DE2015317C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor- oder -Brommethyl-Delta hoch 3 cephalosporinestern - Google Patents

Description

R — NH—CH-CH CH₂

CO-N C —CH.X

COOR¹

R — NH —CH-CH

CO-N

CH₂

— CH,X

(I)

COOR¹

'5

worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. R für worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, eine Gruppe der allgemeinen Formel R Tür eine Gruppe der allgemeinen Formel

20

>-(CH,)_w—Z —

IR⁴J-,

— co —

steht, in der in für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, /i eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine chemische Bindung steht, R³ und R⁴ Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl- oder Alkyloxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine in üblicher Weise N-geschützte «4-Aminoalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Butoxycarbonyl-, Nitro-. Cyano- oder Trifluormethylgruppe ist und : für 1 oder 2 steht Und R¹ für den 2,2,2-TrichloräthyIrest, eine tert.-Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine lert.-Alkenyl- oder tert.-Alkinylgruppc mit 5 bis V Kohlenstoffatomen, den Benzyl-, Methoxybenfyl-, Nitrobenzyl-, Phenacyl-, Phthalimidomcthyl-Cider Succinimidomethylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-HyiJroxymethyl - l'-cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel

O '

R — NH—CH-CH CH,

Il I "

CO-N C-CH₁OH

COOR¹

55

mit wenigstens einer äquimolaren Menge Phosphortrichlorid oder Phosphorlribromid in Gegenwart eines tert.-Amins in einem praktisch wasserfreien tlüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von etwa —25 bis etwa 50 C umsetzt.

65

H₂),,, -z-

— CO —

steht, in der »j für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, /i eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine chemische Bindung steht, R^s und R⁴ Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, Y ein Wasserstoff-, Fluor-. Chlor·. Brom- oder Jodatom, eine Alkyl- oder Alkyloxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine in üblicher Weise N-geschützte «-Aminoalkylgruppc mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Butoxycarbonyl-. Nitro-. Cyano- oder Trifluormethylgruppe ist und ζ für 1 oder 2 steht und R¹ für den 2.2,2-Trichloräthylrest, eine lert.-Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine tert.-Alkenyl- oder tert.-Alkinylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-. Phenacyl-. Phthalimidomelhyl- oder Succinimidomelhylrest steht.

Cephalosporin C. das durch Fermentation erhalten wird und auch als 7-(5'-Aminoadipamido)-cephalosporansäure bekannt ist, wirkt zwar schwach antibiotisch, dient jedoch in erster Linie als Quelle für das Cephalosporin-C-Grundsystcm. d. h. für 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA). Aus diesem Grundsystem werden wichtige Cephalosporinantibiotica hergestellt, wie Cephalothin und Cephaloridin.

Es wurden ferner bereits Desacetoxycephalosporinverbindungen hergestellt, wie Cephalexin, ein oral wirksames Cephalosporinanlibioiicum. In US-PS 32 75 626 ist ein Verfahren zur Herstellung der Desacetüxycephalosporansäurederivatc durch Umlagerung eines Pcnicillinsulfoxidesters in den entsprechenden Desacctoxycephalosporinester und anschließende Entfernung der Estergruppe beschrieben. Diese Verbindungen werden manchmal vereinfachend als Derivate von 7 - Aminodesacctoxyccphalosporansäure (7-ADCA) bezeichnet.

Einer der besonderen Vorteile von l'-Desaceloxyccphalosporin-Verbindungen liegt darin, daß sie nun nach dem Verfahren der US-PS" 32 75 625 aus Penicillinsulfoxidestern hergestellt werden können.

Im Rahmen von Bestrebungen, die Eigenschaften dieser aus Penicillin hergestellten halbsynthetischen

Ccphalosporinsubstanzen zu verbessern und zu erweitern, wurde auch die Umwandlung der 3-Methyleruppederobengenannten l'-Desacctoxycephalospoj in eine Gruppe versucht, die der erhaltenen

Cephalosporinvcrbindung erhöhte antibiotisehe Aktivität gegenüber einem oder mehreren grampositiven oder uramnegativen Mikroorganismen verleiht. Bisher ist es jedoch nicht gelungen, ein !'-Dcsacctoxycephalosporin direkt in erwähnenswerter Ausbeute in ein I'-Cephalosporin mit substituierter 3-Methyleruppe zu überfiihren. Ein in BE-PS 6 84 28<S enthaltener Hinweis darauf, daß die 3-Methylgruppe eines I³ - Desaccloxycephalosporansäureesters mit N-Bromsuccinimid zu dem entsprechenden 3-Brommethyl - \ⁱ - cephalosporinester brom-ert werden kann, ließ sich bisher nicht verwirklichen. Ferner wurde kürzlich ein Verfahren zur Einführung einer funktionellen Gruppe in den 3-Methylrest eines Desacetoxycephalosporins vorgeschlagen, wobei die ^-Doppelbindung durch Isomerisierung in die

!^-Stellung verschoben, die erhaltene I²-Desacctoxycephalosporin-Verbindung mit einem Bromierungsmittel. z. B. N-Bromsuccinimid, zu der entsprechenden I² . 3 - Brommethyl - Verbindung umgesetzt und aewünschtenfalls das Brom durch eine geeignete nucleophile Gruppe ersetzt wird. Die erhaltene 3-(Nucleophilmethyl)- I²-cephalosporin-Verbindung kann dann durch Oxydation ihres Schwefelatoms mit einer anorganischen Persäure, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweist und nur nichtmetallische Elemente enthält, mit organischen Percarbonsäuren oder mit einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10"^a zur I'-Verbindune isomerisierl werden, wobei sich die Doppelbindung in Stellung 3 verschiebt. Die erhaltene 3-(Nucleophilmclhyl)-I³ -cephalosporinsulfoxid - Verbindung kann zur entsprechenden Sulfidvcrbindung reduziert werden. Zur Herstellung der gewünschten 3-(Nucleophil-methyl)- ^-cephalosporansäurederivate werden alle Schutzgruppen, z. B. Estergruppen, nach bekannten Methoden entfernt. Das Brom in den nach dem kürzlich vorgeschlagenen Verfahren erhältlichen 3 - Brommethyl - I² - ccphalosporanatcstern kann durch irgendeine sauerstoff-, kohlenstoff-, schwefelodcr stickstoffhaltige nucleophile Gruppe ersetzt werden. Spätere Oxydationen und Reduktionen bieten keine Schwierigkeiten, wenn in dem erhaltenen 3-(Nucleophilmclhyl)- ^-cephalosporinester an das 3-Methylkohlenstoffatom Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden ist.

Wenn es sich dagegen um eine nucleophile Gruppe handelt, bei der Stickstoff oder Schwefel an das 3-Methylkohlensloffatom gebunden sind, treten während der Oxydationsstufe, durch die der Schwefel in Stellung 1 in den Sulfoxidzustand übergeführt werden soll, manchmal Nebenreaktionen in der nuclcophilen Gruppe auf, die die Ausbeute am gewünschten 3-(Nucleophilmelhyl)- l'-cephalosporinester-1 -oxid vermindern. Es besteht daher ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyll'-cephalosporinestcrn. Das in Stellung 3 befindliche Halogen kann dann durch eine geeignete nucleophile Gruppe ersetzt werden, und man gelangt so zu bekannten oder neuen l'-Cephalosporinantibiotica.

Das erfindungsgcmälk Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3 - Hydroxy methyl - I' - cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel

°

R-NH-CH-CH CH₂ CO-N C-CH₂OH

COOR¹

mit wenigstens einer äquimolaren Menge Phosphortrichlorid oder Phosphoriribromid in Gegenwart eines lert.-Aniins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von etwa -25 bis etwa 50 C umsetzt.

Als kTt.-Amine werden vorzugsweise solche mit einem pKa-Wert im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 5.8 verwendet.

Das errindungsgemäße Verfahren umgeht oder vermeidet die Schwierigkeiten, die sich in manchen Fällen nach der Umwandlung eines 3-Brommethyl-

I² - cephalosporinesters in einen 3 - (Nucleophilmcthyl) - I² - cephalosporinesier ergeben können, wenn die nucleophile Gruppe ein oxydierbares Stickstoff- oder Schwefelatom enthält.

Die Gruppen R in der obigen allgemeinen Formel I sind Acylgruppcn. die das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegen Angriff durch die Phosphorverbindungen schützen. Einzelbeispiele für solche Acylgruppcn sind die Phenylacetyl-, Phcnoxyacetyl-, Phenylmereaptoacetyl-, Benzyloxyacetyl-, Benzylmcrcaptopropionyl-. Phenvlpropionyl-, Phenyläthylmercaptopropionyl-, Phenylbu'oxybulyryl-, 3-Fluorphenoxvacetyl-, 4 - Bromphenylacetyl-, 2 - Chlorbenzyloxypropionyl-, 3-Mcthylphenylbutyryl-, 4-Propylbenzyimercaptoaceiyl-. 4 - Nitrophenylmcrcaptoacetyl-. 4-Aminomethylphenylacetyl-. 3-Cyanphenylpropionyl-. 4 - Tnfluorphenoxyacety'.gruppen.

Beispiele von Gruppen für das Symbol R¹ neben den bereits direkt erwähnten Gruppen sind beispielsweise die lert.-Butyl-. tert.-Phenyl-, 1,1-Dimcthyl-2-propenyl-. 1.1 - Dimethyl-2-butinyl- oder 1,1 - Dimethyl-2-pentinylgruppe.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Hydroxymethyll-'-cephalosporinsulfoxidester können durch

Umsetzung der entsprechenden 3-Halogenmethyl-I "-cephalosporinester mit einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in einem

organischen aprotischen Verdünnungsmittel, z. B. Benzol, zum 3-Hydroxymeihyl- I²-cephalosporinester und anschließende Oxydation des 3-Hydroxymcthyll²-eephalosporinesters nach bekannten Methoden, wodurch unter Isomerisierung der Doppelbindung von Stellung I² in Stellung I¹ der gewünschte 3-Hydroxymethyl-I'-ecphalosporinsulfoxidester. entsteht. Als organisches Lösungsmittel können Dimethylsulfoxid oder Diäthylsulfoxid verwendet werden. Die Mischung aus Dialkylsulfoxid und Wasser soll wenigsiens etwa 25 Volumprozent des Dialkylsulfoxids enthalten. Der Wassergehalt der Mischung soll jedoch dem Halogenidgehalt des 3-Halogenmelhyl- ^-cephalosporinesters wenigstens äquivalent sein. Beispiels-

weise kann ρ- Mcthoxybenzy! - 3 - hydroxymeihyl-7-phcnoxyaeelamidolⁱ-ccphem-4-carbo.\ylat-l -oxid durch Umsetzung von p-Methoxybenzyl-3-biommethyl-7-phenoxyacctamido-I² cephem-4-carboxylat. ■ mit 10 Moläquivalenten Wasser (bezogen auf die 3-Brommethylverbindung) in einer Mischung aus Benzol und Dimcthylsulfoxid mit einem Volumverhältnis von I : 1 und anschließende Behandlung mit 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methylenchlorid hergestellt werden. Die 2,2.2-Trichloräthyl - 3- hydroxymethyll³-cephem-4-carboxylatester können durch Oxydation der 2,2.2-Trichloräthyl-3-hvdroxymcthyll²-cephem-4-carboxylat-Verbindungen. die beispielsweise in der ZA-PS 66 5 105 beschrieben sind. mit einer. Persäure, z. B. m-C'hlorperbenzoesäure. in einem organischen Lösungsmiltclsystem. z. B. einer Mischung aus Methylenchlorid vid 20 Volumprozent Psopropano), hergesleJll werden.

Als praktisch wasserfreie aprotische flüssige Verdünnungsmittel eignen sich für das erfindungsgemüße Verfahren beispielsweise Benzol. Toluol. Xylol. Heptan. Hexan, Methylendichlorid, Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan. Tetrahydrofuran. Äthylacetat. Amylacctat, niedere Alkannitrile. wie Acctonitril und Propionilril. oder Nitroalkane, wie Nitromcthan und Nitropropan.

Das für die Umsetzung verwendete tertiäre Amin hat vorzugsweise einen pKa-Wcrt im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 5,8. Beispiele für bevorzugte tertiäre Aminesind Ν,Ν-Dimethylanilin. Pyridin undC'hinolin.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit stöehiomelrischen Äquivalenten der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch mit wenigstens einem geringen Überschuß des Phosphortrichlorids oder -bromids im Verhältnis zum 3-Hydroxy-methyl- l^-cephalosporinsulfoxidcster, um dessen vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Es lassen sich 1 bis 10 Mol Phosphortrichlorid oder -bromid pro Mo! Sulfoxidester verwenden. Im allgemeinen genügt ein Phosphorhalogcnidübersehuß von 30 bis 100%, um eine praktisch vollständige Umsetzung zu gewährleisten.

Der erhaltene Chlor- oder Brommethyl- l'-cephalosporineslcr läßt sich nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung abtrennen. Beispielsweise kann die Mischung mit wäßriger Natriumchlorid-, Natriumbicarbonat- oder Salzsäurclösung und dann mit Wasser gewaschen werden, um lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die das gewünschte Produkt enthaltende organische Schicht kann dann abgetrennt und praktisch bis zur Trockne eingedampft werden, wodurch man praktisch reinen 3-Halogenmethyl- !■'-cephalosporineslcr erhält.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vor allem für die Herstellung von bekannten und neuen anlibiotisch wirksamen Ccphalosporinverbindungen von Bedeutung, die durch Verdrängung des Chloroder Bromatoms an dem 3-Chlor- oder Brommethylkohlenstoffatom durch die gewünschte nuclcophile Gruppe erfolgt. Beispielsweise kann man p-Nitrobenzyl - 3 - chlor - methyl - 7 - phenoxyacctamido - I '-ccphem-4-carboxylal mil Natrium- oder Kaliumacelat in einem organischen Medium zu p-Nilrobenzyl - 3 - acetoxymethyl - 7 - phenoxyacelamido - l'-ccphcm - 4 - carboxylat umsetzen, und dann die Hstergruppc durch Hydrierung nach bekannten Methoden entfernen, wodurch man 3-Acetowmethvl-7 - phenoxyacetamido - l⁽ - cephem - 4 - carbonsäure, ein bekanntes Cephalosporinantibioticum. erhält. Möchte man noch wirksamere Anlibiotica herstellen. dann läßt sich die 7-Acylamidogruppe nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in der LS-PS 31 SH 311 beschrieben sind, abspalten und das erhaltcneCephemgrundsyslcm anschließend mit 2-1 hiophen-2-essigsäure. dessen Säurechlorid oder einem iiemischten Anhydrid davon zum entsprechenden 3-Chlor- oder Brommethyl-7-(2'-lhicnylacctamidoi-I^J -cephalosporinester acylieren, der dann durch Esterspaltung in die antibiotisch aktive Säure iiberueführl oder mit einem nucleophilen Reagens zur Verdrängung des Chlors oder Broms umgeset/t und anschließend durch Esterspaltung in das stärker aktive Antibioticum übergeführt werden kann. Hiernach iäßt sich beispielsweise das bekannte HandJsproduki Cephalothin herstellen. Der erfindungsgemäß hergestdüc 3-Chlor- oder -Brommethyl- r'-cephalosporinesler kann ferner mit einem schwefelhaltigen Nucleophilen umgesetzt werden, z.B. mit Meilnlmercaptan zum 3-Mclhylthiomethyl- l-'-ccphalospnrinester. Dieser 3-Methylthiomethyl- l^J-cephalosponnester kann wie oben beschrieben zur Entfernung der 7-Acylgruppe und deren Ersatz durch eine gewünschte Acylgruppcz. B.einen N-blockierten n-Phenylglycylrest nach bekannten Acylicrungsmethoden behandelt werden. Die N-Schutzgruppc und die Estergruppe lassen sich dann entfernen, wodurch man 3 - Methylthiomelhy! - 7 -1) - n - phenyl -«- aminoacetamido-I'-cephcm-4-carbonsäure als Zwitterionhydrat oder Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, z. B. Natrium oder Kalium, oder Anion. ζ. B. Hydrochlorid, Nitrat. Sulfal oder Phosphat erhält.

Einzelne Ccphalosporinausgangsvcrbindungen. Zwischenprodukte und Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden hierin zur Vereinfachung, mit Hilfe des bekannten »Cephcm«-Nomenklatursystcms bezeichnet.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

tert.-Butyl-7-(phcnoxyacetamido)-3-brommelhvl-1³-cephcm-4-carboxyIat

Eine gekühlte (-10 C) Lösung vonO,440g(l mMol) 4 - tert. - Butyl - 7 - (phenoxyacelamido) - 3 - hydroxymcthyll¹-ccphcm-4-carboxylal-1-oxid und 0.4 ml N.N-Dimethylanilin in 15 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 0,2 ml (2 mMol) Phosphortribromid in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise während einer Zeit von 10 Minuten versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 20 Minuten bei - 10 C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in einen Schcidctrichter gegossen und nacheinander mit 10%igcr wäßriger Natriumchloridlösung. 5'Oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 3%iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der organischen Lösung zur Trockne werden 0,33 g tert-Butyl - 3 - brommethyl - 7 - phenoxy - acetamido - Ι^Λ-cephem-4-carboxylat erhalten. Die Reinheit des Produkts wird durch ein Dünnschichtchromatogramm und seine Struktur durch das folgende Kernresonanz-(NMR!-Spektrum bestätigt.

Funktion	liinhcitcn (ΛΙ
	(ppm)
t.-Butyl	1.55
C121H	3,60
CH2 — Br	4,25
-CH2-O-	4,60
C161H	5,21
C171H	5,9
C11H5	6.8- 7,5
NH	<7,6

liinklioii

Aromatisches - NH

Einheilen (
(ppinl

Beispiel 2

p-Methoxybenzyl^-chlormcthyl^-phcnoxyacctamidol⁵-ccphem-4-carboxylat

I.S

20

Eine Lösung von 150 mg ρ - Methoxybenzyl-3-hydroxymcthyl-7-phcnoxyacetamido-I³-ccphem-4-carboxylal-l-oxid wird mit 12 Tropfen trockenem Pyridin und 12 Tropfen Phosphortrichlorid versetzt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, mit Äthylacetat verdünnt, mit kalter 5%igcr Salzsäure. Bicarbonatlösung und zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 140 mg eines orangefarbenen Öls erhalten werden.

Dieses öl wird auf zwei im Handel erhältliche präparaliveDünnschichlchrornatogramrnplattcn (2 mm) aufgegeben und mit einer 1 : 1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat cluiert. Es werden 56 mg des p-Methoxybenzyl - 3 - chlormclhyl - 7 - phenoxyacctamidol³-ccphcm-4-carboxylals erhallen, dessen Struktur durch folgendes Kernresonanz! N MR!-Spektrum bestätigt wird:

30

35

40

1 unklinn

CH₂Cl
C₍₁,H

I!

QH₅OCH₂C
CH₃ — O — Aryl
O

Il

Aryl — CH₂OC —

l.mhcilen \.\\
ippnil

4.47 grobes Singlet
3.57 grobes Singlet
5,90 Quartet
4,99 Doublet

4.55 Singlet
3.80 Singlet

5,23 Singlet

6.8

■7,5

Bande aus
mehreren I

'eaks

Beispiel 3

2-Methyl-3-butinyl-7-phcnoxyacelamido-3-brommcthyll-'-cephcm^-carboxylal

Eine auf —10 C gekühlte Lösung von 2-Mcthyl-3 - butinyl - 7 - phenoxyacetamide - 3 - hydroxymelhyll³-ccphcm-4-carboxylat-l-oxid in 40 ml Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0.4 ml N,N-Dimethylanilin wird tropfenweise in einer Zeil von 45 Minuten mit 0,4 ml Phosphortribromid in 30 ml Methylcnchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaklionsmischung weitere 30 Minuten bei - 10 C gerührt, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Die organische Lösung wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und nacheinander mit 10%iger wäßriger Natriumchloridlösung. 3%iger Salzsäure und dann mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch als Produkt 0.78 g 2 - Methyl - 3 - bulyinyl - 7 - phenoxyacetamido-3 - brommelhyl - 1³ - cephem - 4 - carboxylat erhalten werden. Eine Dünnschichtchromatogramm zeigt die Anwesenheit einer Komponente, deren R,-Wert von dem des Ausgangsstoffs verschieden ist. Die Struktur obiger Verbindung wird durch folgendes Kernrcsonanz(NMR)-Spektrum bestätigt:

55

Iunklion	Einheiten
	(ppm)
CH3	1.8
— C - C —
CH3
— C s CH	2.66
C.2.H	3.65
CH2 — Br	4,4
— O — CH2 —	4.6
— C11nH	5,1
C171H	6,0
QH5 (Phenyl)	6,8-7,4
— NH-	7,5

609 618/141

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   Verfahren ziii Herstellung von 3-Chlor- oder -Brommethyl- P-cephalosporinestern der allgemeinen Formel I

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung \on 3-Chlor- oder Brommethyl- l'-cephalosporiüestern der allgemeinen Formel