SE412237B - Forfarande for framstellning av nya 3-halogenmetyl-delta?723-cefalosporinsulfoxidestrar - Google Patents

Description

~ _?oo423s-3 10 20 25 30 '35 h0 framställts omfattande den viktiga, kända, antibiotiskt aktiva föreningen cefalexin, som är ett oralt aktivt cefalosporinanti- biotikum. Den amerikanska patentskriften 3.275.626 beskriver ett förfarande för framställning av desacetoxicefalosporansyraderivat genom omvandling av en penicillinsulfoxidester till motsvarande desacetoxicefalosporinester, varefter estergruppen avlägsnas. Anti- biotika i form av desacetoxicefalosporansyraderivat kunna således erhållas utgående från ett penicillinmaterial. Dessa föreningar äro ofta, för enkelhetens skull, benämnda derivat av 7-aminodesacetoxi- cefalosporansyra (7-ADCA). I _ En av de utomördentliga fördelarna med ¿Ä3-desacetoxicefalo- sporinföreningar är att de nu kunna framställas utgående från penicillinsulfoxidestrar med användning av förfarandet enligt den amerikanska patentskriften 3.275.626.

Vid försök att förbättra och utöka egenskaperna från dessa från penicillin härledda, halvsynteliska cefalosporinföreningar har man ändrat 3-metylgruppen i de ovannämnda 133-desacetoxioefalosporinerna till en grupp, som ger den erhållna cefalosporinföreningen ökad antibiotisk aktivitet mot en eller flera grampositiva eller gram- negativa mikroorganismer. Det har emellertid hittills icke varit möjligt att direkt omvandla en Lä?-desacetoxicefalosporin till en 3-(substituerad metyl)-13?-cefalosporin i något särskilt utbyte.

Ett förslag i den belgiska patnntskriften 684.288 att 3-metyl- gruppen i en [X3-dusacetoxlcafulosporansyraester Skulle kunna bro- merns med N-bromosuccinlmld (NMS) för vrhållande av dun motsvarande 3-bromometyl-¿3?-cefalosporinestern har i praktiken haft ringa fram- gång. Ett sätt att funktionalisera 3-metylgruppen i en desacetoxi- cefalosporin har nyligen föreslagits, vilket innebär isomerisering av 15?-dubbelbindningen till 13?-ställningen, varefter man behand- lar denenhållna ÅÄ2-desacetoxicefalosporinföreningen med ett bro- meringsmedel, såsom N-bromosuccinimid (NES) för erhållande av mot- svarande Ås?-3-bromometylförening, och, om så är önskvärt, ersätta bromen med en lämplig nukleofil grupp. Därefter kan 3-@ukleofi1- -metyl)-¿3F-cefalosporinföreningen isomeriseras till 13?-ställning genom att oxidera dess svavelatom med en oorganisk persyra med en reduktionspotentiel av minst +|,5 volt och innehållande endast icke metalliska grundämnen, organiska persyror, eller med en blandning av väteperoxid eller en syra mod en dissociationskonstant av minst 1O¶5 under vilken reaktion dubhelbindningen förflyttas till 3-ställ- ning. Den erhållna 3(nukleofil-metyl)-¿§R-cefalosporinsulfoxid~ k- .w- --., ---fe - -.\ ---,-_-L-,.«-..«,_»,-.= m.- --~«~.=..<,.-..1=-«4.-<.~v.«rv-=-nq-,~« -,-___.,._,, .w-smf- . .. f.,-=,..--w+~..-f--. 10 15 20 25 7004235-3 föreningen kan reduceras till sulfidtillståndet. Eventuella skyddande grupper, exempelvis estergrupper, avlägsnas med kända metoder för erhållande av de önskade 3-(nukleofil-metyl)-A3-cefalosporansyraderiva- ten. Bromen i 3-bromometyl-A2-cefalosporanatestrarna i det ovannämnda, nyligen föreslagna förfarandet kan ersättas med vilken nukleofil grupp som helst, som innehåller syre, kol, svavel eller kväve. Efterföljande oxidations- och reduktionsreaktioner orsakar inga problem då den erhållna 3-(nukleofil-metyl)-A2-cefalosporinestern är en ester, med ett syre eller kol bundet till 3-metylkolatomen. Då emellertid nukleo- filen är en med ett kväve eller svavel bundet till 3-metylkolatomen, sker ofta sidoreaktioner i den nukleofila gruppen under oxidations- steget vid försök att omvandla svavlet i 1-ställningen till sulfoxid~ Jtillståndet, vilket följaktligen sänker utbytet av den önskade 3-(nu- kleofil-metyl)-A2-cefalosporinester-1-oxiden. Det förefinns inom cefa- losporinfacket ett behov av ett förfarande för framställning av 3-halo- genmetyl-A3-cefalosporinestrar på så sätt, att halogenen kan ersättas med en lämplig nukleofil grupp, i förfarandet för framställning av vilka önskvärda, kända eller nyaA3-cefalosporinantibiotika som helst. Ändamålet med föreliggande uppfinning är ett förfarande för fram- ställning av nya 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsulfoxidestrar, vilka är särskilt användbara som mellanföreningar vid framställning av nya och kända 3-halogenmetyl-A3-cefalosporiner, som uppvisar antibiotisk aktivitet och nya och kända kväve- och svavelhaltiga 3-(nukleofil-metyl)- A3-cefalosporinantiobiotika.

I synnerhet avser föreliggande uppfinning ett förfarande för fram- ställning av en förening med formeln O S //,/ \\\ R-NH-CH-cH cH2 , _ I I I CO- C-CH -X N \ / 2 C coonl 10 I5 20 25 30 35 'zomzzs-z 4 där X är klor eller brom;_R är fenoxiacetyl och Rl är tert.butyl,' metoxibensyl, eller 2-metyl-3-butynyl.

Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av en förening definierad ovan, vilket innebär, att en fosforförening inom gruppen (l) fosfortriklorid eller fixfortribromid, eller (2) fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid, eller fosfor- oxibromid, bringas att reagera med en 3-hydroximetyl-A3-cefalosporin- sulfoxidester i närvaro av en tertiär amin i ett huvudsakligen vatten- fritt, vätskeformigt utspädningsmedel vid en temperatur av från -75°C till 50°C för att som produkt bilda motsvarande (l) (a) 3-halogen- metyl-A3-cefalosporinester från minst en ekvimolär mängd fosfortri- klorid eller fosfortribromid då temperaturer övergkriåanae -25°C an- vändes, eller (l) (b) 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsulfoxidester från en ungefärlig ekvimolär mängd fosfortribromid eller fosbrtri- klorid då temperaturer under -25°C användes, eller (2) 3-halogenmetyl- A3-cefalosporinsulfoxidester från fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid eller fosforoxibromid. Förfarandet enligt uppfinningen kan omfatta det ytterligare steget att behandla den erhållna föreningen med en alkalimetalljodid för erhållande av motsvarande 3-jodometyl-A3- cefalosporinester eller 3-jodometyl-A3-cefalosporinsulfoxidester.

Dessa nya föreningar är användbara som mellanföreningar vid framställning av 3-halogenmetyl-A3-cefalosporiner, som har antibiotisk aktivitet och som kan användas för erhållande av 3-(nukleofil-metyl)- A3 -cefalosporiner, som icke behöver utsättas för oxidations- och reduk-? tionsbetingelser.

Förfarandet enligt uppfinningen kringgår eller undviker de problem, som kan uppstå i vissa fall efter omvandlingen av en 3-bromo- metyl-A2-cefalosporinester till en 3-(nukleofil-metyl)-A2-cefalosporin- ester, där nukleofilen har en oxiderbar kväve- eller svavelatom.

Den aminoskyddande gruppen, som representeras av R i ovannämnda formel I, är en grupp, som är känd att skydda det kväve, till vilket den är bunden från angrepp av fosforföreningar. Många acylgrupper, som är lämpliga för användning i 3-ställningen, är redan kända inom littera- turen, som beskriver penicillin- och cefalosporinantibiotika. Speciella exempel pâ Sådana acylgrupper omfattar: fenylacetyl, fenoxiacetyl, É fenylmerkaptoacetyl, bensyloxiacetyl, bensylmerkaptopropionyl, fenyl- _ propionyl, fenyletylmerkaptopropionyl, fenylbutoxibutyryl, 3-fluoro- 10 15 20 5 700lf235-3 fenoxiacetyl, 4-bromofenylacetyl, 2-klorobensyloxipropionyl, 3-metylfenylbutyryl, 4-propylbenylmerkaptoacetyl, 4-nitrofenyl- merkaptoacetyl, 4-aminometylfenylacetyl, 3-cyanofenylpropionyl, 4-trifluorofenoxiacetyl, och liknande.

Ett antal andra föreningar, som bildar aminoskyddande acyl- grupper, och som kan användas i R-ställningen, är kända inom facket; exempelvis genom de amerikanska patentskrifterna 2.479.295 - 2.479.297 och 2.562.407 - 2.562.411 jämte 2.623.876.

Symbolen Rl i ovannämnda formel representerar en estergrupp, företrädesvis en grupp, som lätt kan avlägsnas med användning av trifluoroättiksyra eller myrsyra eller en icke-oxiderande mineral- syra, såsom klorvätesyra, svavelsyra, eller med användning av zink i en alkansyra, såsom myrsyra, ättiksyra, trifluoroättiksyra, eller en blandning innehållande dessa syror, eller genom hydrering i närvaro av en lämplig hydreringskatalysator, såsom palladium eller rodium på kol, bariumsulfat, aluminiumoxid eller annan lämplig bärare, eller genom suspension av en palladium- eller rodiumförening i hydreringsreaktionsblandningen. Föredragna estergrupper är 2,2,2-trikloroetyl, (C4-C6)-t-alkyl, (C5-C7)-t-alkenyl, (C5-C7)-t- alkynyl, såsom t-butyl, t-pentyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, l,l-dimetyl- 2-butynyl, och l,l,dimetyl-2-pentynyl, bensyl, metoxibensyl, nitro- bensyl, fenacyl, trimetylsilyl, benshydryl, ftalimidometyl och succinimidometyl. / ff 10 15 20 25 BO 35 ÄO * s .voouzzs-s r 6 De nya 3-halogenmetyl-ŧÉ-cefalosporinestrarna kunna framställas genom att en fosforklorid eller -bromid bringas att reagera med en 3-hydroximetyl-¿Ä?-cefalosporinsulfoxidester i närvaro av en tertiär amin i ett väsentligt vattenfritt, aprotiskt, organiskt, vätska- formigt utspädningsmedel vid en temperatur av precis över fryspunktvn för reaktionsblandningen till ungefär 50°C. Då en fosiortrihalogenir används vid moderata temperaturer är produkten en 3-halogenmetyl-¿Å3- -cefalosporinester, i vilken svavlet i 1-ställning är i sulfidtill- ståndet eller i det tvåvärda tillståndet. Detta betyder att något separat reduktionssteg icke erfordras då fosfortriklorid, fosfor- tribromid används. Vid temperaturer under ungefär -2500 med ekvi- molära fosfortrihalogenidförhållanden kan 3-bromometyl-¿š3-cefem- sulfoxidprodukten erhållas. Då en fosforpentahalogenid eller en fosforoxihalogenid används är produkten av den erhållna reaktionen en 3-halogenmetyl-¿Å3-cefalosporinsulfoxidester, som kan användas som sådan eller som en mellanförening för att ersätta halogenen med en lämplig, nukleofil grupp. Dessa produkter äro särskilt använd- bara som mellanföreningar för att ersätta basiska nukleofiler med halogen, vilket basiskt tillstånd annars skulle bringa ÅS3-dubbel- bindningen att isomerisera till lä?-ställningen. Sulfoxiden skyddar eller håller 133-dubbelbindningen i 3-ställningen.

Produkterna 3-klorometyh-och 3-bromometyl-lš?-cefalosporinester omvandlas till motsvarande nya 3-jodometyl-Zš?-cefalosporinföreningar genom att bringa 3-klorometyl- eller 3-bromometyl-l>?-cefalosporin- esterprodukten i första steget att reagera med en alkalimetalljodid i ett lämpligt, vattenfritt, organiskt, vätskeformigt lösningsmedels- system.

Den i första steget i förfarandet använda fosforhalogeniden kan vara vilken trevärd eller femvärd fosforförening som helst med minst 1 halogenatom bunden direkt till fosforatomen. Halogenen kan vara klor eller brom. Föredragna fosforhalogenider äro fosfortri- klorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fos- foroxiklorid (O=PCl3), och fosforoxibromid (0=PBr3). Då fosforpenta- bromiden används måste temperaturer inom den lägre delen av området användas. Fosforhalogenidföreningar, i vilka en eller två fosfor- valenser upptas av organiska'radikaler, varvid minst en återstående fosforvalens upptas av klor elher brom, kunna användas. Dessa för- eningar böra ha en lägre molekylvikt än ungefär 500. Exempel på sådana föreningar, som kunna användas, omfatta metylfosfondiklorid, fenyl- fosfondibromid, dimetoxifosfinklorid, difenoxifosfinbromid, och lik- °* "War" fl" >---n w-w-:fwfl-w-w-fw-fff- .f-fiev-f- =»-- s-»ffl *~=-=\=fl=-«.a..._....e...1,_~._.~fl> -wa-»q-..-lv ,-e»,-f.w.~.r.,.,.. -_-.. f-¿e.¿-..~.,-=..¿.,,,.1-..,.-k, @Uaww.~r 1.1.1. 11-. ... _, 10 15 20 25 30 35 HO 7004235 '-3 nande. Fackmannen kan lätt avgöra de andra typerna av fosforhalo- genider utgående från dessa exempel.

Då 3-jodometyl- 3-cefalosporinföreningarna skola framställas blandas en jodjonkälla med 3-klorometyl- eller 3-bromometyl-ŧP- -cefalosporinestern i ett organiskt lösningsmedel. Jodidjonen till- föres företrädesvis som ett alkalimetalljodidsalt, exempelvis natriumfl kalium-, litium-, rubidium- eller cesiumsaltet, men ur praktisk och ekonomisk synpunkt äro endast natrium- och kaliumsalterna av intresse.% Jodider av jordalkalimetaller omfattande magnesium, och andra reak- tiva metalljodidsalter kunna även användas, men föredras icke.

Utgångsmaterialet 3-hydvoximety1-l>?-cefalosporinsulfoxidester kan framställas genom att en motsvarande 3-halogenmetyl~¿š2-cefalo- sporinester behandlas med en blandning av ett organiskt lösningsmedel och vatten i ett organiskt, aprotiskt utspädningsmedel, såsom bensen för erhållande av 3-hydroximetyl-zsF-cefalosporinestern, varefter 3-hydroximetyl-Lš2-cefalosporinsulfoxiden oxideras medelst kända metoder, vilket resulterar i bildningen av den önskade 3-hydroxi- metylzšß-cefalosporinsulfoxidestern. Det organiska lösningsmedlet kan vara dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, eller liknande. Bland- ningen av dialkylsulfoxid och vatten bör innehålla minst 25 volym-% av dialkylsulfoxiden. Emellertid bör vattenhalten i blandningen vara minst ekvivalent med halogenidhalten i 3-halogenmetyl-Zš?- -cefalosporinestern. Exempelvis kan p-metoxibensyl-3-hydroximetyl-7- -fenoxiacetamido-ŧ?-cefem-ü-karboxylat-1-oxid framställas genom att p-metoxibensyl-3-bromometyl-7-Penoxiacotamido-lš?-cefem-U-karboxylat bringaa att reagera med 10 mo]-ekvivalunter vatten (relativt 3-bromo- metylföreningen) i en blandning av bensen och dimetylsulfoxid i volymförhållandet 1:1 följt av behandling med 85 % m-kloroperbensoe- syra i en blandning av isopropylalkohol och metylenklorid. 2,2,2- -trikloroetyl-3-hydroximetyl-1š?-cefem-H-karboxylatestrarna kunna framställas genom att oxidera de i den sydafrikanska patentskriften 66/5105 beskrivna 2,2,2-triklovetyl-B~hydroximetyl-¿Ä?-cefem-Ä-kar- boxylatföreningarna med en persyra, såsom m-kloroperbensoesyra i ett organiskt lösningsmedelssystem, såsom en blandning av metylen- klorid och 20 volym-% isopropanol.

Fosforhalogeniden och 3-hydroximetyl-¿š?-cefalosporinsulfoxid- esterreaktanterna hopslås i ett väsentligt vattenfritt, aprotiskt, vätskeformigt organiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, heptan, hexan, metylendiklorid, kloroform, koltetraklorid, dioxan, tetrahydrofuran, lågalkylalkanoater, såsom etylacetat, amylacetat, 10 15 20 25 30 35 7001: 235-3 8 lägre alkanonitriler såsom acetonitril, propionitril, nitroalkaner såsom nitrometan, nitropropan. En tertiär amin tillsättes företrädes- vis för att moderera effekten av vätehalogenid och för att neutralise- ra biprodukten vätehalogenid. Då temperaturer under ungefär -25°C användes kan huvudsakligen vilken tertiär amin som helst användas.

Då emellertid endast moderat låga temperaturer användes (frân -25°C till +l5°C) har den utvalda tertiära aminen företrädesvis ett pKa- värde inom området från ungefär 4,5 till ungefär 5,8. Exempel på föredragna tertiära aminer är N,N-dimetylanilin, pyridin, kinolin, och liknande. Blandningen hâlles företrädesvis vid relativt låga temperaturer, exempelvis från -75°C till +50°C för att reglera reak- tionshastigheten, varvid reaktionen fortskrider spontant i de flesta fall. 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinestrarna bildas från minst en ekvimolär mängd fosfortrihalogenid, då reaktionstemperaturer över- skridande -25°C användes. 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsulfoxid- estrarna bildas från en ungefärlig ekvimolär mängd av en trevärd fosfortrihalogenid, då temperaturer under en ungefär -25°C användes. 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsulfoxidestrarna bildas från fosfor- pentahalogeniden eller fosforoxihalogeniden. En viss uppvärmning till 50°C kan erfordras då organiska fosforhalogenider användes. Stökio- metriska ekvivalenter av reaktanterna kan användas, i synnerhet då sulfoxidprodukterna är önskvärda, men det är lämpligt att använda minst ett litet överskott av fosforhalogeniden relativt 3-hydroxi- metyl-A3-cefalosporinsulfoxidestern för att säkerställa fullständig reaktion därav. 1-10 mol fosforhalogenid kan användas per mol sulf- oxidester, i synnerhet då trevärda fosfortrihalogenider användes för erhållande av de reducerade cefalosporinesterprodukterna. I allmänhet är ett överskott av 30-100 % fosforhalogenid tillräckligt för att säkerställa huvudsakligen fullständig reaktion.

Då reaktionen är fullständig kan 3-halogenmetyl-A3-cefa1osporin- esterprodukten separeras från reaktionsblandningen på konventionellt sätt. Exempelvis kan blandningen tvättas med vattenhaltig natrium - klorid, natriumbikarbonat, klorvätesyralösningar och därefter med vatten för att separera lösliga föroreningar. Det organiska skiktet innehållande produkten kan därefter separeras och indunstas till huvudsakligen torrhet för att erhålla den huvudsakligen rena 3-halo- genmetyl-A3-cefalosporinesterprodukten. mm ß". 9 7004235-3 3-halogenmetyl-A3- cefalosporinsulfoxidesterprodukterna med formeln I kan reduceras och därefter deesterifieras med kända metoder för framställning av de fria 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinsyra- derivaten, vilka är antibiotiskt aktiva. Alternativt kan i vissa fall sulfoxidestern deesterifieras först och därefter reduceras.

Exempel på reduktionsmetoder, som kan användas, omfattar behand- lingen av (a) 3-halogenmetyl-A3-cefàlosporinsulfoxidsyran eller -es- tern med (b) ett reduceringsmedel utvalt från gruppen bestående av (1) väte i närvaro av en hydreringskatalysator (2) katjoner av tvâvärt tenn, järn, mangan eller envärd koppar (3) ditionit, jodid, eller ferrocyanidanjoner (4) trevärda fosforföreningar med en molekylvikt under ungefär 500 (5) halogensilanföreningar med formeln R' H-si-x R2 där X är klor, brom eller jod, och varje R' och R2 är väte, klor, brom, jod, eller en kolväteradikal fri från alifatisk omättnad och med l-8 kolatomer, och (6) en halogenmetyleniminiumhalogenid med formeln Rio x ® o N43/ X9 Rl/ \H lo ll där X är klor eller brom, och där varje R och R , tagna separat, betecknar en (Cl-C3)-alkyl eller, tagna tillsammans med det kväve, till vilka de är bundna, fullgöra en monocyklisk, heterocyklisk ring med 5-6 ringbildande atomer och totalt 4-8 kolatomer, och ett aktiverande medel, som är (c) en acylhalogenid av en syra av kol, svavel, eller fosfor, vilken syrahalogenid är inert mot reduktion medelst reduceringsmedlet, och vilken syrahalogenid har en andra , War. ordningens hydrolys-konstant, som är lika med eller större än konstan- ~ ten för bensoylklorid,_eller (d) en cyklisk sulfon med formeln !,, o-- can \\~cHR-[bH47n 02=S ' J 10 15 20 25 30 35 'antibiotikum, som saluföres kommersiellt som natriumcefalotinsaltet, 'zolouzzs-z 10 där n är 0 eller l, och varje R är definierat separat som väte eller (Cl-C3)1flkyl, varvid icke mer än ett sådant R är (Cl-C3)-alkyl, i ett huvudsakligen vattenfritt vätskemedium vid en temperatur av från ungefär -2000 till ungefär l0O°C för erhållande av 3-halogen- metyl-A3-cefalosporinsyran eller -estern. I Föreningarna med formel I är av primärt intresse vid framställ- É ning av kända och nya antibiotiskt aktiva cefalosporinföreningar, § vilket genomföres genom att ersätta klor-, brom-, eller jodatomen F i 3-halogenmetylkolatomen med den önskade nukleofila gruppen. : Exempelvis kan p-nitrobensyl-3-klorometyl-7-fenoxiacetamido-A3- cefem-4-karboxylat behandlas med natrium- eller kaliumacetat i ett organiskt medium för erhållande av p-nitrobensyl-3-acetoximetyl-7- -fenoxiacetamido-A3-cefem-4-karboxylat, och därefter kan estergruppen avlägsnas medelst hydrering med kända metoder för erhållande av ett känt cefalosporinantibiotikum, nämligen 3-acetoximetyl-7-fenoxiacetami-É do-A3-cefem-4-karboxylsyra. Om mer aktiva antibiotika önskas kan 7-acylamidogruppen klyvas på känt sätt, exempelvis såsom beskrives i den amerikanska patentskriften 3.188.311, varefter den erhållna cefem- kärnan kan acyleras med 2'-tiofen-2-ättiksyra, syraklorid, eller blandanhydrid för erhållande av motsvarande 3-halogenmetyl-7-(2'- tienylacetamido)-A3-cefalosporinester, som därefter kan deesterifieras till syran, eller behandlas med ett nukleofilt reagens för att ersätta klor eller brom och därefter deesterifiera för erhållande av det mera aktiva antibiotikat. Medelst detta förfarande kan cefalotin, ett känt f: erhållas från produkterna och medelst förfarandet enligt uppfinningen. 3-halogenmetyl-A3-cefalosporinesterprodukten enligt uppfinningen kan I behandlas med en svavelhaltig nukleofil, såsom metylmerkaptan för er- L hållande av 3-metyltiometyl-A3-cefalosporinestern. Denna 3-metyltio- metyl-A3-cefalosporinester kan behandlas på ovan beskrivet sätt för avlägsnande av 7-acylgruppen eller någon annan aminoskyddande grupp och ersätta denna med en önskvärd acylgrupp, såsom en N-blockerad, ¿ D-fenylglycin medelst kända acyleringsförfaranden. Den N-blockerande gruppen och estergruppen kan därefter avlägsnas för erhållande av 3-metyltiometyl-7-D-u-fenyl-u-aminoacetamido-A3-cefem-4-karboxylsyra som en amfoter; ett hydrat eller ett salt med en farmaceutiskt godtag- bar katjon, såsom natrium eller kalium eller anjon, såsom väteklorid, nitrat, sulfat, fosfat eller liknande. Dessa 3-metyltiometyl-A3-cefalo-¿ sporinföreningar är effektiva som antibiotika, administrerade an- *x 10 15 20 30 140 7004235 " 3 11 tingen parenteralt eller oralt. För detta ändamål kunna dessa föreningar administreras, exempelvis oralt i doser av från unge- fär 250 mg till ungefär 500 mg, i form av pulver eller tabletter, Å-6 ggr dagligen på patienten med en kroppsvikt av ungefär 70 kg.

Specifika cefalosporinutgångsmaterial, mellanföreningar, och produkter erhållna med förfarandet enligt uppfinningen benämnas enligt det inom facket välkända "cefem"-nomenklatursystemet.

Man har i samband med föreliggande uppfinning även funnit, ati 3-hydroximetyl-¿32-cefalosporínestrar även reagera med fosfortri- halogenlder, såsom fosfortribromid eller -triklorid för erhållande av det motsvarande 3-bromometyl- eller 3-klorometyl-¿š2-cefalosporin- derivatet. Exempelvis kan t-butyl-7-fenoxiacetamido-3-hydroximetyl- -¿Å2~cefem-Ä-karboxylat bringas att reagera med fosfortribromid för erhållande av t-butyl-7-fenoxiacetamido-3-bromometyl-¿Ä2-cefem-ü- -karboxylat. Emellertid är detta förfarande av föga värde för processvägen för en allmän metod att erhålla 7-acylamido-3-nukleo- fil-metyl-ÅÄB-cefem~ü-karboxylsyracefalosporinantibiotika.

Uppfinningen exemplifieras ytterligare medelst följande detal- jerade exempel, vilka icke äro avsedda att begränsa ramen för ut- gångsmaterialen eller produkterna utan blott belysa genomförandet av förfarandet och typiska framställningar av nya föreningar.

EXEMPEL 1 Framställning av t-buty1-7-(fenoxiacetamido)-3-brommetyl-¿33- -cefem-Ä-karboxylet.

Till en under omröring hñllen, kyld (-1O0C) lösning av O,üHO 3 (1 mmol) h-t-butyl-7-(fenoxiacetamído)-3-hydroximetyl-¿Ä3-cefem-ü- -karboxylat-1-oxid och O,ü ml N,N-dimetylanilin i 15 ml metylen- klorid sattes 0,2 ml (2 mmol) Fosfortribromid i 10 ml metylenklorid droppvis under en period av 10 min. Reaktionsblandningen omrördes ytterligare 20 min vid -1000 medan tillsatsen avslutades. Reaktions- blandningen hälldes i ett separat kärl och tvättades successivt med 10 % natriumklorid i vatten, 5 % natriumbikarbonat i vatten, 3 % klorvätesyralösning, och vatten. Den organiska lösningen indunstades till torrhet för erhållande av 0,33 g av produkten, t-butyl-3-bromo- metyl-7-fenoxiacetamido-¿Å3-cefem-Ü-karboxylat. Ett tunnskiktskroma- togram visade en ren produkt och strukturen bekräftades medelst NMR- -spektrum.

EXEMPEL 2 Framställning av t-butyl-T-(fenoxiacetamido)-3-klorometyl-1§3- -cefem-h-karboxylat-1-oxid.

MW - i., . ._ “___ . . Å-v-qr-sm-øe-t-fif njealißn-.fl-seï-.a .fv- . .».=-.v.. __... »name ,. _ .. ,.._,,,_,_ .E,,_,,, ,,_ år] _ .-__-i-.;..:* - Ivonazzs-3 10 15 20 25 30 35 ÄO 12 En lösning av 0,110 g (o,25 mmoi) t-butyi-ß-hyaroximetyl-7- -fenoxiacetamido- 3-cefem-ü-karboxylat-1-oxid och 1 droppe pyridin i 10 ml vattenfri tetrahydrofuran behandlades med 0,060 g fosfor- pentaklorid. Reaktionsblandningen omrördes vid 2500 under 30 min.

Reaktionsblandningen hälldes sedan på isvatten och extraherades med metylenklorid. Metylenkloridlösningen tvättades med 5 % natrium- bikarbonat i vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet. Blandningen (0,106 g) separerades medelst preparativ tunnskiktskromatografi för erhållande av 0,035 g produkt. Ett NMR- -spektrum verifierade strukturen för tertbutyl-3-klorometyl-7-fenoxi- acetamido-:š?-cefem-Ä-karboxylat-1-oxid.

EXEMPEL _ Framställning av 7-fenoxiacetamido-3-acetoximetyl-¿š3-cefem-ü- -karboxylsyra.

En lösning av 0,290 g t-butyl-7-(fenoxiacetamido)-3-bromometyl- -13?-cefem-Ä-karboxylat i 10 ml aceton omrördes under Zh h med 0,250 g tetrametylammoniumacetat. Ett tunnskiktskromatogram avslöjade närvaron av två föreningar. Lösningsmedlet indunstades till torrhet och återstoden tvättades med etylacetat. Etylacetatlösningen tvätta- des med 3 % klorvätesyra och 5 % natriumbikarbonat, torkades över natriumsulfat, och indunstades till torrhet för erhållande av 0,19 ¿ produkt. Produkten upplöstes i 5 ml myrsvra och omrördes vid 2500 under 1 h. Den sura lösningen hälldes i vatten och extraherades med etylacetat. Etylacetatlösníngen tvättades med 5 % natriumbikar- bonat och den basiska lösningen surgjordes. Extraktion av den nya syralösningen med etylacetat orh indunstning av etylacetatet gav 0,072 g surt material. Ett tunnskiktskromatogram och ett pappers- kromatogram av det sura materialet visade, att detta utgjordes av 3-acetoxi-metyl-7-fenoxíacetamido-¿3?-cefem-H-karboxylsyra, ett känt antibiotikum.

EXEMPEL Å p-metoxibensyl-3-klorometyl-7-fenoxiacetamido¶¿š3-cefem-ü- -karboxylat.

Till en lösning av 150 mg p-metoxibensyl-3-hydroximetyl-7- -fenoxiacetamido-¿Ä?-cefem-Ä-knrboxylat-1-oxid sattes 12 droppar torr pyridin och därefter 12 droppar fosfortriklorid. Efter omröring under 2 h vid rumstemperatur indunstades reaktionsblandningen till torrhet, utspäddes med etylacetat, och tvättades med kall 5 % H01, bikarbonatlösning, två ggr med natriumkloridlösning, torkades över MgSOh, filtrerades och indunstades för erhållande av 1ü0 mg av en .-,--.-;-_. .gt pw.. .____._. musa-ai _ hf -w-m = 4 15 20 25 30 35 M0 7004235 '-3 13 orange olja.

Denna olja applicerades på två kommersiella, preparativa tunn- skiktskromatografiplattor (2 mm) och eluerades med en blandning av bensen och etylacetat i förhållandet 1:1. 56 mg p~metoxibensyl-3- -klorometyl-7-fenoxiacetamido-¿Ä3-cefem~ü-karboxylat erhölls, vars struktur bekräftades medelst NMR-spektroskopi.

Följande ytterligare som vxempel givna föreningar framställas medelst förfarandet enligt uppfinningen på de sätt, som omnämnts i ovanstående exempel. 1,1-dimetyl-2-propenyl-3-kloromety1-7-(p-nitrofenylacetamido)- -LÄ3-cefem-U-karboxylat från fosfortriklorid och 1,1~dimetyl~2-pro- penyl-S-hydroximefyl-7-(p-nitrufenylacetamido)-[33-cefem-ü-karboxy- lat-1-oxid.

Ftalimidometyl-3-bromometyl-7-fenylmerkaptometyl-Åš3-ceFem-4- -karboxylat från fosforßribromid och ftalimidometyl-3-hydroximehyl- -7-fenylmerkaptometyl-ÅÄB-cefem-ü-karboxylat-1-oxid, 1,1-dimety1-2-propynyl-3-kloromety1-7-(3'-klorofenylacetamido)- -¿Ä3-cefem-H-karboxylat-1-oxid från Fosforpentaklorid och 1,1-dimety1- -2-propynyl-3-hydroximetyl-7-(W'-kloroFenylacetamido)-¿Ä3-cefem-ü- -karboxylat-1-oxid; EXEMPEL 5 t-butyl~7-fenoxiacetamido-3-jodometyl-¿Ä3-cefem-H-karboxylat.

En lösning av 0,380 g rå L-butyl-7-fenoxiacetamido-3-bromometyl- -¿3?-cefem-Ä-karboxylat-1-oxid, framställd såsom beskrivits i exempel 1, upplöstes i 10 ml aceton och omrördes vid 2500 under 1h med 0,5 5 I kaliumjodid. Den erhållna reakiionsblandningen centrifugerades och det överliggande skiktet indunstades i vakuum för erhållande av 0,ü0 g råprodukt, t-butyl-7~fenoXiacetamido-3-jodomety1-¿Ä3-cefem-§-kar- boxylat. NMR-spektret för denna produkt liknadenen överensstämde icke fullständigt med spektret för 3-bromometylderivatet som utgångs- material, vilket visade den fullständiga omvandlingen till 3-jodomeiylé derivatet.

EXEMPEL 6 § Till en lösning av 2-mety]-3-butynyl-7-fenoxiacetamido-3-hydrowi-: metyl-¿Ä3-cefem-ü-karboxylat-1~oxid i NO ml metylenklorid ínnehållandeš o,h mi N,N-uimetylanilin, kyla vid -1o°c, tillsattes aroppvis o,h mx É Fosfortribromid i 30 ml metylenklorid under ü5 min. Då tillsatsen f PuL|gJovte umrördos roukLLonshlandnLngvn under ybterllgnru 30 min ; vid -1000 för att säkerställa lullstündig reaktion. Lösnlngsmedlet z avlägsnades under vakuum och återstoden upplöstes i en blandning av 10 15 20 25 BO 35 HO v 7004235 +3- 12: etylacetat och vatten. Den organiska lösninšen separerades från den vattenhaltiga fasen och tvättades därefter med 10 % natrium- kloridlösning, 3 % klorvätesyralösning, och därefter med en 5 % Den tvättade, organiska lösningen torka- natriumbikarbonatlösning. des över natriumsulfat och indunstades till torrhet för erhållande av 0,78 g 2-metyl-3-butynyl-7-fenoxiacetamido-3-bromometyl-:Ä3- -cefem-4~karboxylat som produkt. Ett tunnskiktskromatogram visade närvaron av en komponent, vars Rf-värde skillde sig från motsvarande värde för utgångsmaterialet. 7 Följande ytterligare föreningar framställas på ovan beskrivet sätt: p-metoxibensyl-3-bromometyl-7-(p-tolylacetamido)-¿Å3-cefem-ü- -karboxylat-1-oxid från fosforpentabromid och p-metoxibensyl-3- -hydroximetyl-7-(p-tolylacctamLdo)-133-cefem-M-karboxylat»1-oxid; p-nitrobensyl-3-bromometyI-7-(Ü'-trifluorometylfenoxiacetamido - -LÄ3-cefem-ü-karboxylat-1-oxid från fosforoxibromid och p-nitrobensjl- -3-hydroximetyl-7-(H'-trifluorometylfenoxiacetamido)-:š?-cefem-ü- -karboxylatÅ1-oxid; _ -I 1,1-dimetyl-2-pentynyl-3-klorometyl-7-(3'-metoxifenylacetamido)- -¿§?-cefem-Ä-karboxylat-1-oxid från fosforoxiklorid och 1,1-dimetyl- -2-pentynyl-3-hydroximetyl-7-(3'-metoxifenylaeetamido)-Åš3-cefem-Ä- -karboxylat-1-oxid; succinimidometyl-3-kloromvtyl-7-(H'-cyanofenylacetamido)-¿Ä3- -cefem-4-karboxylat från Penylfosfordiklorid och succinimidometyl-3- -hydroximetyl-7-(Ä'-cyanofenylacetamido)-¿Ä3-cefem-4-karboxylat-1- -oxid; _ t-butyl~3fbromometyl-7-/(H'-aminometyl)-fenylacetamido/-¿Å3- -cefem-ü-karboxylat-1-oxid från fosforoxibromid och t-butyl-3- -hydroxlmetyl-7-/Å'-(aminometyl)fenylacetamido/¿¿33-cefem-H-karboxy~ lat-1-oxid; 2,232-trikloroetyl-3-klorometyl-7-(3',ü'-diklorofenoxiacetamidn)-I -133-cefem-H-karboxylat från fosfortriklorid och 2,2,2-trikloro-3- -hydroximetyl-7-(3',ü'-diklorofenoxiacetamido)-¿fiP-cefem-ü-karboxy1ut- -1-oxid och benshydryl-3-bromometyl-7-fenylacetamido-¿33-cefem-ü-karboxylaL- -1-oxid från fosforpentabromid och benshydryl-3-hydroximetyl-7-fenyl- acetamido-¿QP-cefem-å-karboxylat-1-oxid.

I enlighet med föreliggande uppfinning har man funnit, att 3-halogenmetyl-7-acylamido-3-cefem-Ä-karboxylatsulfoxidestrarna kunna framställas genom att bringa ungefärligen ekvivalenta mängder 10 15 20 PO U! 30 7004235-3 av fosfortribromiden eller fosfortrikloriden att reagera med 3-hydroximetyl-7-acy1amido-3-cefem-h-karboxylat-1-oxidestrarna vid relativt låga temperaturer, under -2500. På detta sätt kan halogeneringen genomföras och C-halogenmetyl-3-cefemesterprodukten kan kvarhållas i sitt mera stabila sulfoxidtillstånd för användning av föreningen som mellanförening i efterföljande kemiska operationer för framställning av de önskade cefalosporinföreningarna, såsom ovan nämnts. Ett sådant förfarande belyses av följande exempel.

EXEMPEL 7 Framställning av t-butyl-T-(fenoxiacetamido)-3-bromometyl-3- -cefem¿k-karboxylat-1-oxid.

Till en under omröring hållen lösning av 0,208 g (0,5 mmol) t-butyl-7-fenoxiacetamido-3-hyuroximetyl~3-oefem-h-karboxylat-1-oxiu i H0 ml metylenklorid vid -350C innehållande 0,060 g (O,50 mmol) N,N-dimetylanilin, sattes droppvis en lösning av 10 ml metylen- norm innehållande 0,135 g (o,5o mmm.) fosfortribrolniil. Efter fullständig tillsats omrördes reaktionsblandníngen vid -35°C under 1 h. Därefter indunstades lösníngsmedlen i vakuum och återstoden suspenderades i etylacetat. Etylacetntlösningen tvättades tre ggr med 50 ml portioner 3 % klorvälesyralösning, I gång med mättad natriumbikarbonatlösning, 1 gång med vatten, och torkades därefter över natriumsulfat och indunstades till torrhet för erhållande av 0,160 g rå t-butyl-3-bromometyï-7-fenoxiacetamido-3-cefem-Ä-karboxy- lat-1-oxid som produkt. Den råa produkthlandningen separerades på två preparativa tunnskiktskromutografiplattor av kiseldioxidgel med dimensionen 20 x 20 x 0,2 cm. Föreningen med intermediär polaritet isolerades som 0,065 g av ett \itt skum. Ett NMR-spektrum bevisade föreningens identitet och föreningen visade sig vara t-butyl-3-bromu- metyl-7-fenoxiacetamido-3-cefem-ü-karboïylat-1-oxid. .,_. ~.-..,.....=.-T.-.«.- vna< Hiv-_» »af ._

Claims (3)

1. 7004235-3 16 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av en förening till användning som mellan- förening vid framställning av cefalosporinantibiotika och med formeln \ R-NH-lifl-ofl CHZ l co-N \\\\ C çççç, c-cnz-x ' 1 I cooR där X är klor eller brom; R är fenoxiacetyl och RI är tert.butyl, metoxibensyl eller 2-metyl-3-butynyl, keä n n e t e c k n a t av att en fosforförening i grupperna (l) fosfortriklorid eller fosfortribromid, eller (2) fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid eller fosforoxibromid, bringas att reagera med en 3-hydroximetyl-¿33-cefalosporinsulfoxidester med den allmänna formeln / R-NH-?H-?H CH t I 2 \\\C4f c-cuzou ' 1 COOR CO-N i vilken R och R] har sanma betydelse som ovan, i närvaro av en tertiär amin i ett huvudsakligen vattenfritt, vätskeformigt utspädningsmedel vid en tempera- tur av frâni -75°C till e+50°C för att som produkt bilda den motsvarande (l) 3-halogenmetyl- A?-cefalosporinsulfoxidestern från en ungefärligen ekvimolär mängd fosfortribromid eller fosfortriklorid då en lägre temperatur än -25°C används, eller (2) 3-halogenmetyl- A?-cefalosporinsulfoxidestern från fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid eller fosforoxibromid.

2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att fosforpenta- klorid bringas att reagera med tert.butyl-3-hydroximetyl-7~fenoxiacetamido- åå- cefem-4-karboxylat-l-oxid för att bilda tert.butyl-3-klorometyl-7-fenoxiacetamido- 153-cefem-4:karboxylat-l-oxid.

3. Förfarande enligt krav l eller 2,,k ä n n e t e c k n a t av att fosfor- tribromid bringas att reagera med tertLbutyl-3-hydroximetyl-7-fenoxiacetamido-13? cefem-4-karboxy1at-1-oxid för att biïda tertbutyï- 17 70Ûlæ235-3 B-bromometyï -7-fenoxíacetamido- A3-cefem-4-karboxy1at-1-oxid . ÅNFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige patentansökan 11 195/68