemisches den 7 - Amino - penicillansäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel

COOCH₂CCl₃

I -H

X" /CH₃

H₂N

-CH-CH S

CH₃

welcher im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,95, 5,64, 5,70, 6,70, 7,35, 7,80, 8,33, 8,53, 8,72, 8,89, 9,27 und 9,75 μ zeigt.

Der so erhaltene Aminoester wird in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln einer Lösung von 7,5 g des 7-Amino-penicillansäure-2,2,2-trichloräthylesters in Methylenchlorid mit einer entsprechenden Menge Phenoxyessigsäurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin, acyliert. Das Reaktionsgemisch wird mit eiskalter verdünnter Salzsäure extrahiert und die organische Phase neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand (etwa 10 g) wird in Benzol aufgenommen und an 200 g Silicagel chromatographiert. Nach dem Vorwaschen mit 200 ml Benzol und 800 ml von 95:5- bis 90:10-Gemischen sowie mit 200 ml eines 87,5:12,5-Gemisches und 100 ml eines 85:15-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird der reine 7-(N-Phenyloxyacetyl - amino) -penicillansäure - 2,2,2 - trichloräthylester der Formel

35

	N	COOCH₂	CCl₃
	-CH	JH
*Λ C*		\ - ^-	CH₃
J — — V^	\... .^ _VC ; . / ^	CH₃
CH-	S
:—nh_

mit 100 ml des 85:15-, 200 ml eines 82,5:17,5- und 200 ml eines 80:20-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt kristallisiert aus einem Benzol-Cyclohexan-Gemisch bei —18° C und wird aus einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester umkristallisiert, F. 84 bis 86⁰C; [/x]o = +122° (c = 0,900 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Banden bei 2,95, 5,61, 5,69, 5,94, 6,30, 6,63, 6,72, 7,32, 8,15, 8,35, 8,53, 8,70, 9,26, 9,45, 9,75 und 11,3 μ.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,1 g 6-(N-Phenoxyacetyl-amino)-penicillansäure - 2,2,2 - trichloräthylester - sulf oxyd in 2 ml 90°/₀iger wäßriger Essigsäure wird portionenweise mit 0,4 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zentrifugiert. Die überstehende Lösung wird wie im Beispiel 8 beschrieben aufgearbeitet und man erhält das Penicillian V-sulf oxyd, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther bei 167 bis 168° C (mit Zersetzen) schmilzt.

909 504/1868

17 18

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten wer- und Amiden, an Hand von gegen verschiedene chemiden: Eine Lösung von 7 g Penicillin V in 40 ml absolu- sehe Reagenzien, besonders alkalischen Mitteln, intern Acetonitril, 40 ml Trichloräthanol und 0,5 ml stabilen Ringsystemen,
absolutem Pyridin wird unter Rühren tropfenweise

innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 4,55 g5 Beispiel 11

Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Acetonitril versetzt.

Nach 48stündigem Rühren wird filtriert, der Filter- Eine Lösung von 0,26 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

rückstand mit Benzol und Pentan gewaschen und das butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin^-carbonsäure-Filtrat dreimal mit je 200 ml, zweimal mit je 100 ml 2,2,2-trichloräthylester in 8 ml 90 "/oiger wäßriger und einmal mit 50 ml Xylol bei 40 bis 50°C/ll mm Hg io Essigsäure wird portionenweise unter Rühren innert zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in 5 Minuten mit 2 g Zinkstaub versetzt. Nach 2^x/₂stün-Benzol aufgenommen und filtriert; unreagiertes Di- digem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reakcyclohexylcarbodiimid wird durch lstündiges Rühren tionsgemisch filtriert, der Rückstand mit 2 ml Eisessig mit 40 ml Xylol und 1 ml Essigsäure zerstört. Der Essigsäure wird portionenweise unter Rühren innert Rückstand wird an 200 g Silicagel chromatographiert, 15 5 Minuten mit 2 g Zinkstaub versetzt. Nach 2^x/₂stünwobei die Kolonne mit 200 ml Benzol und 800 ml von digem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reak-95:5- bis 90:10-Gemischen von Benzol und Essig- tionsgemisch filtriert, der Rückstand mit 2 ml Eisessig säureäthylester vorgewaschen wird. Der erwünschte und 5 ml Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat 6-(N-Phenoxyacetyl-amino)-penicillansäure-2,2,2-tri- eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit chloräthylester wird, wie im Beispiel 9 beschrieben, ao Methylenchlorid verrührt, die organische Lösung mit mit 100 ml des 85:15-, 200 ml eines 82,5:17,5- und 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 200 ml eines 80:20 - Gemisches von Benzol und Essig- Der Rückstand enthält ein Gemisch der L-2,2-Dimethylsäureäthylester eluiert und schmilzt nach Umkristalli- S-tert.-butyloxycarbonyl-SÄ-amino-thiazolidin^-carsieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester bonsäure der Formel
und Benzol bei 84 bis 86⁰C. 35

Ein Gemisch von 0,533 g des rohen 6-(N-Phenoxy- COOH NH₂

acetyl-amino)-peniciUansäure-2,2,2-trichloräthylesters I i

in 30 ml absolutem Äther wird mit Eis gekühlt und CH₃ CH——CH

langsam innerhalb 35 Minuten mit 0,25 g roher | / \

85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in^: etwa 20 ml Äther 30 jj₃c q q q ν <g

unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ! [|

während 24 Stunden bei +7⁰C stehengelassen, dann qjj q

unter Eiskühlung mit 0,2 g Natriumsulfit und 20 ml ^s H₃C'

einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung ver- _{und der} ₂₂ _ _DimethyI. 3. _tert. butyloxycarbonyl-

setzt und etwa 5 Minuten geschüttelt Die wäßrige 35 4-thiazolin-4-carbonsäure der Formel

Phase wird zweimal mit je 3 ml Methylenchlorid

extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen COOH

über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. |

Das erhaltene Produkt wird bei +7°C aus einem QH₃ C=CH

Gemisch von Benzol und Cyclohexan kristallisiert und 40 / \

mit einem 1:1-Gemisch des gleichen Lösungsmittels jjcj c O C N S

gewaschen. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus ³ ι π ~~\ ^

Benzol und Cyclohexan schmilzt das 6-(N-Phenoxy- ' ^ ^^C\

acetyl-amino)-penicillansäure-2,2,2-trichloräthylester- ^**^{3 υ} H₃C CH₃

sulfoxyd der Formel 45

Die Lösung des Rohproduktes in Methylenchlorid

COOCH₂CCIg wird dreimal mit je 20 ml 20 %iger wäßriger Zitronenjj säure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit

C'" ^CH₃. Natriumcarbonat auf pH etwa 5 gestellt und die wäßrige

O = C N'^ ^C^ 50 Lösung dreimal mit 20ml Methylenchlorid extrahiert.

ι ι j ^ CH_S Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man die

g amorphe L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-

1 SÄ-ammo-thiazolidin^-carbonsäure, welche im Infra

rot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Ban-

CH₂-C-NH O

i! ο

^- Kj—^n₂- γ—1> χα vj _5& den bei 2,84, 2,93, 5,76, 5,90, 7,37 und 8,63 μ zeigt.

Beispiel 12

bei 150 bis 151,5°C; [oi\_D = +147° (c = 0,775 in Eine Lösung von 0,121g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-

Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Me- & butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin^-carbonsäurethylenchlorid) mit Banden bei 2,93, 5,52, 5,65, 5,90, 2,2,2-trichloräthylester in 10 ml Methanol wird auf 6,25, 6,60, 6,70, 7,05, 7,30, 8,35, 8,68, 9,40, 9,60, 9,75 —20⁰C abgekühlt und mit 0,5 g Aluminiumamalgam und 10,00 μ. behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während

Die obigen Beispiele illustrieren in erster Linie die 55 Stunden bei —20° C, während 22 Stunden bei 0° C Verwendung von 2,2,2 -Trichloräthylestern zum vor- 65 und während 18 Stunden bei +25⁰C gerührt. Das unübergehenden Schutz von Carboxylgruppen bei der lösliche Material wird abfiltriert, in einer wäßrigen erstmaligen synthetischen Herstellung von 7-Amino- Weinsäurelösung gelöst und mit Methylenchlorid cephalosporansäure und ihren Derivaten, wie Estern extrahiert; man erhält so außer Weinsäure die L-2,2-Di-

methyl-S-tert.-butyloxycarbonyl-SÄ-amino-thiazolidin-4-carbonsäure, welche mit dem im Beispiel 11 beschriebenen Produkt identisch ist.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum vorübergehenden Schutz von Säuregruppen in Carbonsäuren durch Veresterung und nachträgliche Spaltung der Estergruppierung, dadurch gekennzeichnet, daß man to zum vorübergehenden Schutz der Carboxylgruppe in Carbonsäuren einen 2,2,2-Trichloräthylester bildet und den so erhaltenen Ester nachträglich durch Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln spaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den 2,2,2-Trichloräthylester durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff spaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- ao zeichnet, daß man naszierenden Wasserstoff durch Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel erzeugt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Zink, Zinklegierungen oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren oder Alkoholen verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Zink in Gegenwart von Essigsäure verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalimetallamalgame oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle in flüssigem Ammoniak als chemische Reduktionsmittel verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man stark reduzierende Metallsalze als chemische Reduktionsmittel verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Chrom(II)-verbindungen in Gegenwart von wäßrigen Medien verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige Medium mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel enthält.