DE1620735A1 - Azidoverbindungen - Google Patents

Description

Neue, vollständige für den Druck der Offeid eg ung β schrift bestimmte Anmeldungsunterlagen.
Aktenzeichen:· £ 16 20 735.5 - Unser Zeichen: 20 990-BR/H

Prof. Dr. Robert Burns Woodward, Cambridge, Massachusetts, USA,

Case Wo 6/Wo 7/1+2/E

Deutschland

Azidoverbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Azidoverbindungen und die entsprechenden Aminoverbindungen, die als wertvolle Zwischenprodukte insbesondere bei der erstmaligen synthetischen Herstellung der 7-Amino-cephalosporansäure und ihrer Derivate Anwendung fanden und zu dieser eigenartigen Synthese besonders geeignet sind, sowie ein Methodikverfahren zu ihrer Herstellung.

7-Amino-cephalosporansäure kommt folgende Formel XVl zu:

BAD Neue Unterlagen wti^2MM3dk*m»m***™™

009834/1871

COCE

I σ

O=C N C-OH₀HD-CO-CH, XVI ,

I II^{2 5}

.CH CH

Derivate sind in erster Linie N-Acylverbindungen, worin Acylreste insbesondere diejenigen von wirksamen N-Acylderivaten der 7-Amino-c ephalospor ansäure, wie der Thienylacetyl-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder PhenylacetyIrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, bedeuten.

Die Synthese dieser für die Herstellung wertvoller Arzneimittel wichtigen Verbindung und ihrer Derivate beruht auf der Idee, von einer >, 5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten Thiazolidin-4-carbonsäure, z.B. einer Verbindung der Formel I

COOH

CH CH₀

.3 I ,

H ₃
auszugehen und die neuartige Synthese beispielsweise gemäss

folgendem Formelschema durchzuführen :

009834/1871

BAD ORiGiNAL

CE—CE

CH OH

"7

CH-

■ ■ · > i

CH-O CH,

II

III

If-COOOH. BKJOOCH.

IH-;-

ζ Ssb,

COQCH₃

CH-—CH

OH,

CH-

OH ;' ■■■■■ ^ ■■'-■ qoo<r

COOCH-. I. : ° TSHSB- CH, ■ "· ■■■'

I 5

CH-r—CH-

17:.

CH₃ CE—CH

CH-

VI

0«C *·ΒΗ

CH₃ O

-3 yii.

r».

COOCH- 3 ■

QSr—-CHI

CH₃ .0 CH- NSBJ

VIII

BAD ORIGINAL

0 0 983kl1871

Die Verbindung IX wird wie folgt in die erwünschte 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate übergeführt :

IX + Cl₃CCH₂OOC-OH=C

CHO CHO

COOCH₂CCl₃

0=0-

CH κ \

-N C-CHO

CiL

CH-

η,ο-ο-ο-ο-ιγ

GH

CHOH

CH,

COOCHpCCl

XI

CH \

1)Acylierung 2)Reduktion

F₃CCOOH

COOCH₂CCl₃ CH

O=C- JS C-CH_o0C0CH_3)Acetylierung O=C N C-CHO

' I II²³ I ' "

.CH CH CH

Acyl-NH

Acyl-NH*

XIII

COOCH₂CCl-

-N

.CH CH CH

XIV

.CH CH CH

XII

COOH

3 Reduktion

Acyl-Nri'

=0 N

,CH CH

XV

XV

009834/1871

XVI

BAD ORIGINAL

Die als Zwischenprodukt verendete Verbindung der Formel X wird wie folgt hergestellt!

KaOCH COOOH₀COl- OGH ÖOOÖH-GOI-

OCH

0000H₅COl OCH ⁴

(DCH

Zu den oben erwähnten, als ZwisQhenprodulcte wertvollen Verbindungen, gelangt man überraschenderweise, indem man eine in ■5ß-Stellung eine reaktionsfähige veresterte Hydrbxy gruppe enthaltende 2,2-disubstituierte >-Acyl-thiazoli'din-4-carbonsäure oder ein Derivat davon mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5ß*'azido-thiazolidin-4-carbonsäure oder einem funktionellen Säurederivat davon, wie in einer Verbindung der Formel VII, die Azidogruppe in «ine AsBinegruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenten in einen anderen , und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch

Ο.αβ-Ι3'4/10?-Γ ■■■."■■ -. .

von Isomeren in die einzelnen Isomeren trennt.

Eine reaktionsfähige- veresterte Hydroxygruppe ist eine durch eine anorganische Säure, insbesondere eine starke Mineralsäure, wie. eine Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwässerstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder durch eine s.tarke .organische Säure, wie eine starke organische Carbonsäure, z.B. 4-Nitrobenzoesäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, z.B. Methansulf on-, p-foluolsulfon-, p-Brombenzolsulfon- oder p- oder m-Nitrobenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.

Die Reaktion des Ausgangsmaterials mit Salzen der Stickstoffwasserstoffsäure, z.B. mit einem Metallazide wie einem Alkalimetallazid, z.B. Natriumazid oder Lithiumazid geschieht vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, besonders eines polaren, wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder Diäthy1formamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril oder Phosphorsäure-tri-dimethylamid, sorie Dirne thylf.ulfoxyd, D-imethylacetamid oder eines Niederalkanols wie"Methanol, Aethanol, Isopropanol oder tert. Butanol. Andere Salze der Stickstoffwasserstoffsäure sind z.B. Ammoniumazide, insbesondere organische. Ammoniumazide, wie ein . tetraaliphatisches Ammoniumazid, z.B. Tetraalkyl-ammonium-azid, wie Tetraäthyl-, Cetyltrimethyl- oder Cetyltriäthylammonium-azid· oder Trialkyl-phenylalkyl«- ammonium-asid,, wie Benzyltriäthyl- oder Benzyltrimethylammonium-aaidj diese Azidverbindungen werden vorteilhafter-

0 09834/1871

0AD OFWGIfJAL

weise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie den obigen, 2$.B. Methylencfrlorid, Acetonitril, Benzol, Dioxan> ■ · Tetrahydrophan, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Phosphorsäure- tri-dimethylamid, oder Gemischen davon, verwendet.

Die Umwandlung der Azido- in die Aminogruppe kann reduktiv, z.B. mit Hilfe von katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, enthaltend ein Metall der Gruppe VIII des periodischen Systems, wie Palladium, unter Normaldruck oder erhöhtem Druck, oder mit chemischen Reduktionsmitteln, wie nascierendem Wasserstoff, erhalten, Z.B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder Amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, wie Zinkkupfer oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen, wie Methanol, oder Alkalimet allamalgamen., z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam, Erdalkalimetallamalgämen, z.B. Magnesiumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten oder wasserstoffabgebenden Mitteln, wie feuchtem Aether, oder Nied'eralkanolen, wie Methanol durchgeführt werden. Andere Mittel sind. Metallhydride, wie Alkalimetall-aluminiumhydride, z.B. Lithium-aluminiumhydrid, Alkalimetall-trialkoxyaluminiumhydride, z.B. •LitMum-tri-tert.-butyi.oxy-aluminiumhydrid, oder Organo-zinn-hydride, wie Diisobutyl-zinnhydrid, sowie reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. wie Chrom-II-acetat oder Chrom-II-chlorid, und insbesondere Metallstannite, wie Alkalimetallstannite, z.B. Natrium-

* — 009834/1871

I - — <

BAD ORIGINAL

stannit (Na_p Sn-O_p), sowie Metallarsenite oder-thioarsenite, wie Alkalimetallarsenite oder -thioarsenite, z.B. Natrium-* arsenit (Na, As 0,) oder Natriumthioarsenit (Na, As S^), wobei diese Reagentien vorzugsweise unter Kühlen und in wässrigen Medien, enthaltend z.B. mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Aethanol, oder reduzierende Sulfide, wie Alkalimetallsulfide, z.B. Natriumsulfid, oder Ammoniumsulfide, wie in organischen Lösungsmitteln löslichen Ammoniumsulfide, z.B. Ammoniumsulfid oder Tetraammoniumsulfid, verwendet werden.

Die Azidogruppe des Ausgangsmaterials kann auch durch Ueberführen in eine Phosphin-iminogruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Phosphin, wie einem Trialkylphosphin, z.B. Tri-n-butylphosphin, sowie einem Triarylphosphin, z.B. Tripheny!phosphin, und nachfolgender Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasser, in die Aminogruppe umgewandelt werden.

Die obige Reaktion wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solchen, welche sich, sofern dies erwünscht ist, gegenüber den Reaktionsteilnehmerη inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, und/oder von katalytisch wirkenden Substanzen, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre, vorgenommen.

009834/1871

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten nach an sich bekannten Methoden in andere übergeführt werden. Erhaltene Säurederivate, wie Ester, können in die freie Säure umgewandelt werden, ohne dass die Acylgruppe, besonders eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie die tert.-Butyl-oxycarbonylgruppe, in 3-Stellung entfernt wird. So lässt sieh eine Carbodiphenylmethoxygruppe unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von katalytischen Mengen einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln. In eigenartiger Weise lässt sich sodann eine mit einem 2,2,2-Trlhalogenäthanol, besonders 2,2,2-Triehloräthanol, veresterte Carboxygrtippe mittels reduzierender Mittel in die freie Carboxylgruppe überführen, wobei die Azidogruppe gleichzeitig zur Aminogruppe reduziert werden kann. Geeignete Reduktionsmittel sind chemische Reduktionsmittel, wie naseierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch die Einwirkung von Metall, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Alkoholen,, wie Niederalkanolen, Alkalimetall- _s 2.Β» Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Aether oder von Niederalkanolen, ferner Alkalimetallen, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, ζ,Β» Calcium, in flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls unter Zugabe von Alkoholen, wie eines Hiederalkanols. Ferner kann ein Ester mit einem g^g^-^rils&legenathanoli insbesondere 2,2_#2-Trichlor-

001134/1171 ,

äthanol auch durch Behandeln mit stark-reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien enthaltend mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkanearbonsäuren oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, AethylenglykQl-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, in die freie Säure übergeführt werden. Da.bei kann die an sich eigenartige reduktive Spaltung eines 2,2,2-Trihalogenäthylesters gleichzeitig mit der reduktiven Ueberführung der Azidogruppe in die gewünschte Aminogruppe erfolgen.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe kann diese nach an sich bekannten Methoden in ihre funktionellen Derivate, wie ihre Ester, Amide, Hydrazide oder Azide, umgewandelt werden. So kann sie z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit einem Phenyldiazoalkan, z.B. Pnenyldiazomethan oder Diphenyidiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol oder einer Phenolverbindung, oder einer N-Hydroxy-stickstoffverbindung, z.B. einer Hydroxamsäure, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren_; *;ie Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung,

009834/1871

besonders eines Alkohols, und einer "starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäuren wenn erwünscht, in Gegenwart einer salzbildenden.Base, verestert werden.

Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in einer erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden auch in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe übergeführt werden, z.B. veresterte Gruppen ineinander idureh Umesterung, wie Behandeln mit einer .Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Urne st erungskat alys at or. Ferner können Ester und insbesondere aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N- " Hydroxystickstoffverbindungen oder Anhydride, z.B.- mit Chlorameisensäureester, wie -methylester,- durch Umsetzen mit anderen Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen oder Phenolen, bzw. mit Ammoniak, mit höchstens sekundären Aminen oder Hydrazinen, in andere Ester, bzw. in Amide oder Hydrazide übergeführt werden. In einer erhaltenen Amid- oder Hydrazidverbindung mit einem wasserstoffenthaltenden Stickstoffatom kann dieses nachträglich substituiert'werden, z.B. durch Behandeln mit einem Carbonsäure- oder Sulfonsäurederivat, wie mit einem Säurehalogenid, und/oder einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol oder mittels anderen geeigneten Reagentienj ein N-unsubstitulertes Amid kann z.B. durch Dehydratisierung in ein Nitril umgewandelt werden.

Wenn notwendig, kann die freie Aminogruppe während diesen zusätzlichen Verfahrensmassnahmen vorübergehend,

Ü09834/1871

BAD ORfGtNAL

z.B. durch geeignete Acylierung, geschützt werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder Destillieren, durch Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven, salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten, z.B. von Salzen, verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe Verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind 2,2-disubstituierte J-Acyl-Sa-azido-thiazolidin-^-oarbonsäuren und deren funktioneilen Derivate, insbesondere Verbindungen der Formel VIIa

009834/1871 ._

Vila / \

Ac—Ϊ

und 2,2-disubstituierte jS-Acyl-Sa-amino-thiazolidin-4-carbonsäuren und insbesondere deren funktioneilen Derivate, wie die Verbindungen der Formel Villa

• - ■

Jm—-gh

Ac—N-^ ^S Villa , ·

worin Ac für eine Acylgruppe, besonders eine der oben erwähnten Aoylgruppen, steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und R, für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.

Acylreste Ac sind in erster Linie solche, welche in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure vorkommen, wie der Thienylaoetyi-, z.B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetylrest, oder leicht abspaltbare Acylreste, wie der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, oder irgendwelche andere geeignete Aoylreste organischer Säuren.

Der Rest -X- steht insbesondere für die Gruppe Formel

worin R~ und R, für Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z. B. Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder vorzugsweise Methylgruppen, sowie aromatische, insbesondere Phenylgruppen, oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sowie für funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Carboniederalkoxy-, z.B. Carbäthoxy- oder Carbomethoxygruppen, oder wenn zusammengenommen, für einen bivalenten Kohlenwasserstoff-, insbesondere bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkylen-, z.B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, sowie eine Phthaloylgruppe, oder für eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. Die obgenannten Kohlenwasserstoffreste sind unsubstituiert oder können z.B. durch Niederalkyl-, wie Methyl- oder Aethylgruppen, Niederalkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppen, Halogen-, wie Fluor-, Chloroder Bromatome, Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen oder andere geeignete Gruppen, substituiert sein.

Die Gruppe R, steht für eine freie oder Vorzugs- . · weise funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe. Letztere ist mit zur Veresterung von Carbonsäuren geeigneten Hydroxyverbindungen jeglicher Art, insbesondere mit aliphatischen Alkoholen, wie Alkanolen, insbesondere Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol, n-Propanol oder tert.-Butanol, oycloiii' jhatisohen Alkoholen, wie Cycloalkanolen, z.B. Cyclohexanol, oder ar-

00SS34/18T1

aliphatischen Alkoholen, wie Phenylalkanoleni z»B. Benzylalkohol oder Diphenylmethanol, sowie mit Phenolverbindungen, verestert, wobei die obgenannten Hydroxyverbindungen unsubstituiert sind oder Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder insbesondere Halogenatome sowie andere Gruppen als Substituenten enthalten können; besonders geeignet als die Carbonsäure veresternde substituierte Hydroxyverbindungen sind halogenierte Niederalkanole, wie 2,2,2-Trichloräthanol.

Andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R sind z.B. stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbamylgruppen, welche am Stickstoffatom unsubstituiert oder durch gegebenenfalls Niederalkyl-, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Aralkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen oder Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthaltende aliphatische, alicyclisehe, aromatische oder araliphatisehe Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylniederalkyl-, Phenyl-niederalkyliden- oder Pyridylreste, sowie durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, wie den oben erwähnten Gruppen dieser Art, durch phosphorhaltige Reste, oder durch Acylreste* wie Reste von Carbonsäuren, z.B. Reste von Halbestern oder Halbamiden der Kohlensäure oder Niederalkanoylreste,, oder von Sulfonsäuren, wie Arylsulfonsäuren, z.B. Phenylsulfonylreste, mono- oder disubsti-

0 09834/1871 - -

BAD ORIGINAL

tuiert sein können, sowie Nitrilgruppen oder Azidocarbonylgruppen, sowie gegebenenfalls am Stickstoff z.B. durch die oben erwähnten Substituenten der Carbamylgruppe mono- oder polysubstituierte Hydrazino-carbonyl- oder Azocarbony!gruppen.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind neu und sind im Umfang der vorliegenden Erfindung miteingeschlossen. Es sind dies insbesondere die Verbindungen

der Formel' ■

?1

.CH-——CH—Y
Ac-N

worin Ac, R, und X die oben gegebene: Bedeutung haben und Y für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht. Letztere ist eine der oben erwähnten veresterten Hydroxylgruppen, insbesondere eine mit einer der genannten starken organischen Carbon- oder Sulfonsäuren oder einer Halogenwasser st off säure veresterten Hydroxylgruppen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen werden z.B. erhalten, indem man ein Derivat einer 2,2-disubstituierten jJ-Acyl-Sß-hydroxy-thiazolidin-^-carbonsäure mit einer Säure oder einem funktioneilen Derivat davon behandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemiseh in die einzelnen Isomeren trennt.

Punktionelle Säurederivate sind in erster Linie Säurehalogenide, wie -chloride oder-bromide, z.B. anorganische Säurehalogenide, wie Thionylchlorid oder Phosphortri-

00S834/1S71 _{fiAn nDlo}

8AO ORIGINAL

chlorid, oder organische Säurehalogenide, wie Oxalylchlorid oder Phosgen; weitere Säurederivate sind z.B. Anhydride (worunter auch innere Anhydride, wie Ketene, zu verstehen sind). Die Veresterung der Hydroxyverbindungen kann auch mit Hilfe von freien Säuren, besonders organischen Säuren, in Gegenwart von Veresterungsmitteln, erfolgen. Die Reaktion wird in An-. oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, wobei letzteres sich vorzugsweise gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält und/oder diese zu lösen vermag, in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Kondensationsmittel sind z.B. solche, welche entstehende Säure zu neutralisieren vermögen, wie Pyridin, wobei flüssige Basen zusätzlich als !lösungsmittel dienen können; weitere Kondensationsmittel, die sich zur Herstellung von reaktionsfähigen Estern eignen, sind z.B. Carbodiimide, wie Dicyclohexyleerbodiitnid. '

Die im obigen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe ale Zwischenprodukte verwendeten. 2,2-disubsti- j fcuierten ^-Acyl-Sß-hydroxy-thiazolidin-^-oarbonsäuren und deren Derivate werden nach den in den Anmeldungen Nr* P 16 20 73O«Q» und Nr* P 1β 20 731.1 beschriebenen Verfahren her- | fi«tellt

, BAD ORIGINAL. I

Erfindungsgemäss verwendete Ausgangsstoffe können auch direkt aus 5-unsubstituierten 2,2-disubstituierten 3-Acyl-thiazolidln-il-carbonsäurederivaten, wie z.B. einer Verbindung der Formel III., z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenlerungsmittel, wie Bromtrichlorkohlenstoff, in Gegenwart von Di-tert.-butyl-perQxalat,. oder gasförmigem Chlor hergestellt werden.

Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe können als Nebenprodukte 2,2-disubstituierte 3-Acyl-4-thiazolin-4-carbonsäuren oder Derivate davon durch Dehydratisierung entstehen; Dehydratisierung kann auch z.B. durch Behandlung einer.2,2-disubstituierten ^-Acyl-Sß-hydroxy-thiazolidin-^ carbonsäure oder eines funktioneilen Derivates davon mit einem geeigneten Adsorptionsmittel, wie Silicagel, eintreten. Diese Nebenprodukte sind insbesondere Verbindungen der Formel R,

worin Ac, FL und X die oben gegebene Bedeutung haben; sie . sind ebenfalls neu und in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Diese ungesättigten Verbindungen lassen sich wiederum als wertvolle Zwischenprodukte verwenden; so können sie z.B. durch direkte oder indirekte Anlagerung von Wasser odör einer geeigneten Säure, z.B. einer Carbonsäure oder einer Halogenwassarstoffsäure, in die ?.» "-disubstituier-

. ■ "■■ ■■'■ " 009*34/1*71 ' __ "

BAD OHlGlNAL

ten jJ-Acyl-S-hydroxy- bzw. 3~Acyl-5-veresterten hydroxy-thiazolidinecarbonsäuren oder deren Derivate, z.B. in die Verbindungen der Formel V oder VI, übergeführt werden.

Ausser durch Dehydratisierung können die oben erwähnten 2,2-disubstituierten J-Acyl-^-thiazolin-^-carbonsäuren oder besonders deren.funktionellen Derivate auch erhalten werden, indem man 2,2-disubstituierte >-Thiazolin-4-carbonsäuren oder deren funktionellen Derivate acyliert. Die Acylierung wird vorzugsweise mit einem funktionellen Derivat einer organischen Carbonsäure in einem oder mehreren Schritten unternommen; geeignete funktioneile- Derivate sind Acylhalosenide, wie Chloride, oder Säureanhydride (worunter ebenfalls die Ketene als innere Anhydride zu verstehen sind). Die Acylierung wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen vorgenommen.

In den erhaltenen ungesättigten Nebenprodukten lassen sich Substituenten wie oben beschrieben in andere nach an sich bekannten Methoden überführen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können* wie im Formelschema gezeigt wird, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren Derivate umgewandelt werdenj diese Umwandlung kann z.B. nach dem in den Anmeldungen Nr₀ P 16 20 732.2; Nr₀ P 15 93 720.9; Nr. P 16 20 733-3; und Nr. P 16 20 736.6 beschriebenen Verfahren erfolgen.

00983.4/1871

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben« ■

η ιίΐ "?i ft ^ a P '''i T- '^:~ι ^

si-

s h^mzlQ^z .Qm Hc

v©a H3i,7 § Uafe^lttnaBiä te. 1S3.'

m$ 4M ReotetiiOnegewieeh-wiyil'ia

dar

BAD ORIGINAL· '

eifliSlt μβά ein braun©§ Rohprodukt* w©l@tees §Gteio% exi sler 4-O^faeIien ßewiolifcsmeiige Silieagsl enthaltet 5$ !fässer ohr-o« matog^aphiurt wird ο Di© IColeaa© wird in refLssm Β^ηζ^Ι aufge-ZQg©ag mit einem 9°l^eG@ai-iste. von Bsnsol isiMi Isslgsäuremethy] estsi? i'iird ©ia gelbes 0©I glr-:?_;®^fc_Ä w@l©a@s in Featan gelöst tint Kolosm© tathslt@ad 5^ S ©ines lEtivk-oliIsprS-

farblos© ¥iskose Material kristallisiert

©,us ö@m gl@iab.en ¥©lum©n Pentaa "sksI man den L-2_fi2

dessen analytisches Px'Ipi.s'afe bsi 55-56° eobiallzt;*- "5§5° Ψ 1^@ (o « 1^007 la Chloroform)? Infrarot^Absorptions- " bandsn (in Methylenohiopid) fo©i 4,75μ₅ 5ί7Ομ^ 5,90μ, T_?3^j.,

.$ Ultraviolett-Äbsorptions-

(in 95% heth&ml) > 208 ημ (£ « 3βδθ). !

Di© Mutterlauge enfchElt ein® weite?© Menge des erwünschten Produkte, sowie ©ine kleine Menge d#r entsprechenden ^ß^Azidovsrbinöung und $©s 2,2-Dtmethyl~3»tert.-butyloxyoarl3onyl-4«thia^oli!i-4«earbongäuremethyleste2ⁱs der Formel

BAD OntGlNAL

4 / 1

·^ν:Ίβ'2ΐ)735

^5 s IniPaÄOt-Absopptlenslwiiden

S ^_P .6^7 μ, 0,3^ μ« '7*45 μ.«. - ■ 'μ, 9*3§ μ«, %^:B2.p,

al

.'4

thlazolidin^-carbonsäuremethylester, unter starkem Rühren 36,9 g Natriumazid in 90 ml Wasser zufHessen; man rührt während 45 Minuten bei 20° welter und giesst dann auf ein Gemisoh von 250 ml gesättigter Kochsalzlösung und 5 g Zitronensäure aus..Das Gemisch wird dreimal mit je 250 ml Cyclohexan ausgesohüttelt,. die erhaltenen organischen Extrakte mit Je 150 ml Wasser gewaschen, vereinigt und getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das nach dem Entgasen er- , haltene Rohprodukt wird in 600 ml Pentan gelöst, mit 16 g, eines Aktivkohlepräparats während 15 Minuten verrührt, filtriert und die Aktivkohle zweimal mit J| 300 ml Pentan- . gewaschen. Das erhaltene farblose Produkt wird aus F.entan kristallisiert, und man erhält den erwünsohten reinen I»-r2,2·» Diraethyl~3-tert. -butyloxycarbonyl-5cl'·azido-thiazoiidln-4» . carbonsäuremethylester, P, 55-56°..Die Mutterlauge enthält eine weitere Menge des gewünschten Produkte, sowie eine kleine Menge des 2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxyoarbonyl-4- -/ thiazolln-4-oarbonsäuremethylesters.. · ,

■'·""- Beispiel "5: ) /

Durch Behandeln vonX«2,2-DImCtHyIO^tert.-butyloxy-* carbonyl-5-'(4-nitro-benzoyloxy)-thlazolidin-4-.carbonsäure-

) methylester mit Natrlumaaid erhält man wie im Beispiel | den

L-2,2-Dimethyl-3-tert."butyloxycarbonyl-Sa-azldo-thiazolidin-

4-Qarbonsäuremethylester... . ~~_L^

009834/1871 ^BAD

Das oben verwendete--AusgaagsmateriaX wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 0,291 g -1-2,2-91methyl-<3<tert. -butyloxyoarbonyl-Sß-hydroxy-thiasolidin-^oarbongäuFemethylester in 15 ml Methylenchlorid wird mit 0^536 | 4» Nitro-bengoylchlorid und 0,25ml Pyridln/versetzt, und-: .4ae Resktionsgemiseh ?/ährend 64 stunden am-Rttokfluas gekpqht und dann mit 200 ml Bfethylenehlorid verdünnt.' Mmh um .Extrahieren mit 20 ml !Obiger wässriger ZltrQndnsftuvQ -mü -■;_ zwei Portionen zu 50 ml l-n. wässriger NatyiuRjhfärogeß? -'..''·. ·· oarbonatlösung wied die organische-Phase mit-$0.ώ1^! Wasser'-'^v- ' gewaschen* über-Magnesiumsulfat getroetoet um€ tinpe.dmrapffe... : " Das ©rhaltene semikristalline Produkt wird -aus.' H®2?an kristal-li-* siert|-aus der flüssigen Phase wird "der ■L"2_f2

carbonsäuremethylester der. Formel.

■■■■■■-.-· . - -:'■ .·■ ■■■■ ■ ■ :,■.■-■ I

erhalten, [<*)_D «■+X09 ±0,3 (ο * 2,89 in Chloroform); Infrarot- j Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 5j72 μ, 5,83 μ*

5,92 μ, 6,27 μ, 6,57 μ, 7,25 μ, 7,^5 μ, 8,6 μ, 9,2 μ, 9*88 μ, j

10,55 μ, 11#*8 μ und 11,90 μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Aethanol)A_mev 059 π>μ (£ » 21500);

009834/1871

Beispiel 4;

0,525 g des rohen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy~ carbonyl~5ß~chlor-thiazolidin-4-oarbonsäuremethylester in 5 ml absolutem-Dimethylformamid wird mit 0_f5 g pulverisiertem Natriumazid versetzt; nach 30-minütigem Rühren werden 100 ml Wasser und 100 ml Aether zugegeben,-Die wässrige Phase wird mit Aeth©^ ausgewaschen und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft .· Der Rückstand wird in 10 si!- M®i"fey!<enchlorid ■ ' gelöst, mit X g tines-Diatomeenerdepräparats (Plorisil) be-, handelt und .-filtriert» .Bei? Rückstand wird bei -15°-aus.

; Pentan kristallisiert und. man erhält so den L-2,2-Dimethyl-• 3-tert. -

ester, F. 52-5^°. ' .■-.'."'■ " .' ■ '/ .

. Das im obigen Beispiel verwendete -Äusgangsiuaterial Wird wie folgt erhalten: Durch eine Lösung von 0,5 g Xi-2,2-Dimethyl^-tjert.-butyloxycarbonyl-Sß-hydroxy-ithiazolidin-

j 4-oarbonsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid wird nach

s Zugabe von 0,4 ml Triethylamin während.2 Minuten ein ^fep.om

\ trockeneis Phosgen durchgeleitet .■ Dabei erwärmt sich äie Lösung

V zum Sieden und Triäthylammoniumchlorid fällt aus. Nach dem

S Eindampfen wird der Rückstand in 50 ml.Aether aufgenommen,

Ji das unlösliche Salz abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

,V Man erhält so den farblosen L-2,2-Dimethyl-3-tert--butyloxy-

. . BAD ORlSiNAW

009834/1871 - **

carbonyl-Sß-chlor-thiazolidin-^-carbonsHuremethylester der Formel . -

COOGK- ■ ' ■■

^CH3 CH- ch-ci ;

H-C-C-O-C-IL -S

dessen Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenohlprid) . Banden bei 5,70 μ, 5,90 μ, 7,26 μ, 7,^0 μ, 8,35 μ, 8,63 μ, 9,35 μ, 10,10 μ und 11,67 μ zeigt« Das Produkt wird ;ϊιηβ .'-< weitere Reinigung weiterverarbeitet. .- . ■'* ■ . . ^::

" - Beispiel 5i ■'""'.. ^:;"- ■"■'-' ν :'.'■.

Durch Behandeln von L-2,2-Dimethyl~3~tert.~butyloxy- ' carbonyl-^-cyano-Sß-chioro-thiazolidin mit Natriuniazid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-^-cyano-Sa-azidothiazolidln der Formel . - \ . _:

CIT N^
. ·

CEf CH- · . . · . ' ί Ν

0 09834/1871 _m0

«28 - '

Das im obigen Beispiel benötigte "Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Nach Zugabe von 0,2 ml Triäthylamin zu einer Lösung von 0,07 g des L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäureamids in 5 ml Methylenchlorid wird das. Gemisch während 2 Minuten mit einem Strom Phosgen behandelt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml heissem Aether extrahiert und man erhält nach dem Filtrieren der Aetherlösung aus dieser einen Rückstand, der durch Chromatographie an Sill- ' cagel gereinigt wird. Das L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-4^-i*.cyanö~5ß"*Ghlör

> CN

⁰V⁰ h/ⁿoh₃ : ■■-. : -■■'■'■'■/■[ '.-■■ ■ ΐ

wird mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthyl ester V-j elüierti;das ProduktrBüi?limiert...bei-(i80B/Oi,¹OOO5.:njJnjig".-:tind · ·

zeigt im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) j

. · -4 folgende Banden: 4,53 ^, 5,90 μ, 7,26 μ, 7,3^ μ* 7,50 μ, ΐ

8,70 μ, 9.38 μ, 11,78 μ und ΙΙ,ο,Ο _μ. . . .'!■

009834/1871

Beispiel 6;

Eine Lösung von 0,358 g X-Si

ester in 20 ml Methylenchlorid wird mit 1,5 -ml frisch destiliertera-:Di-isopropyl-äthyl-amin (grosser Uebersehuss) und 0,1::Μ Methäiisulfonylchlopid versetzt und in einem geschlossenem Gefäss.stehen gelassen. Nach 72 Stunden wird. als ■ Haupfcpr-odukt* immer noelt-Äusgangsmaterial festgestellt} 0,1 ml zusätzlAohes-■ M©thansulf onylchlorid wird zugesetzt .und- das Oemisöh währe&d ^{: :} 23 Stunden unter-Rückfluss gekocht. Der nach-dem Eindampfen · unter milden Bedingungen erhaltene Rückstand wird in S50 ml·. . Methylenchlorid gelöst., zweimal mit e'lskal.tes* 10^ig©r Äitrongp.= säure extrahiert und. einmal mit Wasser gewaschen« Nach άψα ·-"' Troekntn übar wasserfreiem Magnesiumsulfat und- Verdampfen ■: ■ erhält man ©in braunes viskoses Oe. 1,das an 23 -g 5 fi Wasser. · enthaltendem.Silicagel Chromatograph!ert wird.■-Mit.einem 98i2-Semiach von Benzol und'Bssigsäureäthyl-eeter* erhält man ·, _N den * 2_J2-Dimethyl-3^Btert."butyloxyoarbonyl-4-thiasollAä!lkr oarbonsäur©methylest©r als viskoses OeI. ."."." .-'. . . ■ >-.\ ι

4»thiasolin=4->carbonsäuremethylester auqh als Hauptprodukt bei der Veresterung am L-.2_i2-Dimethyl-3-tert."butylo3tysarbönyl«^: 5ß-l^dro^r-thi&zolldin-4-oarboneäurenietharle8ter mit Mifcfos»- e^lfon^lohlorid in Gegenwart eines 1:!»Gemisches won 'Fyridin und Metharlenchlorid oder ©in@s'Xs4»@emisches von; Oo^licl&n

009834-/1871 ■' ■' "" - ' .:..· ■ ·>

- 30 - .

und MethylenchXorid als Lösungsmittel, und einer wasser- . freien Aufarbeitung des Reaktionsgemisches«

Beispiel 7:

Ein Gemisch von 10,4 g 2,2«I>imethyX-3-thia2!Qlin-4-earbonsäuremethylester (F. 70-71°) und 17 ml Essigsäureanhydrid in 12,5 ml Trtäthylamin und 175 ml toluol wird während 40 Stunden am Rückfluss bei einer Badtemperatur von 120° gekocht. -Das braune Reaktionsgeraissh viir&^verdampft, und die letzten Spuren der Reagsntiea durch zweimaliges Verdünnen mit je 50 ml Xylol,Ydüm/'aift'eföigi^^ Verdampfen das Lösungsmittels entfernt. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert und an Siilaagel Chromatograph!ertj der erwünschte 2, 2"Bimethyl~3-aeetyl~4-thiazolin-4-carbonsäuremethylester der Formel ' . -

ÖOOCH-

j wird mit einem 4sl-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und wiederum destilliert, Kp. 80-90°/0·01 nwn Hg.} Ρ.·31#5-34°# Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylen- ' - ohlorid) bei 5.83 μ, β,00 μ, 6,40 μ, 7*35 μ, 8,20 μ, 9>8θ μ.

009834/1871 ^8AD

und 11,8 μ; Ultraviolett-Absorptionsbanden (in Aethanol) 222 mß {£ = 6100), 275 πμ (£ = 4200) und 321 ΐημ (Z.

Das im obigen Beispiel verwendete ^CQ-oialigQiHaSorial wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 26,43 g des.Ammoniumsalzes der 2,2-Dimethyl-3-thiazolin-4-carbonsäure in 800 ml Methanol wird mit 27 g Di-isopropyläthylamin versetzt, während 15 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Toluol aufgenommen, die Lösung verdampft, und der Rückstand in 600 ml Essigsäuremethylester gelöst und mit 19*1 g Dimethylsulfat behandelt· Nach 21-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch im Eisbad · ; abgekühlt, mit 150 ml eiskalter gesättigter Lösung Von ]

Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt und während 15- |

• .- · \ Minuten gerührt,dann 600 ml Benzol und etwas Wasser zugegeben, / während 2 Minuten geschüttelt und die entstandene Emulsion . Vj durch Zugabe von 60 ml einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung geklärt..Die organische Phase wird zweimal mit 60 ml .χ einer gesättigten Kochsalzlösung gewasehenj.die vereinigten wässrigen'Lösungen werden mit 300 ml Essigsäureäthylester ■·.; extrahiert und die vereinigten crganiecLen Lösungen dreimal mit ^fc ί je 90 ml einer 10#igen wässrigen Zitronensäurelösung und 11 einmallmit 90 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der rotbraune Rückstand kristallisiert spontan und wird dreimal mit «Je 150-200 ml siedendem Pentan unter Rühren extrahiertj. die orangenfarbenen Extrakte werden über Nacht stehen ge-

009834/1871

j 162Q735

lassen, durch eine Schicht Magnesiumsulfat filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 250 ml konzentriert und 12 Stunden bei 4° stehen gelassen. Man erhält so den 2,2-Dimethyl·^ thiazolin~4-carbonsäuremethylester, welcher' nach Umkristallisieren aus Pentan bei 70,5-71,5° schmilzt; Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) bei 5,80 μ, 7,55 μ, 8,1-5 W-> 9,28 μ und 11,8 μ; Endabsorption im Ultraviolett-Absorptionsspekt.rum (in Aethanol). "*.·-..

Beispiel 8:

Ein Gemisch von 2,906 g 2,2-Dimethyl-3-thiazolin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, 3*06 g Acetanhydrid und 152 ml Triäthylamin in 50 ml absolutem Toluol wird während 18^Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit am Rückfluss gekocht. Die Lösungsmittel werden bei einem Druck von 12 mm Hg.- abgedampft; darauf wird das Reaktionsgemisch . zweimal mit je. 50 ml Xylol unter vermindertem Druck, zuletzt bei 0,1.mm Hg; eingedampft und der dunkle Rüokstand in Methylenchlorid gelöst, mit Hexan verdünnt und das Methylen·* Chlorid wiederum verdampft. Nach dem Filtrieren bildet sich ein kristallines Material, das verworfen wird; die Hexanlösung wird verdampft und der Rückstand an 1^5 g Silicagel, enthaltend 5$ Wasser chromatographiert. Nach dem Vorwäschen mit 100 ml Benzol und 98:2 bis 92:8-Gemisehen von Benzol

BAD ORJGiNAL 009 8 3 4/1871

.0735

und Essigsäureäthylester wird der reine 2_J2-Dimethyl-"3-acetyl-4~thiazolin-4-Garbonsäure-2/2_s2-trichloräthylester der Formel

COOCH₂CCl₃

Η,σ-σ-Ns

CH

B-

mit 5OO ml von 9OsIO-= bis 82s l8-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluierts kristallisiert ans Pentan bei -l8 , schmilzt er nach mehrfachem Umkristallisieren aus Pentan bei 5^,5-55 l· Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 6,00μ, 6,43μ, 7,35μ, Ϋ,β^μ, 8,^0μ, 8,85μ, 9*65μ,

11,70μ und 12^50μ"| Ultraviolett-Abscrptionsbanden (in Aethanol)X_mev 228 κιμ (C= 6,350), 275 ηιμ (€ = j600). und

328 «μ (£= 82C0). - .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt?

Zu einem Gemisch von 7ίΟ^8 g des Ammoniumsalzes von 2,2-Dime-thyl-3-"thiazolin-4-carbonsäure in 200 ml Methanol werden 6,95 ml Triäthylamin zugegeben, das Gemisch während 30 Minuten gerührt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v?ird mit I50 ml absolutem Toluol versetzt und das Gemisch verdampft; der Rückstand wird in

ISO ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 7 g Ν,Ν'-Carbo- us nyl-dlimidazo1 versetzt und VJ Stunden stehen gelassen (Lö- ***,sung Α)»

*® Zn 1/4 g Imioazol in βθ -ml absolutem Tetrahydro= ~* furan werden O₃162 g einer 50 #igen Nafcrlurnhydridsuspensiön

BAD

·* 34 ·*

in Mineralöl und dann 7 ml 2_i2,2~Trichloräthanol gegeben. • Lösung A wird innert .20 Minuten unter Rühren zugegeben und nach l-Vs Stunden wird die klare Lösung unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in 60 ml Benzol aufgenommen und eingedampft und dann in 100 ml Aether und 100 ml Wasser aufgenommen= Nach einstündigem Rühren wird die wässrige Phase zweimal mit Je 100 ml Benzol und'einmal mit 100 ml eines Is !"Gemisches von Benzol und Cyclohexan extrahiert. I>ie vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zweimal mit 75 mX Xylol untsr ¥@ssiiK!ertem -Druck zur Trockn© eingedampft. Nash dem Extrahieren mit einem Methylenohlorid-HsxaB-G-emisch wird das MethylenehXorid ausdestilliert^ die Hexanlösung abgetrennt und eingedampft ■ und der Rückstand mit Pentan, extrahiert waü aus Pentan umkristallisiert ο Man erhält so den 2,2»Dimethyl-3-thiazolin-4-carbonsäure«^2*2~trichloräthyläther, der nach weiterem Umkristallisieren aus Pentan bei 83,5-84,5° schmilzt; Infra- \ rot-Absorptlonsbanden (in Methylenchlorid) bei β,Οβμ, 7

und 12,25μ>·

QÖ983-4/1871 8AD opiiginal Beispiel 9^

Eine Lösung von O,4j55 g L-2,2-Dimethylr>-tert.-butyloxyearbGnyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-'trichloräthylester in 9 ¹¹¹I wasserfreiem Dimethylformamid wird mit O₃Y g Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin und dann mit 0,35 g Methan-sulfonylchlorid in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 50-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl-oxycarbonyl-5ßmethyl-sulf onyloxy-thiazolidin^-carbonsäure^, 2,2-trichloräthylester der Formel

COOCH₂CCl

CH, I

I CH ςΗ-0-SOp-CH,

^ 0 H,C^/ XfR.

mit etwa 0,5 g Natriumazid behandelt und 2 l/2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf 20 $ige wässrige Zitronensäure gegossen und mit Aether extrahiert; die organische Lösung wird verdampft und O₅08 g des erhaltenen Rohproduktes wird an 20 g . / eines Diatomeenerdepräparats (Florisil) chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol erhält man den reinen L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5α-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-tricHloräthylester der Formel

009834/1871

\_H ti,-

LO ₃

, bei 3θ-8θ,5° sohniilzii.; (in Methyleiftcttloriä) bei 4,

* ■ -ι? V* .

Beispiel IQ %.".--^;. ;:' ··■■·.=?·-^:

;. von 1,1 g l.-2,2

butyloxtoarbonyi--tiliia2oli(iin'-4-oarbonsäurⁱe-metli$fl'ester in 15 »1 Bromtrichlorlcohlenstofi' wird, nach Zugabe von 2,35 S

(etwa 75 Minuten) unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Badtemperatur von 70° erwärmt. Nach dem Eindampfen • ... _;.:.uiitejr.. verminde.rtelö ;Druek. (zuerst Wasserstrahlpuaipe, dann \ HbohiVfücuum) wird der visicoge Rückstand, enthaltend den -.. . ■ I^2i£*J5imethyl~3-*tei't..-rbvityloxycarbonyl-^^<"broiJi«thiazolidlne ;.:·^:i^<»ar|?Qnslture-methyle'ßter.der·Formel. ]'.. . _: ;'..;-. -·^:

'l·, ■

BAO

009834/1871

COOCH,

GH₅ CH--CH-Br H-O-O—O-CHSL J

^0±13 ^υ H₃G OH,

in 8 ml Dimethylformamid gelöst und*unter Kühlen mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 0*75 g Natriumazid versetzt und eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen« Nach Zusetzen von 30 ml Wasser wird der organ!« sehe Anteil zweimal mit je 25 ml Gyolohexan extrahiert _a die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft und der viskose Rückstand an βθ g gereinigtem Silicagel mit einem 39il-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ohromatographiert, wobei man Fraktionen zu 40 ml abtrennt.

Durch Eindampfen der Fraktionen 6-9 erhält man ein Rohprodukt, daSi' wie aus dem Dünnschichtohromatogramra (Silieagelj 9sl='©emisoh von Benzol und Essigsäureäthylesterj charakteri« stisQlier Fleck mit R« » 0,5} ^unci aus den NMR'- und W-Spektren

ersichtlich, den L-SiS^Dimethyl-O-tert'-butyloxycarbonyl- /

5a«agido-thiazolidin-4°oarbonsäure-'methylester sowie den ^

säura-methylester enthält.

009834/1871

BA©

Beispiel 11 :

Eine Lösung von 0,4l8 g L-2,2«»Dimethyl-3-fcert.-butyloxycarbonyl-5ß«^-nyäroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 1,6 ml kochendem Dimethylformamid wird mit 0,4 ml N,N-Diisopropyl-N°ithylamin versetzt und dann mit einer Lösung von 0,17 nil Metlia&fulfonsäuretJhlorid in 0,2 ml Dimethylformamid tropfenweise behandelt..Näafr 2-stündlgem Rühren bei Baumtemperatur wird das Reaktionsgemische enthaltend den L-2,2-Diroethyl-3-tert.-l)utyloxycarbo-

methylester der 'formel

OH-CH-CH-SO₂-CH₅ ■

GE- 0 Ct «

mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 0,5 g Natriumaaidlösung behandelt. Das Gemisch wird während 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und auf 30 ml Wasser gegossen. Nach zweimaligem Ausschütteln mit je 15 ml Cyclohexan wird die organische Lösung getrocknet und eingedampft und der · viskose Rückstand an 10 g gereinigtem Silicagel mil;l6o ml eines 39*1- und Ιβθ ml eines ^!-Gemisches ^v°ft Benzol und Essigsäureäthylester ohromatographiert, wobei man Fraktionen zu 10 ml abtrennt. Fraktionen 6-10 enthalten den öligen

0 0983 4/1871 a»~

- 39 - ; ■ ■

L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin- / 4-carbonsäure-diphenylmethylester der Formel

Χ^Ά3 CH GH

Η-,σ-σ—ckml s

CH₅ 0 _{Η σ}

j**

welcher im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 4,7βμ, 5,7Ομ, 5*85μ und 5,92μ zeigt, während Fraktionen I8-3O unveränderten L-2_J2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure~diphenylmethylester enthalten.

Beispiel 12 :

Eine Lösung von Ο,ΐβ g L~2,2«Dimethyl-3-tert,-butyloxycarbonyl-Sci-'azido-thiazolidin-^ctarbonsäure-diphenylmethylester in 2 ml Benzol wird mit 0,15 ml Anisol, gefolgt von 0,15 ml Trifluoressigsäure, versetzt, 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Per Rückstand wird in 10 ml Benzol gelöst und die Lösung zweimal mit je 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Ansäuern mit .Zitronensäure wird die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt getrocknet und eingedampft und der viskose Rückstand zweimal aus Hexan kristallisiert· Man erhält so die reine L-2,2-

0 09834/1871

Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-Sß-azido-thiazolidin-il-carbonsäure der Formel

COOH U_ O

• ·

1*3 CH CH

H„C-C—O-CHST S

³ I ii V /

HC CH-

P, 116-117°; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid) bei 3,25μ, 4,75μ, 5·82μ und 5

Beispiel

Eine Lösung von 8l,17 g Benzyl-triäthylammoniumazid in 500 ml Acetonitril wird zu 83.65 g rohem L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-chlor-thiazolidin-4-carbönsäure-methylester zugegeben und das Gemisch wird bis zum Bilden einer klaren braunen Lösung geschüttelt, während 14 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Kristallmasse wird in 1000 ml Wasser und 1000 ml Pentan aufgenommen; die organische Phase wird mit 1000 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen mit 500 ml, dann mit 25O ml Pentan zurückgewaschen. Die beiden ersten Extrakte (I500 ml)-werden zusammengenommen, über Natruimsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 400 ml Pentan gelöst, die Lösung mit 10 g eines Aktivkohlepräparats behandelt, durch ein Filterhilfsmittel

00983-4/1871

BAD

(Gelite) filtriert und das Filtrat,- zusammen mit etwa 1000 . ml Waschflüssigkeit eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus 32 g Pentan beim Stehen während 16 Stunden bei -15°. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem (-15°) Pentan gewaschen und getrocknet, und aus 34 g, dann aus 17 g •und 20 g Pentan wie'beschrieben unkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird zusammen mit den aus den Mutterlaugen gewonnenen Produkten erneut aus 20 g Pentan kristallisiert* indem man die Lösung sehr langsam auf Zimmertemperatur bringtj nach dem Aufhören der Kristallbildung lässt man während 3 Stunden bei7°, 3 Stunden bei 0°, 2 Tage bei -15° und 2 Stunden bei -l8° bis -22° stehen. Die Flüssigkeit wird abgesogen und das feste Material unter vermindertem Druck getrocknetj man erhält so den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl=5aazido-thiazolidin-4-carbonsäure-methy!ester, F. 55 - 56 » Eine weitere Menge des Produkts wird durch Konzentrieren der Mutterlauge auf ein Volumen von 2 ml, Kühlen bei -15° und Umkristallisieren erhalten» .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 0.582 g L°2₅2-Dimethyl°3-tert.-butyloxyoarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 2 ml Dioxan wird mit 0.405 g Triethylamin, dann mit 3 ml einer 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan versetzt; di© Temperatur steigt auf 40 - 45°. Naeh 2 1/2 Minuten wird die Suspension bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druok eingedampft und der Rückstand mehrere Male mit total 30 ml

009834/1871

ibZU/JO

Aether extrahiert. Der Aether wird abgedampft und der Rückstand bei 60° während etwa 15 Minuten under Wasserstrahlpumpenvakuum getrocknetDer so erhaltene L-2,2-Dimethy1-5-tert. -butyloxycarbonyl^ß-chlor-thiazolidin-^carbonsäuremethylester wird ohne weitere Reinigung verwendet; er enthält nur Spuren des entsprechenden 5ß-chlor-esters„

Den Ausgangsstoff erhält man ebenfalls durch Behandeln von 5«82 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 20 ml Dioxan mit 5 = 6. ml Triäthylamin und, nach dem Abkühlen auf 10°, mit 50 ml einer 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan unter Rühren= Nach 5 Minuten (ein Niederschlag wird gebildet und Schwefeldioxyd entweicht) werden 250 ml Toluol zugegeben, es wird während einer Minute gerührt, filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden auf 10° gekühlt und wiederum filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck bei 25 - 50° eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird in 150 ml Pentan aufgenommen, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kann . destilliert werden; man gewinnt den leicht gelblichen L-2,2-Dimethyl-5-tert. -butyloxycarbonyl^ß-ahlor-thlazolidin-^- carbonsäure-methylester bei 80. - 85°/ -0.001 mm Hg, der keinen entsprechenden 5a-Chlorester enthält. Er kristallisiert und schmilzt bei 55 - 57°j [α]_β - + l64° +1° (C = 1,05 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit

009834/1

Banden bei 5,68μ, 5,88μ, 7,38μ, 7,52μ, 8,35μ, 8,β2μ, 9,22μ, 9*35μ* ΙΟ,ΙΟμ und 11,65μ·

Beispiel l4 :

Eine Lösung von 1,006 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-■butyloxycarbonyl-5ß-chlor-thiszolidin-4-car bonsäure-methylester in 5 ml Methylenehlorid wird mit einer Lösung von 1,85 g Benzyl-triäthylammonium-azid in 5 ml Methylenehlorid behandelt und das Gemisch während 2 Stunden und 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck werden 30 ml Pentan zum gelblichen Rückstand gegeben; es wird während einigen Minuten kräftig gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit total etwa 50 ml Pentan mehrmals gewaschen.'Das FiItrat und die "Waschflüssigkeit werden bei 50° unter vermindertem Druck eingeengt, der gelbliche ölige Rückstand wird aus Ig Pentan wie im Beispiel 13 beschrieben kristallisiert. Man erhält so den erwünschten L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxyearbonyl^a-azido-thiazolidin-* 4-carbonsäure-methylesterj eine weitere Menge erhält man aus der Mutterlauge.

Das Benzyl-triäthylammonium-azid kann wie folgt erhalten werden : Eine Suspension von 893 S eines Adsorptionsharzes in Chloridform (Amberlite IRA 4l0) in 400 ml Wasser wird in eine Chromatographierkolonne mit 8 cm Durchmesser gefüllt. Man lässt 1000 ml Wasser durchfliessen, gefolgt von einer Lösung von l40 g Natriumazid in 1000 ml Wasser, wobei

009834/1871

die Lösung innert einer Stunde aufgezogen wird. Der Ueberschuss des Natriumazids wird mit 1750 ml Wasser ausgewaschen und innerhalb einer Stunde eine Lösung von 242 g Benzyl-triäthylammoniumohlorid in 1000 ml Wasser aufgezogen, wobei man das Eluat von diesem Moment an sammelt und mit 1500 ml Wasser nachwäscht. Das Eluat und die Waschflüssigkeit werden bei 12 mm Hg im Rotationsverdampfer eingedampft. Der erhaltene farblose Sirup wird in 250 ml eines 1:!-Gemisches von Methylenchlorid und Acetonitril aufgenommen und die Lösung wiederum unter vermindertem Druck eingedampft. Der glasartige Rückstand wird bei 50°/0,l mm Hg getrocknet; dabei kristallisiert das erwünschte, äusserst hygroskopische Benzyl-triäthylammonium-azid, P. ca. 100-110⁰C.

Beispiel 15 :

Eine Lösung von 0,997 S L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-chlor-thiazolidin^-carbonsäure-methylester in 5 ml Methylenchlorid wird auf -l8° gekühlt und mit einer Lösung von 1,51 g Benzyl-triäthylammonium-azid in 10 ml Methylenchlorid versetzt; das Gemisch wird während 6V2 Stunden bei -20° gehalten und dann wie in Beispiel l4 beschrieben aufgearbeitet. Das nahezu farblose OeI wird aus 0,95 S Pentan durch 20-stündiges Stehenlassen bei -15° kristallisiert, abfiltriert und bei -15° mit Pentan gewaschen, Mut?- terlaugen und Waschflüssigkeiten werden durch eine Kolonne mit 0,3 S eines Aktivkohlepräparats filtriert und der Rück-

009834/1Ö71

' ·■■ ^BAD

stand des Eluats aus einer kleinen Menge Pentan kristallisiert. Man erhalt so den erwünschten L-2,2-Dimethyl-5-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin-^-carbonsäure-methylester in sehr guter Ausbeute und Reinheit,

Beispiel 16 ;

Zu einem Gemisch von 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid Λ in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 0° und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 9,1g tert.-Butanol in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0° wird eine Lösung von 3,45 g •L-2,2-Dimethyl-5-tert.. -butyloxycarbonyl-Sa-azidothiazolidin«4-carbonsäuremethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben; das Reaktionsgemisch wird während 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann in 200 ml Eiswasser ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird verdampft und das erhaltene OeI in 80 ml Pentan gelöst. Die Lösung wird durch 1 g Aktivkohle filtriert, letzteres mit 50 ml Pentan nachgewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Der viskose Rückstand wird in 40 ml Pentan gelöst; nach 3-stündigem Stehenlassen bei -15° kristallisiert der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-aminothiazolidin-4-carbonsäuren^thylester der Formel

in farblosen Nadeln und wird bei 20°/0,05 nun Hg während 5 Stunden getrocknet, F.· 64-65,5°; [α] = 115° + 1° (C = 0.801 Chloroform); Infrarot-Absoprtionsbanden (in Methylenchlorid) bei 2,93μ, 3,00μ, 5,75μ, 5,9Ομ, 6,20μ, 7,25μ, 8,6θμ und 9

Beispiel 17

Durch eine Lösung von 0,537 g L-2,2-Dimethyl-5-tert. -butylöxycarbonyl^a-azido-thiazolidin^-carfoonsäuremethylester in 5 ml Aethanol wird während 4 Stunden Wasserstoff durchgeleitet, wobei während den ersten 5 Stunden 0,6 g eines Palladiumkatalysators (10$ Palladium auf Calciumcarbonat) in 5 Portionen zugegeben wird. Nach Filtration durch ein Filterhilfsmittel (Hyflo) wird das braune Filtrat verdampft. Durch Extraktion des viskosen Rückstands mit Zitronensäure-erhält man als Rohprodukt den L-2,2-Dimethyl-5-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-amino-thiazolidin^-carbonsäuremethylesterj dieser wird mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 18 erhaltenen Produkt vereinigt und wie im Beispiel 18 beschrieben weiter aufgearbeitet.

_ßAD ORIGINAL*

Beispiel l8

Zu einer wassergekühlten Lösung von 0,521 g L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin^- carbonsäure-methy!ester in 8 ml 9O$iger Essigsäure werden 2 g Zinkpulver während 5 Minuten zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird das Gemisch in 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgegossen, feste's Natriumhydrogencarbonat bis zu pH 8-9 zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extract wird getrocknet und verdampft und der viskose Rückstand durch Extrahieren mit Zitrorieii- ·- säure in einen neutralen und einen basischen Anteil getrennt. Die neutrale Phase des organischen Lösungsmittels ergibt den L-2,2-Dimethyl-5-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-acetyloxy-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester, während das Produkt des sauren wässrigen Extrakts, d.h. der basische Anteil mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 17 erhaltenen Rohprodukt vereinigt und an 10 g Silicagel ehromatographiert wird. Mit einem jJsl-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester erhält man den reinen L-2,2-Dimethyl-5-tert.-.butyloxycarbortyl-5a-amino-thiazolidin-4-car bonsäur emethylester_a der nach Umkristallisieren aus Pentan bei 62-65° schmilzt.

Beispiel 19

Nach kurzem Behandeln mit einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden 2 g fein granuliertes Aluminium mit Wasser geloschen und mit einer 0,5$igen wässrigen Quecksilber -II-chloridj.Gsung behandelt. Zum mit Wasser geloschenen Amalgam wird eine Lösung von CJkC-- _ß L-2,2-Bl·--

methyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin-^- carbonsäurernethylester in 10 ml Aether zugegeben; nach 10 Minuten wird die Aetherlösung abgeschüttet, getrocknet und eingedampft. Der viskose Rückstand wird an 25 g Silicagel chromatographiert und der erwünschte L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Soc-amino-thiazolidin-^- carbonsäuren^ thylester mit einem 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Nach Kristallisieren aus Pentan schmilzt das Produkt bei 64-66°.

Beispiel 20:

Zu einer Lösung von 3,l6 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5<x-azido-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester in 50 ml wasserfreiem Benzol werden tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 2,2 g Tri-n-butyl-phosphin zugegeben. Nach 5-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die gelbe Lösung, enthaltend den L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5 et-tri-n-butylphosphimino-thiazolidin-4-car bonsäureme thy Ie ster in 50 ml Wasser ausgegossen und das Gemisch während 15 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand der Benzollösung mit Pentan trituriert, die Pentanlösung dreimal mit je' 100 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der viskpse Rückstand wird an 200 g Silicagel chromatographiert und der erwünschte L-2,2-Dimethyl-J-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-aminothiazolidin-4-carbonsäuremethylester mit einem 3:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; er ist mit dem nach

009834/1871

³ BAD ORtGfNAL

den Beispielen 16, 18 und 19 erhältlichen Produkt identisch.

Der L-2,2-Dimethyl-5-tert.-butyloxycarbonyl-5atriphenyl-phosphinimino-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester, der in ähnlicher Weise verwendet werden kann, wird wie folgt erhalten:

Eine Lösung von O-,3l64 g L-2,2-Dimethyl-3-tert,-butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin^-carbonsäuremethylester in 15 ml reinem Methylenchlorid wird mit 0,2623 g umkrfstallisiertem Triphenylphosphin versetzt und das Gemisch während 3 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem vorsichtigen Verdampfen erhält man ein weisses schaumärtiges Material, welches aus Hexan, enthaltend eine kleine Menge Methylenchlorid, kristallisiert; der so erhalteneL-2,2-Dimethyl-3-tert. ^butyloxycarbonyl^a-triphenyl-phosphiniminothiazolidin-4-carbonsäuremethylester der Formel

COOCH

schmilzt nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 173-175°j [ajjj = 67° + 1° (C - 1,247 in Chloroform)* Infrarot-Absorptions- ^!

banden (in Methylenchlorid) bei 5>79μ, 5>91μ, 6,ΐ4μ, 6,8μ, j

h 9_#07μ, 9,55μ, .

ι, 10,66μ und 11,65μ> ültraviolett-AbSQrptions-•banden (in A@thanol)A 22θ' ήμ (ξ « 25000) und 268

- 2420). ■ _r :

Er kann auch wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 0,485 g reinem L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolüin-^-carbonsäuremethylester in 5 ml Hexan wird eine Lösung von 0,427 g Triphenylphosphin in 5 ml Hexan gegeben und das Gemisch bei 70° erhitzt. Nach etwa 2 Minuten setzt Kristallisation ein, das Gefäss wird verschlossen und man lässt abkühlen. Nach 2 Stunden bei 0° wird die überstehende Lösung abgegossen und das kristalline Material mit 5 ml Pentan gewaschen und getrocknet; das erhalten Produkt schmilzt bei I8O-I8I⁰ und ist mit .dem nach dem obigen Verfahren erhaltenen identisch.

Beispiel 21;

Ein Gemisch von 58,2 g L-2,2-Dimethyl-5-tert.-butyloxycarbonyl^a-azido-thiazolidin-^-carbonsäuremethylester in 750 ml Methanol, 750 ml Cyclohexan und 550 ml Hexan wird unter Rühren auf -l8 gekühlt und in einem mit einem Vibrierrührer ausgerüsteten Gefäss mit Aluminiumamalgam (hergestellt durch Behandeln von 10 g Aluminiumspänen mit 2-n. Natronlauge, dann, mit Quecksilber-II-chlorid und Waschen mit Wasser, dann mit trockenem Methanol) versetzt, wobei mit einer kleinen Menge Methanol nachgewaschen wird. Nach 40 Stunden bei -15° bis -l8°. kann noch unreagiertes Ausgangsmaterial festgestellt werden; 5 g frisch zubereitetes Aluminiumamalgam wird zugegeben und es wird während» 8 Stunden

099834/1971" ' bad obig/nal

"bei ~18° weitergerührt. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Methanol wird der anorganische Rückstand mit Methanol kurze Zeit ausgekocht und die Lösung mit dem Filtrat vereinigt. Die kombinierten organischen Lösungen werden eingedampft und der· ölige Rückstand mit Pentan extrahiert. Die Pentanlösung wird auf ein Volumen von 250-500 ml eingedampft und bei -18 stehen gelassen und dann vom semikristallineh Produkt dekantiert. Letzteres wird mit etwas Pentan gewaschen und aus Pentan umkristallisiert j der so erhaltene L-2,2-Dimethyl'-5-'tert.-' butyloxycarbonyl-Sa-ainino-thiazolidin^-carbonsäüremethylester wird wiederum in Pentan gelöst, durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert und auf ein Volumen von 150-200 ml konzentriert und kristallisiert; nach weiterem Umkristallisieren aus Pentan schmilzt der erhaltene Ester bei 64-65°.

Beispiel 22;

Eine Lösung von 0,1¹H g L-2,2-pimethyl-3-tert.-buty loxyo ar Donyl -5 a-azido-thiazolidin-4 -car bonsäür eine thy I-ester in 15 ml Methanol wird auf -15° gekühlt und mit 0,5 g Chrom-II-acetat versetzt; nach 55 Minuten wird eine weitere Menge von 0,24 g des Reduktionsmittels zugegeben. Nach 4-stündigen Rühren bei -10° bis -18° wird das Reaktionsgemisch filtriert,' der Rückstand mit Methanol und 50 ml Cyclohexan gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Cyclohexan extrahiert und man erhält ein Gemisch des L-2,2-Dimethyl-5-tert,-butyloxycarbonyl-5a-amino-thiazolidin-4-earbonsäuremethylesters und der

BAD

entsprechenden 5ß-Aminoverbindung, welches mittels Dünnschicht chroma togramm getrennt werden kann.

Beispiel 23:

Eine Lösung von 0,32 g L-2,2-Dimethyl-3-tert,-butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin-^-carbonsäuremethylester in einem Gemisch von 0,47 g Di-n-butyl-zinn-dihydrid und 1 ml Hexan wird unter Stickstoff während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 30 ml Pentan wird dreimal, mit je 20 ml 20#iger wässriger Zitronensäurelösung extrahiert, die wässrigen Lösungen mit festem Natriumhydrogencarbonat gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand aus den organischen Extrakten wird in Pentan gelöst und durch 2,5 g Aktivkohle (Carboraffin) filtriert und mit 40 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Pentan bei -20° kristallisiert; der-so erhaltene reine L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl^a-amino-thiazolidin-^-carbonsäuremethylester schmilzt bei 64,5-65,5°·

Beispiel 24:

Ein Gemisch von 0,3164 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbanyl-Sa-azido-thiazolidin^-carbonsäuremethylester in 10 ml Methanol und 1 ml Essigsäure wird mit 5 g Natriumamalgam (5$) versetzt, während 2 Minuten gerührt, filtriert und verdampft. Der Rückstand, der immer noch Ausgangsmaterial enthält, wird in 10 ml Dioxan und 0,6 ml

009834/1871 - -- «

SAD

T620735

Essigsäure gelöst, 5 g Natriumamalgam werden Zügegeben und das Gemisch während 15 Minuten gerührt. Nach dem Aufarbeiten wie oben wird der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst und dreimal mit je 5 ml 20#iger wässriger Zitronensäure extrahiert. Die saure Lösung wird wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben aufgearbeitet und man erhält ein Rohprodukt, welches zur Hauptsache aus L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-amino-thiazolidin-^-carbonsäuremethylester besteht.

Beispiel 25:

Eine Lösung von 0,973 g L-2,2-Dimethyl-3-tert,-butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidln-^-carbonsäuremethylester in 25 ml Methanol und 2,40 ml Essigsäure wird auf -8° gekühlt und mit 0,5 g Magnesiumspänen versetzt und die Reaktion durch Zugabe von einigen Kristallen Quecksilber-II-chlorid ausgelöst. Nach 90-minütigem Rühren bei -5° bis -8° werden 0,25 g Magnesium, gefolgt von 1,2 ml Essigsäure und einer Spur Quecksilber-II-Chlorid zugegeben. Nach weiteren

2 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und mit Methanol nachgewaschen; die organischen Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 130 ml Wasser aufgenommen (pH 8), mit

3 Portionen zu Je 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die getrockneten Extrakte eingedampft. Das erhaltene OeI krietallieierfc aus Penfcfcsi (-10°) und der 1/-2,2-DInJe thyl-3-

BAD ORIGINAL

methylester schmilzt nach Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel bei 65-65°.

Beispiel 26:

Eine Lösung von 9,96 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin-^-carbonsauremethylester in 300 ml Methanol wird auf -9° gekühlt, 9 g Aluminiumamalgam werden zugegeben und das Gemisch während 6 Stunden bei -10° und 0° gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Nachwaschen mit Methanol werden die vereinigten organischen Lösungen unter vermindertem Druck verdampft; der farblose sirupartige Rückstand wird mit 200 ml warmem Pentan extrahiert und die organischen Extrakte eingedampft. Der Pentänunlösliche Rückstand wird mit 250 ml Methanol trituriert und die abgetrennte Methanollösung unter vermindertem Druck verdampft. Die Pentan- und Methanol-löslichen Fraktionen werden vereinigt und.aus etwa 30 ml Pentan kristallisiert; nach Umkristallisieren aus Pentan schmilzt der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-buty-loxyoacbonya-5a-iam-'ⁱno-'bhiazolidln-4-earbQrieäuremethylester bei 64-66°.

Durch Verlängern der Reaktionszeit auf 11 Stunden bei -10° bis -15° kann die Ausbeute an L-2,2-DimethyI-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-amino-thiazolidin^-carbonsäuremethylester gesteigert werden; eine weitere Menge des erwünschten Materials kann aus der Kristallisationsmutterlauge erhalten werden.

009834/1871

Beispiel 27:

Ein Gemisch von O,3l6 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbQnyl-Sa-azido-thiazolidin^-carbonsäuremethylester in 3 ml Methanol und 2,5 ml Essigsäure wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 0,05 g Aluminiumamalgam versetzt; nach einstündigem Rühren wird nach dem Abfiltrieren, Waschen und Eindampfen der Rückstand mit Pentan extrahiert; das nach dem Verdampfen erhaltene Produkt zeigt immer noch unreagiertes Ausgansmaterial und 0,215 g des Rohproduktes werden während weiteren 2}0 Minuten in J ml Methanol und 2 1/2 ml Essigsäure mit 0,07 Aluminiumamalgam gerührt. Man erhält nach dem üblichen Aufarbeiten den L-2,2-Dimethyl-3-.tert „ -butyloxycarbonyl^a-amino-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester, der nach Umkristallisieren aus Penten bei 6l-65° schmilzt.

Beispiel 28:

Eine Lösung von 0,26 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a'-azido-thiazolidin-4-carbonsäure~2,2,2-trichloräthylester in 8 ml 90$iger wässriger Essigsäure wird portionenweise unter Rühren innert 5 Minuten mit 2 g Zinkstaub versetzt. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mit 2 ml Eisessig und 5 ml Methylenchlorid gewaschen und das ■Filtrat-eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Methylenchlorid verrührt, die organische Lösung mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält ein

0 0 98 3 4/1871 . - - -■

BAD ORTGtNAl,

Gemisch der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5»- amino-thiazolidin-4-carbonsäure der Formel

COOH MH . 2

• «

9^H3 CH- CH

CH 0 G

und der 2,2-Dimethyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-4-thiazolin-4-carbonsäure der Formel

COOH
• ψ-z C-CH

LC-C-O-C-N S ³I ■ \π/

OH, 0
³

Die Lösung des Rohprodukts in Methylenchlorid wird dreimal mit Je 20 ml 20#iger wässriger Zitronensäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Natriumcarbonat auf pH ca. gestellt und die wässrige Lösung dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man die amorphe L-2,2-Dimethyl-5-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-amino-thiazolidin^-carbonsäure, welche im Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,84/a, 2,95μ,. 5,76μ, 5,90μ, 7,37μ und 8,63μ zeigt.

009834/1871

Beispiel 29t ■

Eine Lösung von 0,121 g L-2,2-Dimethyl-5-tert»- butyloxycarbonyl-5a-azido-thiazolidin-4-'carbonsäure-2i 2,2-trichloräthylester in 10 ml Methanol wird auf -2Ö;⁵ abgekühlt und mit 0,5 g Aluminiumamalgam behandelt. Das. Reaktionsgemisch •wird während 55 Stunden bei -20°, während 22 Stunden bei 0° und während 18 Stunden bei +25° gerührt* Das unlösliche Material wird abfiltr-iert und das Filtrat eingedampft; man erhält einen öligen Rückstand welcher aufgrund des Dünnschichtchromatogramms Ausgangsmaterial und eine etwa gleich grosse Menge des polareren L-2_J2-Dimethyl'-3-tert .-butyloxycarbonyl-Saamino-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylesters der Formel

i . Cl_xCCH₀OOC NH₀

Γ r

p' JSBr-. CH

Η,Ο-σ-0-C—N^_ JS

(in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei 2,85μ und 2,92μ zeigt, ^enthält.

Der Filterrückstand wird in einer wässrigen Weinsäurelösung gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert; man erhält so ein Gemisch der Weinsäure und der L-2*2-Dimethyl-, ^-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-amino-thiazolidin-^-oarbonsöure, we-lche mit dem im Beispiel 28-beschriebenen Produkt identlsoh

Das Ausgangsmaterial kann nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt werden; an Stelle des L-2,2- Dimethyl- 3-tert. -butyloxycarbonyl-Sß-methylsulf onyloxythiazolidin-4-carbonsäure~2,2,2-trichloräthylesters kann als Zwischenprodukt ebenfalls der L-2,2-Dimethyl-j5-tert .-butyloxy-. carbonyl-Sß-chlor-thiazolidin^-carbonsäure^,2,2-trichloräthylester verwendet werden, den man wie folgt herstellt: Eine Lösung von 0,409 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Dioxan wird mit OJmI Triäthylamin behandelt; die klare Lösung wird auf 10° abgekühlt und mit 1,5 ml einer 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan versetzt. Kurz nach Beendigung der Zugabe bildet sich ein Niederschlag·und das Gemisch verfärbt sich gelb. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 2 ml eingeengt und mit 25 ml Toluol verdünnt. Nach 2 Minuten wird die Suspension filtriert, der Filterrückstand wird mit,Toluol gewaschen und das Piltrat unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingedampft; das gelbe ölige Produkt wird mit n-Hexan extrahiert und die Lösung unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingedampft. Das erhaltene klare gelbe OeI wird in η-Hexan mit einem Akk±vkohlepräparatt(Carboraffin):..behandelt ' und der erwünschte L-2,2-.Dimethylr3-tert. -butyloxyoarbönyl-5ß-ohlorfthiazolidin-4-carbonsäure-2j,2»2-triohlQräthylester dar Formel

wird als farbloses OeI erhalten, [a}^ = +95° + 1°; (C = 1,005 in Chloroform); Infrarot-Absorptionsspektrum (in Methylenchlorid) mit Bänden bei 5,β5μ , 5,72μ, 5>9μ* 8,65μ, 9,2μ, S
und 9,85μ·

Beispiel 50 .

■' Eine Lösung von 1,2 g Natriumsulfid in 3 ml Wasser wird mit 0,74 g rotem Arsensulfid (Realgar,-ASgSg) versetzt
und die entstandene Lösung bei Q mit einer Lösung von 0,158 g :L-2> 2-Dimethyl-3-'tert. -butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 3 ml Aethanol behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bis zum Ende
der Gasentwicklung bei 0° gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert» Der nach dem Eindampfen des organischen Extrakts erhaltene Rückstand zeigt im Dünnschichtchromatogramm (System:. 3.1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester) die
.Anwesenheit des Ausgangsraaterials; Infrarot-Bande (in Methylenchlorid) bei 4,70μ, und des L-2i2-Dimethyl-3-tert.-butyl-

009834/1871

oxycarbonyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-methylesters; charakteristische Infrarot-Banden (in Methylenchlorid) bei 2,90μ, 2,97μ, 10,05μ und 10,25μ; verunreinigt durch den entsprechenden 5ß-Aminoester.

Beispiel 51 :

Ein Gemisch von 0,222 g Zinn-II-chlorid-dihydrat (SnClp.2HpO) in 4 ml einer 1-n. Natronlaugelösung wird während 5 Minuten bei 0° gerührt, die erhaltene Suspension wird filtriert und der unlösliche Anteil mit 1 ml Wasser gewaschen. Das Piltrat wird auf 0° gekühlt und auf einmal zu einer auf· 0° abgekühlten Lösung von L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5ct-azido-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester in 5 ml absolutem Äethanol gegeben; das Reaktionsgefäss wird im Eisbad gekühlt und das Reaktionsgemisch während 5 Minuten bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wird je lmal mit 10 ml und 3 ml Methylenchlorid extrahiert und die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte eingedampft. Der farblose ölige Rückstand wird aus 1 ml Pentan kristallisiert (0 , 16 Stunden) und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert; der L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5a-amino-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester schmilzt bei 6I-65⁰.

Beispiel 52 ;

Ein Gemisch von 0,63 g Zinn-II-chlorid-dihydrat wird während 5 Minuten bei 0° mit 6_t8 ml 1-n. Natronlauge verrührt und das Gemisch auf einmal zu einer eisgekühlten Lösung von 0,332 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin-*!— carbonsäure-me thyle st er in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während .5 Minuten bei 0° gerührt und dann mit 10 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid^versetzt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft; der erhaltene ölige Rückstand enthält immer noch eine grössere Menge Ausgangsmaterial und ' wird wie folgt weiterbehandelt : 0,324 g des erhaltenen Produkts in 6 ml Tetrahydrofuran wird auf 0° gekühlt und mit einem aus 0,6l g Zinn-II-chlorid-dihydrat und 6,7 ml 1-n. Natronlauge (5 Minuten, 0°) hergestellten Natriumstannit-Aufschlämmung versetzt und mit einem magnetischen Rührer während einer Stunde bei 0° gerührt. Das Reaktionsgeraisch wird wie oben beschrieben aufgearbeitet) das farblose ölige Produkt kristallisiert beim Stehen und wird aus 1,6 g Pentan bei -15° umkristallisiert; der so erhaltene L-2,2-Diniethyl-3-tert. -butyloxycarbonyl~5a-amino» thiazolidine·¹!- oarbonsäure-methylester schmilzt nach nochmaligem Kristallisieren aus 1 g Pentan bei 64-65,5°„

8!S34/1S?

ti

Beispiel 55 s

Eine Lösung von 0,166 g L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-azido-thiazolidin-^-carbonsäüre^, 2, 2-trichloräthylester in 10 ml trockenem Aethanol wird auf 0° abgekühlt und auf einmal mit einer Aufschlämmung von Natriumstannit.(hergestellt durch Behandeln von 0,3 S Zinn-II-chlorid-dihydrat; mit 4 ml einer 1-n. Natriumhydroxydlösung in Wasser während 5 Minuten und bei 0 )versetzt. Nach 2V2-minütigem Rühren wird die Reaktion durch Zugabe von 1 ml einer 20$igen wässrigen Lösung von Zitronensäure unterbrochen und das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und je einmal mit 20 ml und 10 ml Methylenehlorid extrahiert. Die getrockneten Metiiylenchloridextrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft, das erhaltene OeI in Pentan gelöst, die Lösung filtriert und auf ein > Volumen von etwa 1 ml eingedampft und während 16 Stunden bei -15° gekühlt. Der kristalline L-2,2-Dimethyl-3-ter.t.-butyloxycarbonyl-Sa-amino-thiazolidin-^-carbonsäure^, 2,2-trichloräthylester schmilzt bei 49-62°; Infrarot-Absorptionsbanden (in Methylenchlorid} bei 2>85-2,9μ, 5*70μ, 5,85-5,92μ (breit), 6,25μ, 7,4θμ, 8>65μ und 9,4θμ.

Claims (37)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten J-Acyl-Sa-azido-thiazolidin-²!—carbonsäuren und den entsprechenden Sot-Aminoverbindungen, sowie deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet., dass man eine in 5ß-Stellung eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe enthaltende 2,2-disubstituierte 3-Acyl-thiazolidin-4-carbonsäure oder ein Derivat davon mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen 2,2-disubstituierten 3-Acyl-5ä-azido-.thiazolidin<■4-carbonsäure oder einem funktioneilen Derivat davon die Az idogruppe in eine Aminogruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen Substituenteh in einen anderen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemiseh in die einzelnen Isomeren trennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe durch eine anorganische oder eine starke organische Carbon- oder Sulfonsäure verestert ist.

3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxygruppe durch eine Halogenwasserstoff -₉ Schwefel-, \-Mitrobenzoe-, Methansulfon-,

Neu© UU^U^^Zt· |Ast» > s 1 «as. a «κ. l Sata 3 dsa ÄffiSeraRBeßcs. v. 4.

p-Toluolsulfon-, p-Brombenzolsulfon- oder ρ- oder m-Nitrobenzolsulfonsäure verestert ist.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallazid, wie Natriumoder Lithiumazid als Salz der Stickstoffwasserstoffsäure verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ammoniumazid, insbesondere ein organisches Ammoniumazid als Salz.der Stickstoffwasserstoffsäure verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines polaren, wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittels umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung der Azidogruppe in eine Aminogruppe reduktiv durchführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7* dadurch . gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, enthaltend ein Metall der Gruppe VIII des periodischen Systems durchführt..

© 3 h / 1 ^n ^ΒΑΰ

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln durchführt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit nascierendem'Wasserstoff, erhalten durch Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoff abgebende Mittel reduzier-t.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 7 und 9j dadurch gekennzeichnet, dass man mit Metallhydriden reduziert.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 7 und 9* dadurch gekennzeichnet, dass man mit stark-reduzierenden Metallsalzen reduziert.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 7* 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chrom-II-verbindungen reduziert.

lh, Verfahren nach den Ansprüchen ί, "J₁ 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Metallstannlten reduziert. ■ .

15₀ Verfahren nach den Ansprüchen l_s 7? 9 wnö 12_Λ c3aili4i⁵eh g@k©?mg©lehnet^ dass mm'mit Metallarsenlten odtr

-thioarseniten reduziert.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 7 und 9* dadurch gekennzeichnet, dass man mit reduzierenden Sulfiden reduziert.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung der Azidogruppe in eine Aminogruppe in einer erhaltenen Verbindung durch Ueberführüng der Azidogruppe in eine Phosphiniminogruppe und nachfolgende Hydrolyse durchführt.

18. Verbindungen der Formel Vila

Sl h

B ·

CH CH

Ac-U S- VIIa

worin Ac für eine Acylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinringes bedeutet und R für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht»

19. Verbindungen der Formel "Vila gemäss Anspruch l8, ■worin Ac den in einem pharmakologiseh wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-eephalosporansäure vorkommenden Aeylrest oder einen leicht abspaltbaren Aeylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel

σ /\

^E2 "5

steht, worin R- und R für aliphatischen aromatische oder araliphatisehe Kohlenwasserstoffreste, funktionell abgewandelte Carboxygruppen, oder., wenn zusammengenommen, für einen .bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen Phthaloylrest, eine Oxo- oder Thionogruppe stehen, und R₁ eine freie oder veresterte Carboxy-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azido carbonyl-, eine Hydrazinoearbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe bedeutet.

20. Verbindungen der Formel VIIa gemäss Anspruch. l8, worin Ac für einen Thienylaeetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacetyl- oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X,die Formel

H_C CH-

BAD ORIGINAL-

hat und R. eine freie oder mit einem Niederalkanol oder einem halogenieren Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe darstellt.

21. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyl-oxycarbonyl^ci-azidothiazolidin-4-carbonsäure-methylester. .

22. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-Sa-azidothiazolidin-²!—carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

23· Verbindungen der Formel

CH CH

/ \ Ac-N S Villa

worin Ac für eine Aeylgruppe steht, X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet und R. für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht.

24. Verbindungen der Formel Villa gemäss Anspruch 23» worin Ac für einen in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 7-Amino-cephalosporansaure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest steht, X die Gruppe der Formel

darstellt, worin Rp und R für aliphatische, aromatische oder araliphatisehe Kohlenwasserstoffreste, funktionell abgewandelte Carboxygruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen' bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen Phthaloylrest, eine Oxo- oder Thionogruppe stehen, und R₁ für eine freie oder veresterte Carboxyl-, eine Carbamyl-, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe steht.

25. Verbindungen der Formel Villa gemäss Anspruch 23, worin Ac für eine Thieny!acetyl-, Chloräthylcarbamyl- oder Phenylacety!gruppe oder den Rest eines Halbesters der Kohlensäure steht, X die Formel

hat und R. eine freie oder eine mit einem Niederalkanol oder

JU ·

halogenieren Niederalkanol veresterte Carboxylgruppe dar·=

BAD ORIGINAL

Ii ¥ -J 'I

26. L-2,2-DimethyI-3-tert. -butyloxyearbonyl^a-aminothiazolidin-4-earbonsäuremethylester.

27. L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxyearbonyl-Sct-aminothiazolidin-4-carbonsäure.

28. L-2,2-Dimethyl-3-tert. -butyloxyearbonyl-ija-aminothiazolidin-4-carbonsä-ure-2_i2,2-trichloräthylester.

29. Verfahren zur Herstellung von in 5ß-S"kellung
eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe enthaltende
2,2-disubstituierte 3-ACyI-AIaZoIiOXn-^-carbonsäure oder
Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat einer 2,2-disubstituierten 3-Aeyl-5ß-hydroxy-thiazolidin-4-carbonsäure mit einer Säure oder einem funktionellen Dervat davon behandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat einer Säure anorganische oder organische Säurehalogenide, Anhydride oder Ketene verwendet .

^BAD

31. Verbindungen der Formel

V-

CH CH-Y

herstellt., worin Ae für eine Acylgruppe steht,. X das disubstituierte Kohlenstoffatom des Thiazolidinrings bedeutet und R₁ für eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht und Y für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht.

32. Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 31, worin Ac den in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat der 7-Amino-eephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, X für die Gruppe der Formel

steht, worin R₂ und R für aliphatische, aromatische oder aralipahtische Kohlenwasserstoffreste, funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen Phtha-

0 0 9 8 3 4 /18 71 ^8AD

loylrest, eine Oxo- oder Thionogruppe stehen. R. eine freie oder veresterte Carboxy-, eine Carbamyl·*, eine Nitril-, eine Azidocarbonyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Azocarbonylgruppe bedeutet und Y eine mit einer starken organischen Carbon- oder Sulfonsäure, Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoff säure veresterte Hydroxylgruppe darstellt.

33· L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy-carbonyl-Sß-methylsulfonyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-methylester.

34. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy-carbonyl-5ß-(4-nitrobenzoyloxy)-thiazoiidin-4-carbonsäure-methylester.

35. ' L-2,2-Dimethyl-4-tert.-butyloxy-carbonyl-5ß-chlorthiazolodin-4-carbonsäuremethy!ester.

36. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy-carbonyl-5ß-niethyl-sulfonyloxy-thiazolidin-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.

37. L-2,2-Dimethyl-3-tert.-butyloxy-carbonyl-5ß-bromthiazolidin-4-carbonsäuremethylester.

009834/1871