DE2015317A1 - Neue zur Herstellung von Antibiotica geeignete 3 Halogenmethyl Delta hoch 3 cephalosponnester und deren Sulfoxide und Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte und Antibiotica - Google Patents

Neue zur Herstellung von Antibiotica geeignete 3 Halogenmethyl Delta hoch 3 cephalosponnester und deren Sulfoxide und Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte und Antibiotica

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DE2015317A1 DE19702015317 DE2015317A DE2015317A1 DE 2015317 A1 DE2015317 A1 DE 2015317A1 DE 19702015317 DE19702015317 DE 19702015317 DE 2015317 A DE2015317 A DE 2015317A DE 2015317 A1 DE2015317 A1 DE 2015317A1
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

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Description

PATENTANWÄLTE
DR.I. ΜΑΛΡ
Ό R. W. PFEl F r rP
DR-F-VOiTHEMLZITNfR
8 M Ü NChIJN 2 3
UNGEFiERSTR. 25 - TtL. 39 02 iS
82 198
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Neue zur Herstellung von Antibiotica geeignete 3-Halogen- -^ -cephalosporinester· und d';ren Sulfoxide und Ver-
fahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte und
Antibiotica
Die Erfindung betrifft neue 3-Halogenmethyl~/\ -cephalosporin(sulfid)ester und Sulfoxide davon, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten und neuen Antibiotica vorteilhaft sind, sowie ihre Herstellung.
Diese neuen als Zwischenprodukte geeigneten Verbindungen sind 3-Halogenmethyl-/\ -cephalosporinester, in denen das Schwefelatom in Stellung 1 des Dihydrothiaainringanteils des Cephalosporins in der zweiwertigen SuIfidform (-S-) oder in der SuIfoxidform £-&{Q)z7 vorliegen kann, und werden durch Umsetzung eines Piiospfeorhaloganids mit einem 3-Hydroxymethyl-A -oephaloeporinaulfoxideeter erhalten.
Cephalosporin C, das durch Fermentation erhalten wird und auch als 7-(5'-Aminoadipamido)cphealosporansäure bekannt ist, weist schwache antibiotiache Aktivität auf, ist jedoch als Quelle für das Cephalosporin-C-Grundsystein, d.h. für7-Aminocephalosporanaäure (7-ACA), von Bedeutung. Aus diesem Grundsystem werden wichtige Cephalosporinantibiotica des Handels, zum Beispiel Cephalothin und Cephaloridin, nach bekannten Methoden hergestellt. Bekanntlich werden verschiedene Derivate von Antibiotica auf Basis von 7-ACA durch Acylieren der 7-Aminogruppe von P 7-ACA mit geeigneten Acylgruppen und/oder durch Verdrängen der Acetoxygruppe, die an das 3-Methy!kohlenstoffatom gebunden ist, durch geeignete nucleophile Gruppen hergestellt.
Ss wurden ferner bereits Desacetoxyoephalosporinverbindungen hergestellt, darunter die wichtige bekannte antibiotisch aktive Verbindung Cephalexin, ei?;, oral aktives Cephalosporinantibioticum. In der USA-Patentschrift 3 275 626 ist ein Verfahren zur Herstellung der Desacetoxycephalosporansäurederivate dfcrch Umlagerung eines Penicillinsulfoxidesters in den entsprechenden Desacetoxycephalo- * sporinester und anschließende Entfernung der Estergruppe beschrieben. Damit sind antibiotiache Desacetoxycephalosporansäurederivate aus einem Penicillin als Ausgangsstoff erhältlich. Diese Verbindungen werden manchmal zur Vereinfachung als Derivate von 7-Aiüin.odesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) bezeichnet.
Einer der besonderen Vorteile von jA^-I-eaacetoxycephalosporin-Verbindungen liegt darin3 dt:3 sie *mn nach dem Verfahren der USA-Patentschrift ? 2"J5 526 ms Penicillinaulfoxidestern hergestellt werden
l 4; w Kt \* '■& f ■»,
Im liahr.en von Bestrebungen, die Eigenschaften dieser auo Penicillin hergestellten halbsynthetischen Cephnlosporinsubstanzen zu verbessern und zu erweitern, wurden Versuche unternommen, die 3-Kethylgruppe der oben genannten /\ -Desacetoxycephalosporine in eine Gruppe umzuwandeln, ei«; der erhaltenen Cephalosporinverbindung erhöhte antibiotiüche Aktivität gegenüber einem oder mehreren grampositiver, oder gramnegativen Mikroorganismen verleiht. Bisher ist es jedoch nicht gelungen, ein /\ -Desacetoxycephalospo-
τϊη dir-.kt in erwähnenswerter Ausbeute in ein /^ -Cephalosporin mit substituierter 3-Methylgruppe überzuführen. Ein in der belgischen Patentschrift 684 288 enthaltener Hin- (( weis darauf, daß die 3-Kethylgruppe eines /Y -Desacetoxy-
rs mit K-Brorasuccinimid (KBS) zu den;
-cephalosporinester broniert
werden kann, ließ sich bisher, soweit bekannt, nicht verwirklichen. Jerr.er wurde kürzlich ein Verfahren zur Einführung einer funktionellen Gruppe in den 3-K« eines Desacetoxycephalosporinp vorgeschlagen, wobei die ^\ -Doppelbindung durch Isomerisierung in die /\^ -Stellung verschoben, die erhaltene /\ -Desacetoxycephalosporin-Verbindutig mit einem 3romierungsmittel, zum Beispiel K-Bromsucciniiaid (NBS) zu der entsprechenden^ -3-Bronimethyl-Verbindung umgesetzt und gewünsentenfalls das Bro;r. durch eine geeignete nucleophile Gruppe ersetzt wird. Dann kann die 3-(Nucleophil -methyl)-^\ -cephalosporin-Verbir.-dung durch. Oxydation ihres Schwefelatoms mit einer anorganischen Persäure, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweist und nur nichtmetallische Elemente enthält, mit organischen. Percarbonsäuren oder mit einer Kischung aus V/asserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 zur /V-Verbindung isomerisiert werden, wobei sich die Doppelbindung in Stellung 3 verschiebt. Die erhaltene 3-(Nucleophilmethyl)- -cephäbsporinsulfoxid-Verbindung kann zur entsprechenden
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BAD"
Sulfidverbindung redu^ie^t werden,. Alle Schutzgruppen , ZUD Beispiel Estergruppen, werden nach bekannten Methoden entfernt, um die gewünschten 3-(Nudeuphil-methyl)-/Ab cephalosporansäurederivate zu erhalten. Das Brom in den nach dem kürzlich vorgeschlagenen Verfahren erhältlichen 3-Brommethyl-<<A>· -cephalosporanatestern kann durch irgendeine sauerstoff-, kohlenstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltige nucleophile Gruppe ersetzt werden. Spätere Oxydationen und Reduktionen bieten keine Schwierikeiton,
wenn in dem erhaltenen 3-(Nucleophil-methyl)-/\ -cephalosporinester an das 3-Methylkohlenstoffatom Sauerstoff oder
Il Kohlenstoff gebunden ist. Wenn es sich dagegen um eino nucleophile Gruppe handelt, bei der Stickstoff oder Schwefel an das 3-Methylkohlenstoffatom gebunden sind, treten während der Oxydationsstufe, durch die der Schwefel in Stellung 1 in den SuIfoxidzustand übergeführt werden soll, manchmal Nebenreaktionen in der nucleophilen Gruppe auf, wodurch sich die Ausbeute an dem gewünschten 3-(Nucleophilmethyl)-/\ -cephalosporinester-i-oxid vermindert. Es besteht daher auf dem Gebiet der Cephalosporinchemie ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-^y-cephalosporinestern, wobei das Halogen zur Herstellung jedes gewünschten bekannten oder neuen A -Cephalosporinantibioticums durch eine geeignete nucleophile Gruppe
" ersetz-t werden kann.
Es wurden nun neue 3-Halogenmethyl-A5-cephalosporinester und Sulfoxide davon, die besonders vorteilhaft als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen und bekannten 3-Halogenmethyl-/\5-cephalo8porinen mit antibiotischer Aktivität und von neuen und bekannten stickstoff- und schwefelhaltigen 3-(Nukleophil-methyl)-/^-cephalosporinantibiotica sind, sowie Verfahren zur Heretellung dieser Zwischenprodukte und Antibiotioa gefunden.
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Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die durch die Formel
R-NH-CH-CH
I (
CO-N
COOR
C-CH2X
oder
R-NH-CH-CH ι t
"» CO-N
Il
C-CH2-X
COOR
gekennzeichnet sind, worin X in jeder der Formel I und II Chlor, Brom oder Jod, R eine Gruppe der Formel
(Y)z
-(CH9) -Z-
worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4, η eine ganze Zahl
von 1 bis 4, Z Sauerstoff oder Schwefel oder eine chemische Bindung, R^ und Ή7 Wasserstoffatome oder Methylreste, Y Wasserstoff oder Fluor, Chlor, Brom, Jod, C-j-Cg-Alkylreste, Cj-Cg-Alkoxygruppen, N-gesohUtzte 06-AmInO-C1-C^-alkylreste, eine Butoxycarbony!gruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe
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oder einen Trifluormethylrest, die als Substituent an den Phenylringkohlenetoffatomen vorliegen, und ζ 1 oder 2 bedeutet und
R1 eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, C^-C^-tert.-Alkylgruppe, Cc-CY-tert.-Alkenylgruppe, Cc-Cy-tert.-Alkinylgruppe, Benzylgruppe, Methoxybenzylgruppe, Hitrobenzylgruppe, Fhenacylgruppe, Phthalialdomethylgruppe oder Succinimidomethylgruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung iat ferner ein Verfahren zur Herstellung von wie oben definierten Verbindungen, das P dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Phosphorverbindung, nämlich
(1) Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid oder
(2) Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid mit
einem 3-Hydroxymethyl-/\ -cephalosporineulfoxidester in Gegenwart eines t*ertiären Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 75 bis etwa 50 0C umsetzt und als Produkt L· den entsprechenden
(1) (a) 3-Halogenmethyl-A -cephaloaporinester durch Anwendung einer wenigstens äquimolaren Menge Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid und von Temperaturen oberhalb etwa -25 °C
oder
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(1) (b) 3-HaIogenmethyl-/\--cephaloaporinsul£oxideater durch Anwendung einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribroraid oder Phosphortrichlorid und von Temperaturen unterhalb etwa -25 0C oder
(2) 3-Haloftenmethyl-/\^-cephalosporinsulfoxidester durch Anwendung von Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, PhosphoroxyChlorid oder Phosphoroxybromid erzeugt. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann sich ala weitere Stufe die Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkalijodid zur . Erzeugung dee. entsprechenden 3^Jodmethyl~/\ -c.ephalosporinesters oder 3-J-odnethyl-/\ -cephaloBporinsulfoxidestere anschließen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Umwandlung einer wie oben definierten neusn Verbindung in eine 3-Halogenmethyl-/\,3-cephalo8p©rlsi-Verbin«lung;. Bit. Aktivität.
Die neuen Verbindungen sind ala Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotisch aktiven 3-Halogenmethyl-/ycephalosporinen vorteilhaft und können zur Herstellung von 3-(Nucleophil-methyl)~2!V-cephalosporinen verwendet werden, bei denen keine Oxydationen und Reduktionen durchgeführt werden, müssen. .
Das erfindungsgemäße Verfahren umgeht oder vermeidet die Schwierigkeiten, die eich in manchen Fällen nach der Umwandlung eines 3-Brommethyl-^ -cephalosporinesters in einem 3-(Nuoleoplail-methyl)-g(^ -oephalosporin-
ester ergeben können, wenn die nucleophile Gruppe ein oxydierbares Stickstoff- oder Schwefelatom enthält.
Die Aminoschutzgruppen, die in den oben angegebenen Formeln I und Il durch R bezeichnet sind, sind Gruppen, von denen bekannt iat, daß sie das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegen den Angriff der Phosphorverbindungen schützen. Viele Acylgruppen, die als Substituenten R geeignet sind, sind bereits aus der Literatur über Penicillin- und Cephalosporinantibiotica bekannt. Einzelbeispiele für einige solcher Acylgruppen sind:
Phenylacetyl
Phenoxyacetyl
Phenylmercaptoacetyl
Benzyloxyacetyl
Benzylir.ercaptopropionyl
Phenylpropionyl
Phenyiäthylmercaptopropionyl
Phenylbutoxybutyryl
3-Fluorphenoxyacetyl
4-BromphenyIace tyl
2-Chlorbenzyloxypropionyl
3-Mc thylphenylbutyryl
4-Propylbenzylmercaptoacetyl
4-Nitroptenylmercaptoacetyl
4-Aminomethylphenylacetyl
3-Cyanphenylpropionyl
4-Trifluorphenoxyacetyl
Zahlreiche weitere Verbindungen, welche eine die Aminogruppe schützende Acylgruppe bilden, die als Substituent R verwendet werden kann, sind bekannt, zum Beispiel aus den USA-Patentschriften 2 479 295 bis 2 479 297, 2 562 407 bis 562 411 und 2 623 876.
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Das Symbol R in den oben angegebenen Formeln I und II bezeichnet eine Estergruppe, vorzugsweise eine Estergruppe, die durch Anwendung von Trifluoressigsäure oder Ameisensäure oder durch eine nichtoxydierende Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, oder durch Anwendung yon Zink in einer Alkansiiure, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder einer Mischung solcher. Säuren, oder durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, zum Beispiel Palladium oder Rhodium auf Kohle, Bariumsulfat, Aluminiumoxid oder einem anderen geeigneten Träger, oder einer Suspension einer Palladium- oder Rhodiumverbindung in der Hydrierungsreaktionsmischung leicht entfernt werden können. Bevorzugte Estergruppen sind 2,2,2-Trichloräthyl, C.-Cg-tert-Alkyl, C,--C~- tert-Alkenyl, Cc-C7-tert-Alkinyl z.B. tert-Butyl, tert-Pentyl, 1,1-Dirnethyl-2-propenyl, 1,1-Dirnethyl-2-butinyl, und 1,1-Dimethyl-2-pentinyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Phenacyl, Trimethylsilyl, Benzhydryl, Phthalimidomethyl und Sue c iniiiiid ome thyl.
Die neuen 3-Halogenmethyl-^^-cephalosporinester können durch Umsetzung eines Phosphorchlorid oder -bromide mit einem 3-Hydroxymethyl-^ -cephalosporinsulfoxidester in Gegenwart eines tertiären Amins in einem praktisch wasserfreien aprotisehen organischen flüssigen Verdünnungsmittel in einem Temperaturbereich, der unmittelbar über dem Gefrierpunkt der Reaktionmischung beginnt und sich bis etwa 50uC er- ' streckt, hergestellt werden. Wenn ein Phosphortrihalogenid in Verbindung mit mäßigen Temperaturen angewandt wird, wird als Produkt ein 3-Halogen-meth.yi-/\ -cephalosporinester
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erhalten, in dem der Schwefel in Stellung 1 im Sulfidzuntand oder zweiwertigen Zustand vorliegt. Das bedeutet, daß koir.e zusätzliche Reduktionsstufe erforderlich ist, wenn Phoophortrichlorid oder Phosphortribromid verwendet wird. \!ann Temperaturen unterhalb etwa -25UC in Verbindung mit äqui-. molaren Mengen von Phosphortrihalogenid angewandt werden, kann das 3-3rommethyl-^\ -cephemsulfoxidprodukt erhalten werden. Wenn ein Phoaphorpentahalogenid oder ein Phoaphoroxyhalogenid verwendet wird, wird als Produkt dieser Umsetzung ein 3-Halogenmethyl-/\ --cephalosporinsulfoxideηter erhalten, der direkt als Zwischenprodukt für den Ersatz des Halogens durch eine geeignete nucleophile Gruppe eingcsetzt werden kann. Besonders vorteilhaft sind diese Prdukte als Zwischenprodukte für die Verdränguig des Halogens durch basische Nucleophile, welche basischen pH-Bedingungen
•ζ ρ
sonst eine Isomerisierung der /\-Doppelbindung zur Zustellung verursachen würden. Das SuIfoxid schützt oder hält die /\ -Doppelbindung in Stellung 3·
Zur Umwandlung der 3-Chlormethyl- und 3-Brommethyl-/\ cephalosporinesterprodukte in die entsprechenden neuen
•z
3-Jodmethyl-/^ -cephalosporin-Verbindungen wird das 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl-/\ -eephalosporinesterprodukt der ersten Stufe mit einem Alkalijodid in einem geeigneten wasserfreien organischen flüssigen Lösungsmittelsystem umgesetzt.
Das Phosphorhalogenid, das in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, kann irgendeine 3-wertige oder 5-wertige Phosphorverbindung mit wenigstens einem direkt an das Phosphoratom gebundenen Halogenatom sein. Das Halogen kann Chlor oder Brom sein. Bevorzugte Phosphorhalogenide sind Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachbrid, Phosphorpentabromid, Phosphor oxychlorid(P=PCl,) und Phosphoroxybromid (O=PBr,).
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V/enn Phosphorpentabromid verwendet wird, müssen Temperaturen im unteren Bereich des Temperaturgebiets angewandt werden. Phosphorhalogenidverbindungen mit eine oder zwei Pi.oophorvalenzeri absättigenden organischen Rosten, bei denen wenigstens eine verbleibende Phosphorvalenz durch Chlor oder Brom abgesirttigt ist., können verwendet werden. Solche Verbindungen sollen ein Molekulargewicht unter etwa 500 aufweisen. Beispiele für solche verwendbaren Verbindungen sind Kethylphösphonodichlorid , Phenylphosphonodibromid, Diinethoxyphosphinochlorid und Biphenoxyphoaphinobromid, Aufgrund dieser Beispiele kann der Fachmann leicht die anderen Arten geeigneter Phosphorhalogenide feststellen.
Bei der Herstellung der 5-Jodmethyl-/\ -cephalosporin-Verbindungen wird eine Quelle für Jodidionen mit dem 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl-^ -cephalosporinester in einem organischen Lösungsmittel vermischt. Die Jodidionen werden vorzugsweise in Form von AlkallJodidsalzen, zum Beispiel als Natrium-, Kalium-, Lithium-B Hubidiura- oder Cäsiumsalz zugesetzt,, aus wirtschaftlichen Gründen kommen jedoch praktisch nur das Natrium- lauft Kaliumealz in Betracht. Erdalkali j odide, zum Beispiel Magnesium;)odid, und andere re aktive Metalljodidsalse können ebenfalls verwendet werden, werden jedoch nicht bevorzugt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Hydroxymeth.yL-/\ cephalosporinsulfoxidester können durch Umsetzung der entsprechenden 3-Halogeniaethyl-/^ -cephalosporinester mit einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in einem organischen aprotischen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Benzol, zum 3-Hydroxymethyl-^ -cephalosporinester und anschließende Oxydation des 3-Hydroxymethyl-^^-cephalosporinsulfoxiäsnach bekaiiiiten Methoden unter Bildung des gewünsch ten 3-Hydroxymethyl-ZV-cerhalosporinsulf oxides ters
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hergestellt werden. Als organisches Lösungsmittel können Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid oder dergleichen verwendet werden. Die Mischung aus Dialkylsulfoxid und Wasser soll wenigstens etwa 25 Volumen-% des Dialkylsulfoxids enthalten.
Der Wassergehalt der Mischung soll jedoch dem Halogenid-
o
gehalt des 3-Halogenmethyl-^ -cephalosporinesters wenigstens äquivalent sein. Beispielsweise kann p-Methoxybenzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-/\ -cephero-^-carboxylat-loxid durch Umsetzung von p-Methoxybenzyl-^-brommethyl-V-phenoxyacetamide-/^ -cephem-4-carboxylat mit 10 Moläquivalenten Wasser (bezogen auf die 3-Brommethy!verbindung) in einer Mischung aus Benzol und Dimethylsulfoxid _ mit einem Volumenverhältnis von 1 i 1 und anschlieiSende Be-" handlung mit 85 %-iger m-Ghlorperbenzoesäure in einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methylenchlorid hergestellt v/erden. Die 2,2,2-Trichloräthyl-3-hydroxymethyl-/ji >'-cophem-4-carboxylatester können durch Oxydation der 2,2,^-Trichlqräthyl-3-hydroxymethyl-^\ -cephem-A-carboxylat-Verbindungen, die beispielsweise in der südafrikanischen Patentschrift 66/5105 beschrieben sind, mit einer Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittelsystem, zum Beispiel einer Mischung aus Methylenchlorid und 20 Volumen-% Isopropanol, hergestellt werden.
Die Reaktionsteilnehmer, nämlich das Phosphorhalogenid und der 3-Hydroxymethyl-/y-cephalosporinsulfoxidester werden in einem praktisch wasserfreien aprotischen flüssigen organischen Lösungsmittel vereinigt, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Methylendichlorid , Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Tetrahydrofuran, niederen Alkylalkanolen wie Äthylacetat und Amylacetat, niederen Alkan-
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nitrilen, zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, oder Nitroalkanen, wie Nitromethan und Nitropropan. Vorzugsweise wird ein tertiäres Amin zugesetzt, um den Einfluß von Halogenwasserstoff abzuschwächen und den als Nebenprodukt gebildeten Halogenwasserstoff zu neutralisieren. Wenn Temperaturen unterhalb von etwa -25°C angewandt werden, kann praktisch jedes tertiäre Amin verwendet werden. Wenn jedoch nur mäßig niedere Temperaturen angewandt werden (-25°C bis + 15°C) weist das verwendete tertiäre Amin vorzugsweise einen pKa-Wert im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 5,8 auf. Beispiele für bevorzugte tertiäre Amine sind N,N-Dimethylanilin, Pyridin und Chinolin. Die Mischung wird Vorzugs- - j weise bei verhältnismäßig niederen Temperaturen, zum Beispiel -75 bis +50uC, gehalten, um die Geschwindigkeit der Reaktion, die in den meisten Fällen sp.intan verläuft, zu steuern. Wenn Reaktionstemperaturen oberhalb etwa -25 °C angewandt werden, entstehen aus einer wenigstens äquimolaren Menge Phosphortrihalogenid, die 3-Halogenmethyl-/\ -cephalosporinester. Die 3-Halogenmethyl-/\-cephalosporinsulfoxidester werden mit einer etwa äquimolaren Menge eines dreiwertigen Phosphortrihalogenids erhalten, wenn Temperaturen unterhalb etwa -25UC angewandt werden. Aus den Phosphorpentahalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden entstehen die 3-Halogenmethyl-/\ -cephalosporinsulfoxidester. Ein geringes Erwärmen bis zu 50°C kann erforderlich sein, '"' I wenn die organischen Phosphorhalogenide verwendet werden. Es können stöchiometrische Äquivalente der'Reaktionsteilnehmer verwendet werden, besondere wenn Sulfoxidpr.idukte gewünscht werden, vorzugsweise wird jedoch wenigstens ein geringer Überschuß des Phosphorhalogenids im Verhältnis zu dem 3-Hydroxy-methyl-/\ -cephalosporinsulfoxidester angewandt, um dessen vollständige Umsetzung zu gewährleisten. 1 bis 10 Mol Phosphorhalogenid, können pro Mol des Sulfoxidesterreaktionsteilnehmers angewandt werden, besonders wenn dreiwertige Phosphortrihalogenide verwendet
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werden, um die reduzierten Gephalosporinesterprodukte zu erzeugen. Im allgemeinen genügt ein Phoaphorhalogenidüborschuß von 30 bis 100 jS, um eine praktisch vollständige Umsetzung zu gewährleioten.
Wenn die Reaktion beendet ist, kann das 3-Halogenmethyl- /\ rcephalosporinesterprodukt nach üblichen Methoden aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Beispielsweise kann die Mischung mit wässriger Natriumchlorid-, Natriumbicarbonatpder Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen werden, um lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die organische Schicht, die das Produkt enthält, kann dann abgetrennt und praktisch bis zur Trockne eingedampft werden, wodurch das praktisch reine 3-Halogenmethyl-^ -cephaloeporineeterprcdukt erhalten wird.
Die 3-Halogenmethyl-^ -cephalosporineeterprodukte der Formel I sind als Zwischenprodukte zur direkten Herstellung von antibiotischen Cephalosporinverbindungen durch Entfernung der Estergruppe nach verschiedenen bekannten Methoden vorteilhaft. Die 3-Halogenmethyl-/\ -cephaloaporineulfoxidesterprodukte der Formel II können zu Verbindungen der Formel I reduziert und anschließend durch Esterspaltung nach bekannten Methoden in die freien 3-Halogenmethyl-/\ -cephalosporinsäurederivate übergeführt werden, die antibiotisch aktiv sind. In manchen Fällen kann der Sulfoxideser alternativ zuerst der Esterspaltung unterworfen und dann reduziert werden.
Zu Beispielen für anwendbare Reduktioneinethoden gehört die Behandlung (a) der 3-Halogenmethyl-,/^ -cephalosporin- y sulfoxidsäure oder -eServerbindung mit (b) einem der fol- \ genden Reduktionsmittel:
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(1) Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
(2) Stanno-, Ferro-, Cupro- oder Mangankationen9
(3) Dithionit-, Jodid- oder Perrocyanidanionen,
(4) dreiwertige Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter etwa 500, ~ "" ■
(5) Halogensilanverbindungen der Formel
t. .
H-Si-X
worin X Chlor, Brom oder Jod und die Reste R' und R" Jeweils Wasserstoff, Chlor 9 Brom, Jod oder einen von aliphatischoiMehrfachverbindungen fraiesa Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
(6) Halogenmethylenimidiuinhalogenide der Formel .
10
N=C
worin X Chlor oder Brom und H und R für sich allein jeweils einen C^-Ca-Alkylreet bedeuten oder zusammen mit 4em Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen noneoyoliachen heterocyclischen Ring
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mit 5 bis- 6 Ringatomen und insgesamt 4 bie 8 Kohlenstoffatomen ι bilden, und
einem Aktivierungsmittel, das aus (c) einem Acyl halogenid einer Säure des Kohlenstoffe, Schwefels oder Phosphors,, das gegen Reduktion durch das Reduktionsmittel inert ist und die gleiche oder eine höhere Hydrolyeekonstante zweiter Ordnung wie bzw. als Ben^oylchlorid aufweist oder (d) einen cyclischen Sulton der Formel
-CHR
besteht, worin η O oder 1 und jeder Rest R Wasserstoff oder einen C^-C,-Alkylrest bedeutet, wobei nicht mehr als einer dieser Reete R ein C,-C,-Alkylrest ist,- in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 1OOWC unter Bildung der 3-Halogenmethyl- -cephalosporineäure- oder -esterverbindung.
Die Verbindungen der Formel I und II sind vor allem für die Herstellung von bekannten und neuen antibiotiech aktiven Cephaloeporinverbindungjn von Bedeutung , die durch Verdrängung des Chlor -, Brom oder Jodatoms an dem 3-Halogenmethylkohlenwaeserstoffatom durch die gewünschte nucleophile Gruppe erfolgt. Beispielsweise kann man p-Nitrobenzyl-3-cblormethyl-7-phenoxyacetamido-^y-cephem^-carboxylat mit TTatriurn- oder Kaliumacetat in einem organischen Medium zu p-Nitrobenz,yl-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-A -cephem-4-carboxylat umsetzen, und dann die Estergruppe durch Hydrierung nach bekannten Metboden entfernen, wodurch man 3-Acetorymethyl-7-phenoxyaeetamido-^ -cephem-A-carbonoäure, ein bekanntes Cephalosporinantibiotioum, erhält. Wenn stärker aktive Antibiotica gewünscht werden, kann die 7-Acylamido- '
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gruppe nach bekannten Methoden, wie sie beiapielswpiSe iir der USA-Patentschrift 3 188 311 beschrieben sind, ger,p=iltcn und dann da» erhaltene Cepbu;ngrund3ystem mit 2 •-■Tliiophen-2-.essigsäure, dessen Säurecblorid oder einem gemischten Anhydrid davon zun entsprechenden 3-Halogenraetbyl-7-(2'-thienylacetamidc-)-/\^-cephal.o.s-porinester acyliert v/erden,der dann durch Esterspaltung in die antibiotisch a.ktive Säure übergeführt Oder mit einem nucleophilen Re*agens zur Verdrängung des Chlors oder Broms umgesetzt und anschließend durch Esterspaltung in das stärker aktive Antibioticum übergeführt werden kann. Auf diese Weise kann Cephalothin, ein bekanntes Antibioticum , das im Handel als Natriumcephalothinsalz erhältlich ist , aus den Produkten und mit dem Verfahren nach der Erfindung erhalten, werden. Ferner kann das erfindungsgemäße 3-Halogenmethyl-/\ -cephalosporins terprodukt mit einem schwefelhaltigen Nucleophilen umgesetzt werden, z.B. mit Methylmercaptan zu den 3-Methylthiomethyl-^ -cephalosporinester. Dieser 3-Methylthiomethyl- -cephalosporinester kann wie oben beschrieben zur Entfernung der 7-Acylgruppe oder einer anderen Aminoschutzgruppe und ihrer Ersetzung durch eine gewünschte Acylgruppe, z.B. ein N-bloekiertes D-Pheny!glycin, nach bekannten Acylierungsmethoden behandelt werden. Die N-Schutzgruppe und die Estergruppe können dann entfernt werden, wodurch 3-Methylthiomethyl-7-I>-a-phenyl-a-aminQ-acetamido-/^ -cephem-4-carbonsäure als Zwitterionhydrat oder Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, z.B. Natrium oder Kalium, oder Anion, z.B. Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat oder dergleichen, erhalten wird. Diese 3-Methylthiomethyl-/\ -cephalosporin-Verbindungen sind bei parenteraler oder oraler Verabreichung antibiotisch wirksam. Zu diesem Zweck können diese Verbindungen z.B. oral in Dosen von ...ejwsa 250 mg bis etwa 500 mg, in Form von Kapseln oder Tabletten 4 bis 6 mal am Tag an Patienten mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg verabreicht werden.
BAD ORIGINAL
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Einzelne Cophalosporinausgangsverbindungen, Zwischenprodukte und Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden hierin zur Vereinfachung mit Hilfe des bekannten •flCephe:nn-Nomenklatursystems bezeichnet.
Er vjurde ferner gefunden, daß 3-Hydroxyraethyl-^ -cepbalo-3porine3tor auch mit Phosphortrihalogeniden, z.B. Phospbortr: bromid oder -trichlorid,unter Bildung der entsprechenden 3-Brcmmethyl- oder 3-Chlormethyl-/\ -cephalosporine]private reagieren. Beispielsweise kann tert-Butyl-7-phenoxyacetamido~3-hydroxymethyl-A -cephem-^carbo-xvlat
mit Phosphortribromid zu tert-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-broramethyl-^ -cepbem-A-carboxylat umgesetzb v/erden. Diese Arbeitsweise hat jedoch keine besondere Bedeutung für den Verfahrensweg, der gegenwärtig für ein Gesanitverfahren zur Gewinnung von 7-Acylamido-3-nucleophilmethyl-/\ -cepbea-^carbonsäurecephaloaporinantibiotica in Betracht gezogen wird.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung
näher erläutert.
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B β i β ρ i e 1 1
t-Butyl-7-(phenoxyacetamido)-3-broinmethyl-A -oephem-A-
oarboxylat .
Eine gekühlte (-10 °C) Lösung von 0,440 g (1 τηΜοί) 4-t-Butyl-7-(plmnoxyaoetamido)-3-hydroxy-methyl-/\5» cephem-4~carboxylat-1-oxid und 0,4 ml N,N-Dimethy1-anilin in 15 ml MethylencMorid wird unter Rühren mit 0,2 ml (2. mMol) Phosphortribroinia in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise während einer Zelt von TO Minuten versetat. Nach beendeter Zugabe wird die ReaktlonömiBchung weitere | 20 Minuten bei -10 0C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in einen Scbeidetricbter gegossen und nachein— anöer mit 10 #~iger wäBsriger Satriumchloridlösung, 5 9^-iger wässriger Hatriumbicarbonatlösungi 3 5»-iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der organischen Lösung sur Trockne werden O{33 ß tert-Butyl-3-brommethyl-7-phenoxy-äc@taiaMo-/^'-cepbeia-4-carboxylat erhalten. Die Reinheit des Produkts wird durch ein Dünnschichtcbromatp^ramm und seine Struktur durch de.8 Kernresonana(KMR)-Spektrum bestätigt.
Beispiel 2
t-Butyl-7-(phenoxyacetamido)-3-cblormethyl-2l\5-cephein-4-
carboxylat-1-oxid
Eine Lösung von 0,110 g (0,25 mMol) ter.t-Butyl-3-byäroxymethyl-7-phenoxyaoetamido-^-cephem»4-carboxylat-1-oxid und 1 Tropfen Pyridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,060 g Phosphorpentachloria versetzt. Die
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fi wird 30 Hi nut on boi 25 ° rerührt nn ί dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenoblorid extrahiert. Die r'ethylenchloridlösung wird mit 5 #>-iger wässriger ITatriunibicarbonatlösung gewaschen, über Natriumculfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Mischung (0,106 g) wird durch präparative Dünnscbichtcbromatographie getrennt, wodurch 0,055 g Produkt erhalten werden. Die Struktur des tort-Butyl-3-eblormethyl-7-pfcenoxyacetamido-A>-cephem-4-carboxylat-'l--oxicls wird durch ein NMR-Spektrua bestätigt.
Beispiel 3
7-Phenoxyacetanido-3-acetoxy-methyl-/\l
s äur e
Sine Lüsung von 0,290 g t-Eutyl-7-(pbenoxyacetairiido)-'.'— -cepheiri-4-carboxylat in 10 El Aceton -.I.·'.
24 Stunden wit 0,250 g Tetrai;ethylanirsoniuTr.ace tat gB;^üh:-t. Ein Dünnschichtcbrocatogramic zeigt die Anv;esenheifc vor, av.'oi VerbincIur.Cj-en. Da3 LÖsungsiüittel wird bis zur ?^^c:kr.o verdampft, und der Bückstand wird cit Äthylscetat gewaoehen. Die Xthylacetatlösung v.'irü mit 3 5o-iger Salzsäure und 5 >i-iger »'Tatriumbicarbonatlcsung gewaschen, über liatriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 0,19 g Produkt erhalten werden. E.-^s Produkt wird in 5 nl Ameisensäure gelöst und 1 Stund ο boi 25 0C gerührt. Die saure Lösung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit 5 5^-iger wässriger Natriuiübicarbonatlösung gewaschen, und die basische Lösung wird angesäuert. Duroh 3xtrahieren der erhaltenen sauren Lösung mit
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Äthylacetat und Verdampfen de3 Äthylacetats werden 0,072 g saui-ea Produkt erhalten. Sin Dünnschichtehrutfstogramn und ein Bioautogramm eines PapierchroiTiatögrainns des sauren Produkts'zeigen, daß es aus 3-Acetgxyiiietbyl-7-phenoxyacetamido-^ -cephem^-carbonsäure, eineni "bekannten Antibioticum, "besteht.
Beispiel 4
p-Methoxybenayl-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido-^:)-
ce?hem-4-cärboxylat
Eine Lösung von 150 mg p-Methoxybenzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-/\ -cepbem^-carboxylat-i-oxid,wird mit- 12 Tropfen trockenem Pyridin und 12 Tropfen Pbosphortrichlorid versetzt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, mit Äthylacetat verdünnt, mit kalter 5 $-iger Salzsäure, Bicarbonatlösung und· zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 140 mg eines orangefarbenen Öls erhalten werden.
Dieses Öl wird auf zwei im Handel erhältliche präparative Dünnschichtchromatogrammplatten (2 mm) aufgegeben und mit einer 1:1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat eluiert. Es werden 56 mg des p-Methoxybenzjri^-cblormethyl·-^·- . phenoxyacetamido-/^ -cephem-4-carboxylats erhalten, dessen Struktur durch Kernresonanz(NMR)-Spektroskopie be- , stätigt wird. ·
Die folgenden v/eiteren beispielhaften Verbindungen werden nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Ausfuhrungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt.
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1 ,1-Dinethyl-2-propenyl-3-chlorfliotbyl-7-(p--nitiOphen.ylacetanido-^y-cepbem-4—carboxylat aus Phos-nhortrichlori'1 und 1,1 -Diine thyl-2-propenyl-3-hydroxymethyl-7-(p-n:Lt cophenylacetamido)-£^ ^-cephem-4-carboxylat-i-pxid.
Phthalinidomethyl^-bromraethyl-T-pfcenylnicrcn.ptonotfcyi- -copbem-^-carboxylat aus Phosphortribro:<iiil und
Phthalimidomethyl-^-bydroxymethyl^-pbenylmerQäptoinethyl-/\ -cephem-^-carboxylat-i-oxid,
1,1-Dinietbyl-2-propinyl-3-chlormethyl-7-(3l-cblorphanylacetamido)-/^-cephem-4-carboxylat-i-oxid aus Phoapborpentacblorld und 1 ,1-Dijnethyl-2-T>ropinyl-3-bydroxyinetb.yl-7-(3l~chlorphenylacetamido)-/\'/'-cephen-4-carboxylat-1-oxid.
Beispiel 5
tert-Butyl-7-'pbenoxyacetaTnido-3-iodmethyl-/>> >
carboxylat
Eine Lösung von 0,380 g rohem tert-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-^A>-cephem-A-carboxylat-i-oxid (wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt) in 10 ml Aceton wird bei 25 °0 1 Stunde mit 0,5 g Kaliumiodid gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird zentrifugiert, und die überstehende Flüssigkeit wird im Vakuum zu 0,40 g rohem tert-Butyl-7-phenoxyacetamido~3~iodmethyl-A cephem-4-carboxylat eingedampft. Das NMR-Spektnun dieses Produkts ist dem Spektrum des eingesetzten 3-Brommetby1-derivats ähnlich, läßt sich mit diesem jedoch nicht zur Deckung bringen, was auf vollständige Umsetzung zuci 3-Jodmethylderivat hinweist.
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B e i a pie 1
Eine auf -10 °C gekühlte Lösung von 2-Methyl-3-butinyl-
lat-1-oxid in 40 ml Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,4 ml II.N-Dimethylanilin wird tropfenweise in einer Seit von 45 Minuten mit 0,4 ml Pboaphortrlbromid in . 30 ml Methylenchlorid vereetzt. Nach beendeter Zugabe wird die ReaktionsmiBchung weitere 30 Miimtfin bei -10 ®C gerührt, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Das Lösungsmittel wird'im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in einer Mischung aus Äthylacetat und ' | Y'asser gelöst. Die organische Lösung wird von der wässrigen Phase abgetrennt und nacheinander mit 10 ;4-iger wässriger üatriuraehloridlösung, 3 f*-iger Salzsäure und dann mit 5 S»-iger wässriger NatriumbicarbonateöRung gowaBcVion.
Die gewaschene organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur trockne eingedampft, wodurch als Produkt 0,78 g 2-Kethyl-3-"Όutinyl-7-phenoxyacetaITlido-3-brommethyl-^ -cephem-4-carboxylat erhalten werden*. ΕίΏ Dünnsehichtchromatogramm zeigt die Anwesenheit einer Komponente, deren R^-Wert von dem des Ausgangsstoff s verschieden ist.
Folgende weitere Verbindungen werden nach den oben be- ' schriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
p-Methoxybenzyl-"5-brommethyl-7-(p-tolylacetamido)- £^ -cephem^-carboxylat-i-oxid aus Phosphorpentabromid und p-Methoxybenzyl^-hydroxymethyl-?-(p-tolylacetamido )-A -cephem-4-carboxylat-i-oxid:
p-Nitrobenzyl-3-brommethyl-7-(4 '-trif luorniethylphenoxyacetamido)-^3-cephem-4-carboxylat-1-oxid aus Phosphoroxybromid und ■p-Kitrobenzyl-3-hydroxymethyl-7-(4'-trifluormethylphenoxyacetamido)-^\ -cephem-4-carboxylat-1-
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1, 1-!D:iniot:r'l-2-pentinyl-3-chlormetbyl-7-i ν> '-n^tlOxyt>henyl acetamido-^ -cephem-4--carboxylat-i-o:^. d au μ Phosphoroxychlorid und 1 ,i-Dimethyl-2-penl, Jny] -3-hydroxymftliyl-T-C^ '-methoxyphenylacetamido)-/^ cephenM-carboxylat-i-oxid;
Succinimidoinethyl-3-chlormethyl-7--(4 '-cyarnohenylacotamido)~/\ceP^eD1~/'-~cartl0xy^a"fc aus Pbenylphoaphondichlorid und Succinimidomethyl-3-byäroxyrar>tbyl-7-(^'-cyanopbenylacetamido)-^ -cepbem-Λ-carboxyIat-1-oxid;
tei't-Buty] -3-"broDiraethyl-7-/T4 '-aminoraethyl )~pbonylacet- -cepbom-^carboxylat-i-oxid aun Phnnnb
bromid und tert-Butyl-3-bydroxymethyl-7-/T/l '-(aininometbyljpbenylacetamido/-^ -cephera-4-carbox:/-lat-1-oxid ;
2,2,2-Tricbloräΐbyl-3-cbloΓaletbyl-7-(3 ', 4 (-di οία orpbenoxyacetamido)-^ -cepbem-A-carboxylat aus Pboppbortricblorid und 2,2,2-Trichlor-3-bydroxymetbyl-7-(3',4'-dichlorpbenoxyacetamido)--/\'?-cepheiE-4~Garbnxylat-1-o:cid, und
■2.
Benshydryl —-3-brornmetbyl-7-phenylacetaraido~£\i y~oepboin-4-carboxyIat-1-oxid aus Pbosphorpentabromid und 2enzhydryl-3-bydroxymetbyl-7-pbenylacetamido-/[\^~ceT3bem-4-carboxylat-1-oxid.
Ss wurde ferner gefunden, daß die 3-Halo£;erjr.etbyi-7-acylarp.ido-3-cephem-4-carboxylat3ulfoxide3ter durob Unisetzuni? etwa äquivalenter Mengen Pbospbortribromid oder Phospbortrichlorid mit den 3~Hydroxymetbyl-7-acylamido-3-cet)beri--4-carboxylat-1~oxiäe8tern bei verbältnismäaig niederen Temperaturen unterhalb -25 0C borgestellt werden können. Auf diese Weise kann, wie oben angegeben, die Halogenierung erreicht und das 3-Halogen-
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iTiethyl-3-cephem-Esterprodukt ill seinem stabileren SuIfoxidzustand zur Verwendung der Verbindung als Zwischenprodukt für anschließende chemische Umsetzungen zur Herstellung gewünschter Cephalosporinantibiotica erhalten werden. Diese Arbeitsweise wird durch da3 folgende Beispiel erläutert.
Beispiel ?
tert-Faty:i-7-(T)henoxyacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid
Eine Lösung von 0,208 g (0,5 mMol) tert-Buty■]-7-pbenoxy-acetamido~3-hydroxymethyl-3-cephem-4-■carboxylat-1-oxid in 40 ml Methylenchlorid von -35 0G, das 0,060 g (0,50 mMol) NjüT-Dimethylanilin enthält, wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 0,135 g (0,50 mMol) Phosphortribromid in 10 ml Methylenehlorid versetzt. Mach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde bei -35 0C gerührt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand wird in Athylacetat suspendiert. Die Äthylacetatlösung· wird dreimal mit jeweils 50 ml 3 ^-iger Salzsäure, einmal mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch 0,160 g rohe tert-Butyl-3-brommethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten werden. Das rohe Produkt wird an zwei präparativen Dünnschichtchromatographiekieselsäuregelplatten mit den Abmessungen 20 cm χ 20 cm χ 0,2 cm aufgetrennt. Von der Verbindung mit mittlerer Polarität werden 0,065 g in Form eines weißen Schaums isoliert. Im Kernresonanz-
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Spektrum wird nachgewiesen, daß e3 sich bai der Verbindung um tert-Butyl-3~brommethyl-7~pnenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid handelt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Ί. Als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotica geeignete Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formeln
    R-NH-OH-GH < t
    GO-H
    S.
    CH,
    >C-CHpX
    00OE
    R-BH-CH-GH' t »
    GO-S
    worin X Chlor, Broa oder R eine gruppe der Eoraisl
    COOR
    (OH2).-S-(O)
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    worin m eine ganze Zahl von O bia 4, η eine ganze Zahl von 1 bia 4, Z Sauerstoff oder Schwefel oder eine chemische Bindung, R und R Wasaeratoffatome oder Methylreate, Y Wasserstoff oder Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cj-Cg-Alkylreete, O^-Cg-Alkyloxyreste, N-geschützfe «(-Amino-O-j-C^-alkylreste, die Butoxycarbonylgruppe, die. Nitrogruppe, die Cyangruppe oder den Trifluormethylrest ale Subatituenten an den Phenylringkohlenstoffatomen und ζ oder 2 bedeuten,
    R einen 2,2,2-Trichloräthylreat, C^-Cg-tert.-Alkylrest, Cc-C^-tert.-Alkenylrestp Cc-Cy-tert.-Alkinylrest, Benzylreat, Methoxybenzylrest, Nitrobenzylrest, Phenacylrest, Phthalimidomethylrest oder Suocinimidomethylrest bedeutet.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen anderen als den 2,2,2-Trichloräthylrest bedeutet,
    3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I X Brom, R die Phenoxyacetylgruppe und R einen C.-Cg-tert.-Alkylrest bedeuten.
    4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel II X Chlor, R die Phenoxyacetylgruppe und R einen C.-Cg-tert.-Alkylreet bedeutet.
    5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I X Chlor, R die Phenoxyacetylgruppe und R den Methoxybenzylrest bedeutet.
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    6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. in Formel II X Brom, R die Phenoxyacetylgruppe und R einen C^-Og-tert.-Alkylrest bedeutet.
    7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 6, nämlich tert-Butyl-J-broimethyl^-phenoxyaoetamido^-cephem-^oarboxylat-1-oxid.
    8. Verfahren zur Herstellung von wie in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine . - I der folgenden Phosphorverbindungen
    (1) Phosphortriohlorid oder Phosphortribromid, oder
    (2) Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid
    mit einem 3-Hydroxymethyl-A. -oephalosporinsulfoxidester in Gegenwart eines tert.-Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von etwa -75 bis etwa 50 0O umsetzt und als Produkt den entsprechenden
    O) (a) 3-Halogenmethyl-/^ -cephalosporinester bei Anwendung wenigstens einer äquimolaren Menge Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid und von Temperaturen oberhalb etwa - 25 0C oder,
    O) (^) 3-Halogenmethyl-A -oephalosporinsulfoxidester bei Anwendung einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid und von Temperaturen unterhalb etwa -25 0G oder
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    (2) 3-Halogenmethyl-^ -oephalosporinsulfoxidester bei Anwendung von Phosphorpentaohlorid, Phosphorpentabromid, Phoephoroxyohlorid oder Phoephoroxybromid
    erzeugt·
    Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -25 bis etwa 50 0O.durchführt und als Produkt eine Verbindung der Formel I oder II erzeugt, worin R einen anderen Heat als den 2,2,2-Trlchloräthylrest bedeutet.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Hydroxymethyl-/^ -oephalosporinsulfoxideater mit einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in Gegenwart eines tertiären Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von etwa -75 bis etwa - 25 0C zu den entsprechenden 3-Halogenaethyl-A -cephaloaporinsulfoxidester umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 8, 9 oder 10» dadurch gekennzeichnet, daß man die Phosphorverbindung mit einem 3-Hydroxymethyl-/^ -oephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel Q
    rnt /TtfO CH/
    R-MH-CH -CH
    I I
    CO -H 5
    0 -0OR
    t · · · 109808/2220
    umsetzt, worin R und R1 wie in Anspruch 8 oder 9 definiert sind.
    12» Verfahren naoh «lsi«® dtr Ansprüche 8 biß 11, dadurch gekennaeiohnet, daß ale Phosphorverbindung Phoephortribromid verwendet wird.
    13. Verfahren nach Anspruch 8, 9 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphorverbindung ?hoephorpehtachlorid verwendet wird.
    14« Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß man Pkosphortrlhromld sit tert-Butyl-3~nydroxymethyl-7-phenoxyacetaniido-^>-oepheia-i^oarboxylat-i-oxid zu tert-Butyl-3-broMsethyl«7-pheno: yaoetaffiido-/^ -cephem-4-carboxylat umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphorpentachlorid mit tert-Butyl-3-hydroxyffiethyl-7-phenoxyao@tamido-/v-ceoheiD-4-carboxy Ißt-1 -oxid ' zu tert-*Butyl«3-chlörmethyl«>7"'pisenoxyacetaBido<»2^ -cephein-4-carboxylat-1-oxid umsetzt. λ
    16. Verfahren nach Anspruch 1O9 dadurch gekennzeichnet, dai.J man Phosphortribromid mit tert-Butyl-3~hydroxymethyl-7-phenoxyaoetamido-^ -cephem-4-oarboxylat-i-oxid zu tert-Butyl~3~bromiaethyl-7-phenoxy-aoetoiEido-A^-oephein-4-öarboxylat-1-oxid umsetzt.
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    17. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt mit einem Alkalijodid zu dem entsprechenden 3-Jodmethyl-A -cephalosporinester oder 3-Jodmethyl-^ -cephalosporinsulfoxidester umsetzt.
    '18. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Verbindung in eine 3-Halogen-methyl-^ -oephalosporin-Verbindung mit antibiotischer Aktivität überführt*
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2042169A1 (de) * 1969-08-26 1971-06-24 Glaxo Lab Ltd Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2436771A1 (de) * 1973-08-01 1975-02-20 Glaxo Lab Ltd Cephalosporinverbindungen
AU676524B2 (en) * 1993-03-24 1997-03-13 Rohm And Haas Company Amine-thiol chain transfer agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2042169A1 (de) * 1969-08-26 1971-06-24 Glaxo Lab Ltd Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2436771A1 (de) * 1973-08-01 1975-02-20 Glaxo Lab Ltd Cephalosporinverbindungen
AU676524B2 (en) * 1993-03-24 1997-03-13 Rohm And Haas Company Amine-thiol chain transfer agents

Also Published As

Publication number Publication date
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